摘要
亞硝胺類雜質(zhì)是一類具有潛在致突變性的化合物。近年來，多種藥品中相繼檢出亞硝胺類雜質(zhì)，此類雜質(zhì)已成為監(jiān)管機構(gòu)、制藥企業(yè)和患者關(guān)注的焦點。本文在查閱最新法規(guī)指南及相關(guān)文獻基礎(chǔ)上，總結(jié)了亞硝胺類雜質(zhì)的來源、控制、限度及檢測方法等方面的研究進展，并提出思考和展望，期望為藥品研究和監(jiān)管工作提供參考。
一、背景
自2018年在抗高血壓藥物纈沙坦中檢出亞硝胺類雜質(zhì)N?亞硝基二甲胺（NDMA）后，其他沙坦類藥物以及抗胃潰瘍藥雷尼替丁和尼扎替丁、降糖藥二甲雙胍和西格列汀、抗結(jié)核藥利福平和利福噴丁等多種原料藥或其制劑中相繼檢出了亞硝胺類雜質(zhì)。由于部分藥品中檢出的亞硝胺類雜質(zhì)含量超出了可接受水平，導(dǎo)致大量藥品被停售、召回或撤市。隨著更多的亞硝胺類雜質(zhì)在藥品中被識別或檢出，相關(guān)事件持續(xù)發(fā)酵和升級，進一步引發(fā)了公眾對藥品質(zhì)量和藥品供應(yīng)的擔憂，造成了惡劣的經(jīng)濟和社會影響。
為更好地控制藥品安全性風險，各國監(jiān)管機構(gòu)加強了對亞硝胺類雜質(zhì)的審查，歐洲EMA、美國FDA及我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)的指南，目前仍在不斷進行更新或補充。制藥工業(yè)界、學(xué)術(shù)機構(gòu)也對亞硝胺類雜質(zhì)給予了高度重視，相關(guān)研究也有大量報道。本文通過梳理國內(nèi)外指南并參考相關(guān)文獻，歸納總結(jié)亞硝胺類雜質(zhì)的來源、控制策略、限度制定及檢測方法等，加深對亞硝胺類雜質(zhì)的了解，并對今后的工作提出了展望。
二、致突變性
亞硝胺是指亞硝基與胺直接相連的一類小分子化合物。在體內(nèi)代謝環(huán)境下，亞硝胺可轉(zhuǎn)化為烷基重氮離子，并直接與組成DNA的鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶等分子中的氮和氧相互作用，使DNA烷基化，導(dǎo)致DNA發(fā)生錯配和突變，產(chǎn)生致癌風險。
在2017年ICH發(fā)布的《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風險》（ICH M7）中，亞硝胺被列為具有較高致癌風險的“關(guān)注隊列（cohort of concern）”雜質(zhì)，即使攝入量低于毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological con?cern，TTC），理論上也可能會導(dǎo)致較高的致癌風險。國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的致癌物中收錄了18個亞硝胺類化合物，包括2個1類物質(zhì)（已確定對人類致癌）、5個2A類物質(zhì)（對人類很可能致癌，此類致癌物對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分）和11個2B類物質(zhì)（對人可能致癌，此類致癌物對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分；或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對實驗動物致癌性證據(jù)充分），見表1。
三、來源
亞硝胺在自然界和工業(yè)產(chǎn)品中廣泛存在。食品、飲料、啤酒、香煙、玩具、橡膠制品、化妝品、飲用水甚至是被污染的空氣中都可能含有亞硝胺，其產(chǎn)生途徑也多種多樣。根據(jù)現(xiàn)有的認知，在人用藥品中，處方、工藝、包材、生產(chǎn)和貯藏環(huán)境等因素均可能導(dǎo)致亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生。
