在2022年11月，由RDPAC 的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進(jìn)行了調(diào)研與對(duì)比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準(zhǔn)差異及實(shí)施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對(duì)比、報(bào)告撰寫(xiě)和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報(bào)告，給到藥審中心參考。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通 告(2020 年第 44 號(hào))》，通告指出:申請(qǐng)人提出藥物臨床試驗(yàn)、藥品上市注冊(cè)及化學(xué)原料藥 申請(qǐng)，應(yīng)按照現(xiàn)行版《M4:人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔(CTD)》(2020 年 10 月 1 日) 起實(shí)施格式編號(hào)及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料，減少與研發(fā)階段不一致的資料要求，促進(jìn)中國(guó)加入全球同步研發(fā)，實(shí)現(xiàn)同步注冊(cè)，加快藥物可及性。推薦關(guān)注 ICH M4Q 的落地實(shí)施，并基于行業(yè)問(wèn)題開(kāi)展相關(guān)培訓(xùn)。
• 國(guó)外與 ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則梳理 :
M4:The Common Technical Document
• 中國(guó)注冊(cè)資料特殊要求
1) M1 中國(guó)特有要求，比如上市后變更批準(zhǔn)證明文件，如境外批準(zhǔn)證明(CPP)等。
2) CTA 期間:需要提交模塊二的藥學(xué)信息綜述(M2 Quality overall summary， QOS)， 但按照國(guó)際慣例，在新藥研發(fā)階段尚不需要完成藥學(xué)信息綜述(QOS)。有行業(yè)反饋，從 2022 年 4 月起生物制品要求遞交“臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表”，該匯總表的內(nèi)容比《化 學(xué)藥品 I 期床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》(2020)的內(nèi)容多，也比 CTD 模塊二的內(nèi)容要求多， 部分要求有不合理的地方:比如長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，各個(gè)歷史版本工藝之間的可比性研究，工藝穩(wěn)健性和生產(chǎn)一致性等。
3) 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，上市申請(qǐng)以及上市后申請(qǐng)均要求提交執(zhí)行批記錄，色譜圖等。 由此，在我國(guó)實(shí)踐中會(huì)出現(xiàn)如下問(wèn)題:
1) 中國(guó)特殊的文件要求會(huì)嚴(yán)重影響注冊(cè)資料準(zhǔn)備時(shí)間，從而無(wú)法實(shí)現(xiàn)與國(guó)外同步遞交。
2) 上市后變更需國(guó)外批準(zhǔn)后才可以在中國(guó)注冊(cè)，批準(zhǔn)后執(zhí)行，才允許在中國(guó)上市銷售，時(shí) 間差嚴(yán)重影響上市后變更的產(chǎn)品在中國(guó)上市銷售的時(shí)間。
3) 中國(guó)開(kāi)始加入全球同步研發(fā)，早期臨床的特殊要求，外加中國(guó)批準(zhǔn)時(shí)間都嚴(yán)重壓縮在中 國(guó)同期開(kāi)展臨床的入組窗，使同步研發(fā)困難重重。
• 相關(guān)的國(guó)內(nèi)監(jiān)管法規(guī)
20200701-M4 模塊一 行政文件和藥品信息(現(xiàn)行)
ICH M4Q
臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
1) 2018-01-25- 新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南(2018 年 16 號(hào)公告)
2) 2018-07-27 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告(2018 年 第 50 號(hào))
3) 2020.11.23《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》和《化學(xué) 藥品 I 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表(修訂版)》
