溶劑殘留的清除因子一般不需要特別研究，只需要根據(jù)可能的殘留量最差情況，添加最大量，然后根據(jù)工藝的反應(yīng)驟監(jiān)控殘留量，是在第一步還是第二步反應(yīng)中能清除至ICH指南的要求范圍內(nèi)就可以了。
清除因子的研究通常是針對(duì)基因毒性雜質(zhì)的控制方法4。參考文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)，根據(jù)基毒雜質(zhì)的理化性質(zhì)和步驟數(shù)來預(yù)測(cè)其清除因子，從而預(yù)測(cè)其在起始物料/中間體/原料藥中的可能殘留情情況。
IND相關(guān)問題
問題1:校正歸一化法可以用于計(jì)算API的雜質(zhì)含量嗎？
答：對(duì)于中間體和API來說，可以使用各雜質(zhì)對(duì)照品和主成分進(jìn)行分析方法全驗(yàn)證：各雜質(zhì)的相對(duì)響應(yīng)因子、線性、回收率、精密度等，并且會(huì)進(jìn)行面積歸一化法和外標(biāo)法的等同性對(duì)比；并最終使用面積歸一化法檢測(cè)中間體和API中的雜質(zhì)。
問題2:IND申報(bào)時(shí)申報(bào)的有效期是暫定24月，穩(wěn)定性考察到24月各檢測(cè)指標(biāo)變化不大，繼續(xù)考察到36月依然合格，可以申請(qǐng)變更這個(gè)有效期至36月么，是在年度報(bào)告提交就可以，還是要走補(bǔ)充申請(qǐng)？
答：IND階段效期都是暫定的，不需要補(bǔ)充申請(qǐng)，只需要在年報(bào)或者DSUR中遞交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可。
問題3:關(guān)于微生物方法的確認(rèn)或者驗(yàn)證，如果我們采用了相關(guān)的比如稀釋，薄膜過濾等，做了回收率，這種是validation還是verification呢？
答：屬于方法確認(rèn)。
問題4：1.3.6檢查相關(guān)信息中的藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究信息表的填寫問題，其中臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是需要填寫所有的臨床研究機(jī)構(gòu)及其相關(guān)信息嗎？還是僅填寫組長(zhǎng)單位及其相關(guān)信息即可呢？
答：填寫所有的臨床研究機(jī)構(gòu)，可以增加行數(shù)。
問題5:同一廠家同一產(chǎn)品的兩個(gè)不同規(guī)格如若分別擬開展BE，BE備案時(shí)是否可以分別登記呢？
答：可以的
問題6:仿制藥的雜質(zhì)超過原研，但還在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度范圍內(nèi)，可以嗎？
答：原料藥還是制劑？藥典有沒有收錄？什么類型品種？如果是藥典收錄的化藥原料藥，對(duì)比國(guó)內(nèi)外藥典，制定最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)，一般滿足標(biāo)準(zhǔn)要求即可。如果不是藥典收錄品種，需要和原研對(duì)比研究，在滿足指導(dǎo)原則要求的前提下，雜質(zhì)盡量不要與原研有太大差異。
問題7:疫苗的菌種需要要中檢院檢驗(yàn)。重組的疫苗，也需要送檢種子批嗎？
答：這是受理指南里的要求，我理解是需要的。
問題8:一品種的參比制劑說明書中僅靜脈注射給藥，市面銷售的同品種、同劑型有靜脈注射、肌肉注射，那在做臨床試驗(yàn)時(shí)，設(shè)計(jì)口服給藥、肌肉注射與靜脈注射的基礎(chǔ)是什么？
答：順應(yīng)性好，沒有穿刺損害。
問題9:IND申報(bào)按照CTD格式準(zhǔn)備申報(bào)資料，受理后是還需要電子提交藥學(xué)信息匯總表嗎？
答：要的。
問題10:想問下創(chuàng)新藥臨床期間新增安慰劑的生產(chǎn)（或?qū)φ账幇参縿?，可以在符合GMP要求的條件下生產(chǎn)后直接給藥，還是需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后才能給藥呢？
答：增加安慰劑需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)得到批準(zhǔn)。臨床使用可以基于風(fēng)險(xiǎn)的情況下先行，沒有強(qiáng)制要求等到批準(zhǔn)后才使用。