3.1 由合成工藝引入
胺與亞硝酸根離子發(fā)生親核取代反應(yīng)直接生成亞硝胺。在合成工藝中使用了二級胺類化合物和亞硝化試劑時，有較高產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的風險，見圖1。
二級胺不僅包括脂肪仲胺，還包括芳香仲胺以及酰胺、氨基甲酸、羥胺、肼、腙、脲、胍類化合物，其中以脂肪仲胺的親核性最強，產(chǎn)生亞硝胺的風險最高。仲胺可以是生產(chǎn)過程中直接使用的物料或試劑，如用作溶劑或催化劑的二甲胺、二乙胺，也可以是物料或試劑中存在的仲胺類雜質(zhì)，如三乙胺中可能含有二乙胺，N，N?二甲基甲酰胺（DMF）中可能含有二甲胺，四丁基溴化銨（TBAB）可降解生成二丁胺，N?甲基吡咯烷酮（NMP）可在高溫下水解生成N?甲基?4?氨基丁酸。
亞硝化試劑來源包括亞硝酸鹽、亞硝酸酯以及其他可能產(chǎn)生活性亞硝基的化合物（如亞硝基鹵化物、亞硝基鎓鹽、氮氧化物、硝基烷烴、鹵代硝基烷烴、弗雷米氏鹽、亞硝基磺酰胺、羥胺的氧化、硝基取代的芳香化合物脫硝基）等。
沙坦類藥物產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)主要是通過仲胺與亞硝酸鈉產(chǎn)生。四唑環(huán)是沙坦類化合物的必要結(jié)構(gòu)，工業(yè)上一般采用有機腈與疊氮試劑通過1，3?偶極環(huán)協(xié)同加成反應(yīng)來制備。生產(chǎn)過程中為了避免使用有爆炸性風險的疊氮酸，一般使用疊氮化鈉、疊氮化三丁基錫、氯化三乙銨/疊氮化鈉、氯化三丁基錫/疊氮化鈉、溴化鋅/疊氮化鈉等金屬疊氮試劑進行替代，同時加入催化劑（如三乙胺、二異丙基乙胺）加快反應(yīng)進程，常用溶劑為DMF或NMP，且反應(yīng)多在高溫下進行。反應(yīng)結(jié)束后，為淬滅剩余的金屬疊氮試劑，通常還需加入亞硝酸鈉。如果亞硝酸鈉處理不徹底，將與反應(yīng)體系中的二甲胺、二乙胺、二異丙基乙胺等仲胺反應(yīng)生成亞硝胺類雜質(zhì)。
三級胺的氮原子的α碳上如有質(zhì)子時，也可先經(jīng)過亞硝化、脫除HNO、水解后得到二級胺，再通過亞硝化產(chǎn)生亞硝胺。由于此過程步驟更多且需發(fā)生額外的脫烷基反應(yīng)，因此由三級胺直接產(chǎn)生亞硝胺的概率較低，但在某些特定條件下仍能夠生成亞硝胺類雜質(zhì)，見圖2。
需要強調(diào)的是，在連續(xù)進行的生產(chǎn)工藝中，即使在不同的步驟中分別使用了胺類化合物和亞硝化試劑，也有可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。2019年在一些批次吡格列酮鹽酸鹽中檢出NDMA，經(jīng)調(diào)查后認為可能原因是在早期合成步驟中使用了亞硝酸鈉并經(jīng)過結(jié)晶等操作，后續(xù)步驟中又使用了DMF和鹽酸，殘留的亞硝酸鈉在酸性環(huán)境中與DMF水解產(chǎn)生的二甲胺反應(yīng)生成了NDMA。
此外，工藝中如涉及經(jīng)過氯化、氯胺化、臭氧處理過的自來水，如在合成步驟中涉及仲胺或者叔胺，也有生成亞硝胺類雜質(zhì)的風險。該過程的機制較為復(fù)雜，可能涉及多種微量成分在特定條件下的催化反應(yīng)。
3.2 由降解引入
在生產(chǎn)和貯藏期間，與原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)的某些化合物（包括起始物料、中間體和原料藥本身）可能降解生成仲胺，進而生成亞硝胺類雜質(zhì)。如Eisenbrand等研究認為，氨基比林中NDMA可能來源于氨基比林降解產(chǎn)生的二甲胺亞硝化后生成，見圖3。
美國FDA調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在室溫下貯藏時，雷尼替丁中NDMA水平會隨著時間的推移而升高，加速條件下NDMA水平增長速度更快，說明雷尼替丁在貯藏期間可產(chǎn)生NDMA。King等在排除了合成工藝、物料污染等可能引入NDMA的因素后，以同位素取代的原料制備了氘、