4) 2018-03-16- 總局關(guān)于發(fā)布創(chuàng)新藥(化學(xué)藥)III期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南的通告 (2018 年第 48 號(hào))
建議：
建議 1:CTA 期間同步研發(fā)資料簡(jiǎn)化，如不提交 QOS 或簡(jiǎn)化 R 部分資料。
1) 中國(guó)正逐漸加入全球早期臨床研發(fā)，為實(shí)現(xiàn)同步研發(fā)，對(duì)同步提交有迫切的要求，因此 建議臨床試驗(yàn)申請(qǐng)簡(jiǎn)化申報(bào)資料，不提交 QOS。國(guó)外臨床申請(qǐng)一般都不準(zhǔn)備提交 QOS，QOS 則依據(jù) Module 3資料為中國(guó)申報(bào)整理而成，內(nèi)容與M 3 高度重復(fù)，因此建議簡(jiǎn)化。同時(shí)，不 建議要求行業(yè)提交生物制品藥學(xué)研究匯總表，其要求也需跟臨床研發(fā)階段要求相匹配。
2) 建議簡(jiǎn)化 R 部分資料的遞交，比如執(zhí)行批記錄，圖譜等。這些資料均為中國(guó)特殊準(zhǔn)備生成， 尤其執(zhí)行批記錄，體量很大，準(zhǔn)備和翻譯嚴(yán)重影響資料準(zhǔn)備時(shí)間。然而臨床的同步研發(fā)時(shí)間很緊， 中國(guó)通常整個(gè)臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備時(shí)間更長(zhǎng)，這一點(diǎn)嚴(yán)重制約了創(chuàng)新產(chǎn)品快速全球同步研發(fā)的可能性。
建議 2:NDA/BLA 期間資料簡(jiǎn)化，如簡(jiǎn)化中國(guó)特殊資料要求，與 ICH 同步調(diào)整注冊(cè)文件等。
1) 建議盡量簡(jiǎn)化中國(guó)的特殊資料要求，跟進(jìn) ICH M4Q 的全球協(xié)調(diào)，逐步將中國(guó)特殊資料 要求 ( 如生產(chǎn)工藝信息表(化藥)、生物制造檢定規(guī)程(生物制品)和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等 ) 并入到全 球協(xié)調(diào)的 M4Q 中，讓全球同步遞交及上市后變更管理更協(xié)調(diào);建議適時(shí)減免需提供額外的要 求和數(shù)據(jù)，比如生產(chǎn)批記錄，方法驗(yàn)證結(jié)果和完整的批檢驗(yàn)記錄，這些很多是核查文件。
2) ICH 計(jì)劃從根本上調(diào)整 M4Q 的相關(guān)指南，進(jìn)一步強(qiáng)化注冊(cè)文件中的核心信息和支持性 信息的呈現(xiàn)方式，從以往的偏重 M3 逐漸將重心轉(zhuǎn)移到 M2。建議中國(guó)跟隨 ICH 的步調(diào)同步調(diào) 整注冊(cè)文件的要求，從而將現(xiàn)有規(guī)定中的質(zhì)檢規(guī)程(生物制品)以及生產(chǎn)工藝信息表(化藥) 與 M2 的相關(guān)要求進(jìn)行整合。這樣既可以減輕行業(yè)的負(fù)擔(dān)(無(wú)論是初始上市申報(bào)還是上市后變 更)，也可以減低官方審核的壓力，將申報(bào)文件進(jìn)一步的簡(jiǎn)化，去除掉過(guò)多冗余的信息。
建議 3:優(yōu)化上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng):
1) 按照 CTD 格式整理遞交資料，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的全生命周期維護(hù)。
2) 建議減免在變更中對(duì)藥品注冊(cè)檢查檢驗(yàn)用申報(bào)資料光盤信息的要求(如藥品生產(chǎn)情況信 息表，藥品研制情況信息表，藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究信息表和現(xiàn)場(chǎng)主文件清單等)。建議簡(jiǎn)化 中國(guó)申報(bào)要求，僅在觸發(fā)檢查時(shí)提供更新后的此類信息。
參考文獻(xiàn)
1.國(guó)內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對(duì)比研究 (藥學(xué)部分》，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，藥品監(jiān)管研究國(guó)際交流專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)工作委員會(huì)(RDPAC)，2022年11月
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