問題11:標(biāo)化的含量測(cè)定用的主成分對(duì)照品，如果在使用過程中檢測(cè)方法發(fā)生變更，復(fù)標(biāo)時(shí)是不是可以采用變更后的方法復(fù)標(biāo)，注冊(cè)資料提交時(shí)提交復(fù)標(biāo)的過程和數(shù)據(jù)？
答：我們是這么操作的，有關(guān)物質(zhì)和含量的標(biāo)化方法都變更了，QC做了變更后的方法驗(yàn)證，復(fù)標(biāo)就用變更后的方法了。
問題12:復(fù)方制劑單雜按照哪個(gè)計(jì)呢？還是各論各的？
答：可以確認(rèn)歸屬的雜質(zhì)，各按各的。不能歸屬的雜質(zhì)哪個(gè)算出來大按哪個(gè)算。
問題13:原料藥中間體暫存期，你們一般考察多久？
答：根據(jù)企業(yè)的實(shí)際需求和中間體的理化性質(zhì)來設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方燈，一般做6-12個(gè)月。
問題14:請(qǐng)問III期溝通交流，一般藥學(xué)、非臨床和臨床是一起溝通還是分開溝通？
答：根據(jù)需要溝通的問題來進(jìn)行申請(qǐng)。通常臨床與藥學(xué)分開溝通。
問題15:包材備案：1. 如果不跟制劑關(guān)聯(lián)的話，穩(wěn)定性需要幾個(gè)月？包材不加藥單獨(dú)做穩(wěn)定性？2.如果關(guān)聯(lián)審批的話，也需要單獨(dú)的包材不加藥的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)嗎？
答：1.不強(qiáng)制，但是盡量提供一些;2.還是不強(qiáng)制，制劑穩(wěn)定性也可以的.
問題16:起始物料標(biāo)準(zhǔn)跟成品標(biāo)準(zhǔn)一致的項(xiàng)目，成品又是直接通過起始物料精制過來的，類似粗品到成品的情況，那方法學(xué)是不是只做成品的就可以？
答：原則上是的。比如有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證，起始物料雜質(zhì)數(shù)量和含量遠(yuǎn)高于最終成品API，因此驗(yàn)證的限度可能不同。但是像含量測(cè)定等不需要重復(fù)驗(yàn)證。
NDA相關(guān)問題
問題17:Pre-NDA時(shí)，PPT中會(huì)放2進(jìn)3會(huì)議紀(jì)要、臨床批件的要求逐一回復(fù)嗎？
答：PPT中不需要放這個(gè)內(nèi)容，建議放到遞交的資料中，供審評(píng)參考。
問題18:報(bào)NDA的時(shí)候，填寫研制情況表的時(shí)候，如果早期研發(fā)已經(jīng)很久遠(yuǎn)了，并且很難去追溯原始記錄或者最初研發(fā)中心不一定配合提供信息的話，這種情況怎么填啊？
答：如果那些很久遠(yuǎn)的批次，只是預(yù)實(shí)驗(yàn)什么的，建議不放入申報(bào)資料中。放入申報(bào)資料中的關(guān)鍵信息，一般都會(huì)查的。
問題19:報(bào)歐美的制劑，對(duì)應(yīng)的輔料也需要在歐美做登記嗎？
答：不是強(qiáng)制的，但需要符合相應(yīng)的歐美藥典要求。
問題20:對(duì)溶劑進(jìn)行加標(biāo)清除研究，清除因子怎么定呢，除了M7中加標(biāo)研究中的清除因子，還有其他參考資料嗎？
答：加標(biāo)清除研究不需要定清除因子，只需要證明加標(biāo)過量雜質(zhì)，采用現(xiàn)有生產(chǎn)工藝可以清除該加標(biāo)雜質(zhì)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)即可。清除因子一般用于基因毒性雜質(zhì)的控制策略。
問題21:原料藥符合性檢查前批次，能否用于制劑符合性檢查并上市銷售？
答：這個(gè)問題套問題就復(fù)雜了，以制劑生產(chǎn)所在地的省局意見為準(zhǔn)。
問題22: 原料藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查，不涉及GMP符合性檢查，需要?jiǎng)討B(tài)嗎？
答：靜態(tài)檢查即可。
問題23:方法學(xué)驗(yàn)證特別是DAD這種檢測(cè)器，DAD 檢測(cè)器全波長(zhǎng)提取和分別檢測(cè)在評(píng)審的時(shí)候兩種方法都能接受嗎？
答：一般驗(yàn)證時(shí)應(yīng)選取特定波長(zhǎng)下的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
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