1、 概述
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）的概念最初應(yīng)用于金融和保險(xiǎn)行業(yè)，首次系統(tǒng)地推廣并應(yīng)用于制藥行業(yè)，最早在2005年由國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）發(fā)布的ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》指南中[1]。QRM是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵組成部分，風(fēng)險(xiǎn)控制是風(fēng)險(xiǎn)管理體系中的重要的環(huán)節(jié)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估又是風(fēng)險(xiǎn)控制關(guān)鍵要素。通常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程需要使用各種統(tǒng)計(jì)工具。目前常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有如下幾種[2]：1）失效模式及效應(yīng)分析（FMEA）；2）風(fēng)險(xiǎn)排列和過濾（RRF）；3）預(yù)先危害分析（PHA）；4）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；5）故障樹分析（FTA）；6）其他類：包括流程圖、圖形分析、魚骨圖、檢查列表等。其中，F(xiàn)MEA是較為經(jīng)典和使用頻次較高的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，F(xiàn)MEA是一種前瞻性的評(píng)估方法，在高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防體系中被廣泛使用。通過對(duì)過程深入理解和風(fēng)險(xiǎn)分析，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取適當(dāng)措施降低風(fēng)險(xiǎn)，屬于“事前預(yù)防”而非“事后糾正”[3]。
在藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中運(yùn)用FMEA等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，通過分析“風(fēng)險(xiǎn)因素”評(píng)估其失效模式的影響，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)因素制定優(yōu)化、改進(jìn)、監(jiān)控或變更等措施，實(shí)現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和安全隱患的排查和消除，從而提高系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)健性和效率。原料藥作為藥品的核心成分，直接影響藥物的安全性和有效性，二者也是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的終極指標(biāo)。原料藥企業(yè)推廣使用FMEA等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，并應(yīng)用于工藝開發(fā)過程的管理，將有助于工藝的風(fēng)險(xiǎn)控制，保障能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，最終實(shí)現(xiàn)企業(yè)自身發(fā)展的的同時(shí)，也能夠滿足廣大患者的臨床需求。
2、 QRM流程與 FMEA實(shí)施策略
2.1 QRM流程
典型的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程包括5個(gè)程序[4]，見圖1。這其中的每一步都要通過溝通和協(xié)調(diào)來形成信息的交流，而整個(gè)過程離不開風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的應(yīng)用。
圖1 風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施流程
2.2 FMEA實(shí)施策略
FMEA是 ICH Q9中推薦使用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。它以影響產(chǎn)品失效的“要素”為評(píng)估對(duì)象，通過預(yù)先分析評(píng)估對(duì)象的功能、形式和后果等方面，分析潛在失效的原因和嚴(yán)重程度，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（RPN）。根據(jù)RPN和其他相關(guān)因素，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，然后采取相應(yīng)的改進(jìn)措施來降低或消除風(fēng)險(xiǎn)[5]。這樣可以確保產(chǎn)品或流程的安全性和可靠性。參考風(fēng)險(xiǎn)管理的一般流程，制定FMEA的實(shí)施策略，見表1。
表1 FMEA的實(shí)施策略與說明
3、 FEMA應(yīng)用分析
以安徽省阜陽市臨泉縣XX藥廠的原料藥A 的工藝為案例，該工藝在小試轉(zhuǎn)中試放大過程中，出現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、收率波動(dòng)范圍大等系列問題。探索將FMEA工具應(yīng)用到原料藥 A 工藝開發(fā)中，以提高工藝穩(wěn)健性，降低日后商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模下可能出現(xiàn)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。