取代的雷尼替丁，并用質(zhì)譜分析其中的NDMA。結(jié)果顯示，純的同位素取代的雷尼替丁中只產(chǎn)生了全同位素取代的NDMA（分子量+7），表明形成NMDA的二甲胺和亞硝基全部來自雷尼替丁而非外源性物質(zhì)。將同位素取代的雷尼替丁與普通雷尼替丁混合后，檢出了4種分子量（+0，+1，+6，+7）的NDMA，表明形成NDMA的反應(yīng)也可發(fā)生在雷尼替丁分子之間。該研究進一步證實雷尼替丁可降解產(chǎn)生NDMA，但具體的機制尚未闡明圖片，見圖4。
基于上述原因，2020年4月，美國FDA要求立即停用和召回所有涉及雷尼替丁的藥品。肼、腙及酰肼類化合物在合成過程及貯藏期間還可被空氣、過氧化物、臭氧等氧化生成亞硝胺，見圖5。
3.3 由輔料或包材引入
多種輔料如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交叉聚乙烯吡咯烷酮和乳糖等均可能含有痕量亞硝酸鹽雜質(zhì)。制劑處方中的原料藥或其降解物/雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在胺結(jié)構(gòu)（如仲胺、叔胺等）時，在制劑生產(chǎn)或者貯藏期間有生成亞硝胺雜質(zhì)的風險。如文松松等研究認為，二甲雙胍中殘留的二甲胺與輔料羥丙甲纖維素中的亞硝酸鹽發(fā)生反應(yīng)生成NDMA，導(dǎo)致二甲雙胍緩釋片中的NDMA超出可接受限度（acceptable intake，AI）。
包裝材料也可引起亞硝胺類雜質(zhì)生成。例如含有硝化纖維的蓋箔在熱封過程中可形成氮氧化物，與油墨中的胺類化合物反應(yīng)生成亞硝胺類雜質(zhì)并轉(zhuǎn)移至藥品中。《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出，亞硝胺類雜質(zhì)也是橡膠密封件相容性研究需要重點關(guān)注的一類物質(zhì)。
3.4 由物料污染引入
原料藥生產(chǎn)過程中使用了被仲胺、亞硝化試劑或者是直接被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（包括但不限于起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等），也可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)殘留的風險。例如，美國FDA在2019年檢查Lantech Pharmaceuticals Limited時，發(fā)現(xiàn)其回收溶劑中含有NDEA，而該回收溶劑用于纈沙坦的生產(chǎn)。另外，在同一生產(chǎn)線上連續(xù)運行不同品種的合成工藝時，如清潔不徹底，也可能會造成交叉污染，導(dǎo)致亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生。
還有一類仲胺來源的亞硝胺類雜質(zhì)，原料藥或者中間體、起始物料中結(jié)構(gòu)本身自帶的仲胺結(jié)構(gòu)可能會導(dǎo)致亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生，如度洛西汀中檢出的N?亞硝基度洛西汀、雷沙吉蘭中檢出的N?亞硝基雷沙吉蘭。這些與原料藥結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的雜質(zhì)稱為NDSRI（nitrosamine drug substance related impurities）。需要說明的是，此類NDSRI雜質(zhì)可能與原料藥合成工藝相關(guān)，也可能是原料藥與輔料中的痕量硝酸鹽或者亞硝酸鹽反應(yīng)生成，見圖6。
四、控制策略