3.1 組織風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)
在原料藥A的工藝開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析過程中，需成立一支由經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)、工藝、設(shè)備、質(zhì)量等相關(guān)技術(shù)或管理人員組成的工藝評(píng)估小組，明確小組成員各自的職責(zé)，并參與整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。
研究小組將依據(jù)歷史研究數(shù)據(jù)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)知識(shí)，采用多種方法，如個(gè)別打分、集體討論或交流協(xié)商的方式，對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)估，識(shí)別出潛在的質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
將所有的可能會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的因素根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，例如處方變量、過程變量、儀器變量、環(huán)境因素、入的因素等研。FMEA方法可將風(fēng)險(xiǎn)量化，以RPN值評(píng)分。
3.2.1 評(píng)估準(zhǔn)備
采取RPN計(jì)算分?jǐn)?shù)評(píng)估原料藥A工藝過程中各工序要素的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從三個(gè)維度 S、O、D 評(píng)估失效模式的影響效果，針對(duì)S、O、D進(jìn)一步細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并賦分(可根據(jù)具體情況賦分，如10分、5分或3分），需明確細(xì)化評(píng)價(jià)內(nèi)容、分值差異及其標(biāo)準(zhǔn)，工藝風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分原則，見表2。
表2 工藝風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分原則
RPN計(jì)算公式為：RPN=S×O×D。RPN值越高代表該要素風(fēng)險(xiǎn)越高，實(shí)際在運(yùn)用過程中，必須設(shè)定具體的經(jīng)驗(yàn)閥值，并規(guī)定：當(dāng)某一要素的RPN值超過閥值時(shí)，被認(rèn)定為關(guān)鍵要素，反之，則為一般要素。以原料藥A為例，設(shè)定RPN值≥8時(shí)，該參數(shù)/條件可被認(rèn)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)/條件，此時(shí)需采取措施以控制和預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)消減直至風(fēng)險(xiǎn)接受；RPN＜8，則為一般工藝參數(shù)/條件，此時(shí)，無需采取特殊措施。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表，見表3。
表3 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表
3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)
（1）工藝流程梳理
原料藥A為例，生產(chǎn)工藝包括投料、堿解、還原、淬滅分相、濃縮、結(jié)晶、離心、真空干燥8個(gè)工序，其工藝流程簡(jiǎn)圖，見圖2：
圖2 原料藥A的工藝流程圖
（2）工藝參數(shù)的初步分析確認(rèn)
參考原料藥A的工藝流程圖、工藝規(guī)程等，工藝評(píng)估小組中專業(yè)人員分析識(shí)別工藝步驟中各工序中潛在的風(fēng)險(xiǎn)要素，影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全的所有要素均一一列出，形成一份匯總清單表，在此基礎(chǔ)上，按照指定的風(fēng)險(xiǎn)劃分原則賦分S、O、D值并計(jì)算RPN，并根據(jù)等級(jí)分級(jí)表（表3）評(píng)價(jià)其屬性，在此基礎(chǔ)上采取適當(dāng)應(yīng)對(duì)策略。
詳細(xì)列出各工序的工藝操作或參數(shù)，綜合歷史數(shù)據(jù)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)或科學(xué)知識(shí)，初步制定各步工序的參數(shù)可接受范圍，基于此基礎(chǔ)再假設(shè)參數(shù)超出范圍后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全的影響，此階段著重以嚴(yán)重度S為指標(biāo)，初步分析工序中各工藝操作或參數(shù)失效的影響情況。工藝參數(shù)的初步分析篩查，見表4。
表4 工藝參數(shù)清單及初步評(píng)估表
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的一個(gè)重要內(nèi)容就是確定風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的參數(shù)，為簡(jiǎn)化，我們忽略了表3中嚴(yán)重度 S值為1的工藝參數(shù)（原因已經(jīng)在表3 “嚴(yán)重度描述”中給出了解釋），也就是在接下來的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中，只考慮嚴(yán)重度 S值為3，2的工藝參數(shù)。
3.3 風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)