國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)對于亞硝胺類雜質(zhì)均建議采取“避免為主，控制為輔”的策略。實施藥品工藝開發(fā)時應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計的理念，推薦采用ICH Q9《質(zhì)量風險管理》中所述的失效模式與影響分析（FMEA）或失效模式、影響與關(guān)鍵性分析（FMECA）方法進行風險評估。
如評估結(jié)果顯示生產(chǎn)工藝有產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的風險，應(yīng)盡量避免選擇此類工藝。比如在進行疊氮化反應(yīng)時，可考慮將反應(yīng)生成的中間體先分離出來，然后再用亞硝酸鹽淬滅剩余的疊氮化試劑；也可考慮采用其他試劑（如次氯酸鈉等）代替亞硝酸鈉作為淬滅劑。當生產(chǎn)工藝中不得不使用亞硝化試劑時，應(yīng)盡量降低引入胺類化合物的風險，比如避免使用DMF或NMP等胺類的溶劑、用其他催化劑代替胺類催化劑等。如果確實無法避免在同一品種生產(chǎn)過程中同時或先后使用亞硝化試劑和胺類，則應(yīng)考慮優(yōu)化反應(yīng)條件降低亞硝胺類雜質(zhì)生成的風險，并證明工藝對此類雜質(zhì)有足夠的清除能力，制定合理的控制策略。
如果工藝中使用了回收物料，應(yīng)評估其中存在亞硝胺類雜質(zhì)或后續(xù)可能生成亞硝胺類雜質(zhì)的風險，并制定相應(yīng)的控制措施。建議對合成工藝中涉及物料供應(yīng)鏈進行審計，監(jiān)控有風險的起始物料、中間體及溶試劑。同時還應(yīng)加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）管理，對生產(chǎn)線進行充分的清潔驗證，避免交叉污染。
如果有輔料、包材導(dǎo)致生成亞硝胺類雜質(zhì)的風險，應(yīng)盡量使用其他種類的輔料或包材進行替代。如無法避免使用，則應(yīng)對輔料或包材進行針對性研究和控制，并在制劑中建立合理的控制策略。例如上文提及的NDMA，某公司對其產(chǎn)品鹽酸二甲雙胍緩釋片進行風險評估，研究發(fā)現(xiàn)原料藥中二甲胺含量對制劑中NDMA含量有重要影響，最終將原料藥二甲胺限度在歐洲藥典（EP）控制限度0.05%基礎(chǔ)上進一步嚴格要求。另外研究發(fā)現(xiàn)輔料中羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素均存在亞硝酸鹽，其中羧甲纖維素鈉、微晶纖維素中亞硝酸鹽含量極低，且2種輔料在處方中占比例較低，風險較低，而羥丙甲纖維素中亞硝酸鹽含量較高，且該輔料在處方中占比例較高，風險較高，對該輔料中亞硝酸鹽含量進行了嚴格控制。通過控制原料藥中二甲胺含量及輔料羥丙甲纖維素中亞硝酸鹽含量，產(chǎn)品中NDMA含量在穩(wěn)定性考察中雖有增長趨勢，但均未超出限度要求。
若在貯藏期間有產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的風險，應(yīng)對可能的產(chǎn)生原因進行充分調(diào)查，并對存放的藥品實施嚴密監(jiān)測，必要時采取相應(yīng)的控制措施。
需要指出的是，亞硝胺類雜質(zhì)不僅存在于化學(xué)合成的藥品中，也可能存在于生物制品中，因此需對所有類別的藥品中亞硝胺類雜質(zhì)進行風險評估。
五、雜質(zhì)限度
根據(jù)美國FDA、歐洲EMA、國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）等國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的指南，亞硝胺類雜質(zhì)仍然適用ICH M7關(guān)于潛在致突變雜質(zhì)的控制要求，即AI值可以采用公開文獻中報道的研究較為完善的嚙齒動物致癌效價數(shù)據(jù)如TD50值（給藥劑量下會導(dǎo)致50%的腫瘤發(fā)生，等于患癌風險可能性水平為50%）進行外推計算。