經(jīng)初步篩選后（不包括 S=1）得到的工藝參數(shù)納入《工藝參數(shù)評(píng)估表》，分別描述各工藝參數(shù) S、O和 D失效模式并賦分，計(jì)算出相應(yīng)的 RPN值，參考表3中的分類原則，將工藝參數(shù)劃分為關(guān)鍵工藝參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)。無論是關(guān)鍵工藝參數(shù)或非關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際運(yùn)行中，需根據(jù)其參數(shù)屬性（關(guān)鍵或非關(guān)鍵）結(jié)合控制難度或容許偏差等依據(jù)，制定合理的“參數(shù)操作控制范圍”。確定工藝參數(shù)的操作控制范圍，見表5。
表5 工藝參數(shù)評(píng)估表
4、 風(fēng)險(xiǎn)控制
在確定生產(chǎn)工藝后，在注冊(cè)申報(bào)及商業(yè)化生產(chǎn)之前，需在 GMP環(huán)境下對(duì)其進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以全面評(píng)估其生產(chǎn)條件（設(shè)備、環(huán)境、廠房等）及工藝是否符合商業(yè)化需求[6]。同時(shí)，為了確保生產(chǎn)的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的安全性，也需要對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的的工藝條件/參數(shù)等進(jìn)行全面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)，并對(duì)關(guān)鍵要素制定控制策略，以減少生產(chǎn)過程中的質(zhì)量與安全風(fēng)險(xiǎn)。將表5中評(píng)估得出的關(guān)鍵工藝參數(shù)以及所采取的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)措施，見表6。
表6 關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制策略
針對(duì)工藝參數(shù)評(píng)估得到關(guān)鍵工藝參數(shù)（高風(fēng)險(xiǎn)工藝參數(shù)），落實(shí)并執(zhí)行針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)工藝參數(shù)的控制策略，再經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估直至風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN降至風(fēng)險(xiǎn)接受的水平，通過至少連續(xù)3個(gè)批次商業(yè)批規(guī)模的工藝驗(yàn)證，即說明工藝具備商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性、可控性和合規(guī)性。
5、 風(fēng)險(xiǎn)回顧
工藝經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)控制階段的再驗(yàn)證，需對(duì)前期經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估RPN值較高的關(guān)鍵工藝參數(shù)再次分析評(píng)估，對(duì)比前后差異，見表7。如果工藝改進(jìn)/優(yōu)化的關(guān)鍵參數(shù)經(jīng)再驗(yàn)證實(shí)施后，經(jīng)評(píng)估RPN值已降至風(fēng)險(xiǎn)接受，則證明建立的控制策略合理有效。風(fēng)險(xiǎn)控制采取的相關(guān)措施（變更、優(yōu)化、監(jiān)管等）作為技術(shù)成果文件保存記錄，將是后續(xù)持續(xù)生產(chǎn)以及項(xiàng)目開發(fā)的重要借鑒和參考。
表7 關(guān)鍵工藝參數(shù) RPN 再評(píng)估
6、 結(jié)語
FMEA作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具應(yīng)用于原料藥工藝開發(fā)過程，在工藝確認(rèn)商業(yè)化生產(chǎn)前，即中試和工藝驗(yàn)證階段，需要對(duì)工藝中的各種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和識(shí)別，通過對(duì)可能存在的失效模式利用S、O、D三個(gè)維度評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全的潛在影響，計(jì)算出RPN數(shù)值，進(jìn)一步評(píng)估確認(rèn)關(guān)鍵的工藝參數(shù)，采取針對(duì)性的改進(jìn)措施并再驗(yàn)證，將潛在的隱性風(fēng)險(xiǎn)化解和規(guī)避掉，風(fēng)險(xiǎn)降低直至風(fēng)險(xiǎn)接受。FMEA應(yīng)用于原料藥工藝開發(fā)，可以有效提高工藝的穩(wěn)健性，減少或避免在日常商業(yè)化生產(chǎn)中可能出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)事件的概率。
近年來，隨著人們對(duì)FMEA方法認(rèn)識(shí)的加深，原料藥企業(yè)在工藝開發(fā)中還結(jié)合了諸如故障樹分析（FTA）、偏差分析（DA）、根本原因分析（RCA）等風(fēng)險(xiǎn)分析工具，多種工具與FMEA的相互集成應(yīng)用，不僅有助于進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)健性，還可以強(qiáng)化企業(yè)對(duì)質(zhì)量管理的全面控制[7-8]。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