如果雜質(zhì)沒有相關(guān)的TD50數(shù)據(jù)或TD50數(shù)據(jù)研究不夠完善，則可以考慮與已知TD50值的結(jié)構(gòu)相似化合物采用構(gòu)效關(guān)系進行推導(dǎo)，如NDBA和N?亞硝基?N?甲基?4?氨基丁酸（NMBA）的AI值均采用此種方式進行推導(dǎo)計算。此外，歐洲EMA也推薦統(tǒng)一采用18ng·d-1作為沒有研究數(shù)據(jù)的亞硝胺類雜質(zhì)的AI值，該數(shù)據(jù)是根據(jù)Lhasa致癌性數(shù)據(jù)庫收錄的致癌性最強的一類亞硝胺雜質(zhì)的TD50數(shù)據(jù)進行線性外推得到的。表2是歐洲EMA基于上述規(guī)則推薦的單個已知亞硝胺類雜質(zhì)的AI。
如果藥品中存在2種及以上的亞硝胺類雜質(zhì)時，歐洲EMA認為只需對其中含量大于其AI值10%的雜質(zhì)進行控制，小于AI值10%的亞硝胺類雜質(zhì)所構(gòu)成的毒理學(xué)風險較低，可忽略不計。歐洲EMA指南推薦了2種限度制定策略，一種策略是篩選出含量大于其AI值10%的所有亞硝胺類雜質(zhì)，將亞硝胺類雜質(zhì)的總量控制在其中已知致癌效力最高的亞硝胺類雜質(zhì)限度之內(nèi)，此種情況下無需分別制定單個亞硝胺類雜質(zhì)的限度。第2種策略是將亞硝胺類雜質(zhì)的總量控制在不超過1/100000的致癌風險水平。針對第2種策略，該指南提供了固定方法及靈活方法2種計算方式。所謂固定方法是指對單個亞硝胺類雜質(zhì)設(shè)置固定的限度（轉(zhuǎn)換為以ppm或者ppb表示，下同），而對總亞硝胺類雜質(zhì)限度無需控制。每個亞硝胺類雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)其在亞硝胺總量中所占百分比計算其限度。所謂靈活計算是指每個亞硝胺類雜質(zhì)限度為其AI值，但每個雜質(zhì)實際含量除以其AI值的百分比總和不得超過100%。舉例如下：一個最大日劑量為300mg產(chǎn)品中含有2個亞硝胺類雜質(zhì)且其檢出量均大于各自AI值的10%，分別為NDMA和NDEA，2個雜質(zhì)的AI值轉(zhuǎn)化為ppm表示：NDEA為
，同理NDMA限度計算為0.32ppm，不同控制策略的雜質(zhì)限度見表3圖片。
目前各監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)明確，以
為計算依據(jù)的亞硝胺類雜質(zhì)限度均依據(jù)終生暴露時長制定，且監(jiān)管機構(gòu)關(guān)于亞硝胺類雜質(zhì)的限度制定依據(jù)也在不斷調(diào)整中。
盡管ICH M7提出潛在致突變雜質(zhì)的限度可依據(jù)短于終身治療時長（less than lifetime，LTL）進行調(diào)整，但由于亞硝胺類雜質(zhì)的特殊性，從保護患者的角度，歐洲EMA通常不接受對亞硝胺類雜質(zhì)采用LTL概念進行限度調(diào)整，除非與監(jiān)管部門協(xié)商同意后商定一個臨時限度，直到采取進一步措施降低至AI。
歐洲EMA在2022年10月更新的問答中指出，對于上市藥品含有一種或多種新的亞硝胺類雜質(zhì)的量超過
，經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準后可采用
（總亞硝胺）的臨時AI（temporary AI，t?AI），該t?AI也是使用Lhasa致癌性數(shù)據(jù)庫中計算的值得出的，且使用時間一般不超過12個月。如超過12個月，需征得歐洲EMA相關(guān)機構(gòu)同意。
美國FDA基本也是遵循上述原則。例如在美國銷售的戒煙藥伐侖克林中檢出N?亞硝基伐侖克林，該雜質(zhì)的AI值為
，為防止藥品召回后引起藥品短缺，美國FDA曾在2021年7月宣布為該雜質(zhì)制定
的臨時AI值，不會反對銷售含有N?亞硝基伐侖克林高于
但低于圖片的伐侖克林片，直到雜質(zhì)被消除或降低到可接受的水平。這是因為美國FDA科學(xué)家評估了在臨時可接受攝入量水平下暴露于N?亞硝基伐侖克林的風險，與終生每天暴露于37ng的N?亞硝基伐侖克林的相比，臨時最高的暴露量引發(fā)額外患癌的風險最小。后續(xù)美國FDA于2022年5月宣布在美國市場銷售的該制劑中N?亞硝基伐侖克林的含量不得超過。
六、檢測方法
為確保亞硝胺類雜質(zhì)的可控，并依據(jù)測定結(jié)果制定原料藥及制劑合理的控制策略，需要建立能準確可靠檢測此類雜質(zhì)的方法。由于亞硝胺類雜質(zhì)在藥品中多以痕量存在且其安全限度較為嚴格，對分離檢測技術(shù)的要求較高，目前大多采用色譜?質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進行檢測，如LC?MS，LC?MS/MS，GC?MS，GC?MS/MS等，目前各監(jiān)管機構(gòu)已在網(wǎng)站或更新的藥典中公布了相關(guān)產(chǎn)品的詳細檢測方法。采用上述方法時，需對檢測方法進行確認，重點關(guān)注檢測方法的專屬性及靈敏度。
由于不同藥物的合成工藝或處方組成不同，也可結(jié)合藥物的特點以及待測亞硝胺類雜質(zhì)的理化性質(zhì)，自行開發(fā)適當?shù)臋z測方法，此時需對檢測方法進行全面驗證，可考慮建立2種不同原理的互補的檢測方法，以驗證檢測方法的可行性，確保檢測結(jié)果的可靠性。對于不能直接測定或在檢測條件下不穩(wěn)定的亞硝胺，可考慮采用衍生化法進行測定。
需要注意的是，開發(fā)檢測方法時需重點關(guān)注其專屬性，避免出現(xiàn)假陽性及假陰性檢測結(jié)果。例如美國FDA利用其開發(fā)的檢測方法檢測二甲雙胍緩釋片中NDMA的含量普遍低于一家檢測機構(gòu)的結(jié)果，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用檢測機構(gòu)的方法，產(chǎn)品中存在的DMF干擾了NDMA的檢測，使其檢測結(jié)果普遍偏高。又如用于測試沙坦類藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的GC?MS方法不適用于雷尼替丁中NDMA的檢測，原因是雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生NDMA。因此，在檢測亞硝胺類雜質(zhì)時，除了需要開發(fā)高靈敏度的檢測方法外，實際操作過程中還需格外謹慎仔細地排除來自儀器、器具、試劑、水、基質(zhì)、環(huán)境等甚至是待測樣品本身引起的干擾。
七、總結(jié)與展望
近年來，雖然監(jiān)管機構(gòu)與業(yè)界針對亞硝胺類雜質(zhì)給予了前所未有的關(guān)注，在雜質(zhì)溯源、毒理研究、分析方法開發(fā)等方面取得了較多進展，但此類雜質(zhì)仍然是制藥行業(yè)需共同面對的難題。藥品中某些亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生機制尚未完全闡明，隨著越來越多的藥物中檢出亞硝胺類雜質(zhì)，新發(fā)現(xiàn)的亞硝胺類雜質(zhì)的種類也更加多樣化。亞硝胺類雜質(zhì)的質(zhì)控限度十分嚴格，現(xiàn)有檢測方法通用性較差，對儀器設(shè)備及人員經(jīng)驗要求較高，分析方法干擾因素較多，開發(fā)通用、簡便、靈敏的檢測方法是對分析人員的巨大挑戰(zhàn)。再者，亞硝胺類雜質(zhì)能夠以極低的劑量水平產(chǎn)生較高的致突變風險，其致癌性不容忽視，但亞硝胺類雜質(zhì)不僅存在于藥品中，還廣泛存在于水、空氣、食品以及多種工業(yè)產(chǎn)品中，人們在日常生活中已經(jīng)不同程度地攝入了亞硝胺類雜質(zhì)，如何科學(xué)合理地對待藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)，達到風險與獲益間的平衡，對于監(jiān)管機構(gòu)與業(yè)界都是巨大的挑戰(zhàn)。
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