阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是由德國(guó)精神病和神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer在1906年首次報(bào)道，故此病用他的姓阿爾茨海默命名。阿爾茨海默癥屬于神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)生于 60 歲以上但也見于中年人群。此病早期癥狀是對(duì)近期事物記憶的衰退，接著出現(xiàn)煩躁、易怒、情緒改變、語(yǔ)言障礙，直至喪失記憶、認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)功能，最后導(dǎo)致死亡。根據(jù)《The China Alzheimer Report 2022》報(bào)告，目前我國(guó)的癡呆患者約有1507萬(wàn)，包括983萬(wàn)老年癡呆患者，392萬(wàn)血管性癡呆以及132萬(wàn)其他類型的癡呆。隨著我國(guó)老齡化的進(jìn)程加快，阿爾茨海默癥的患者也在逐年增加。
過(guò)去20多年FDA僅批準(zhǔn)了5款A(yù)D治療藥物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine，又名利斯的明）、加蘭他敏（Galantamine）和美金剛（Menantine），其中前四種為乙酰膽堿酶（AchE）抑制劑、美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。兩者拮抗劑藥物均為對(duì)癥治療，主要是改善認(rèn)知和記憶障礙，并不能阻止或者延緩病情的進(jìn)展。2021年6月7日FDA批準(zhǔn)了Aducanumab（Aβ 蛋白單克隆抗體）的上市，這是繼2003年之后FDA唯一批準(zhǔn)的AD治療藥物。但是該品種有爭(zhēng)議，此處不討論。2019年11月2日，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。該品種也有爭(zhēng)議，此處也不討論。
本文主要對(duì)阿爾茨海默癥一線用藥鹽酸多奈哌齊進(jìn)行探討。該藥最早由Eisia（日本衛(wèi)材）于1983年開始開發(fā)。其劑型和規(guī)格較多，主要有片劑（3mg、5mg、10mg）、口腔崩解片（3mg、5mg、10mg）、顆粒劑、干糖漿等劑型。2022年FDA批準(zhǔn)多奈哌齊透皮貼劑，規(guī)格為5mg/天和10mg/天，一周貼一次。其用藥次數(shù)減少，針對(duì)于阿爾茨海默癥患者來(lái)說(shuō)，極大的改善了用藥順應(yīng)性。
藥學(xué)研究
一、原研情況（摘自原研說(shuō)明書）
透皮貼劑為一般三層或五層貼劑，而多奈哌齊貼劑具有六層。根據(jù)多奈哌齊貼劑說(shuō)明書顯示如圖。
第一層為包裝背襯/粘合層，第二層為隔離層，第三層為藥物層，第四層為微孔控釋膜，第五層為皮膚粘合層，第六層為背襯層（用時(shí)撕開棄用）。
處方：多奈哌齊5mg/天和多奈哌齊10mg/天，兩個(gè)規(guī)格分別含有88.4 mg或176.7 mg的多奈哌齊，分別以多奈哌齊（15%至35%）和鹽酸多奈哌齊（65%至85%）的形式存在。非活性成分包括丙烯酸酯共聚物、抗壞血酸棕櫚酸酯、交聯(lián)聚維酮、甘油、月桂醇乳酸酯、聚丙烯膜、碳酸氫鈉、失水山梨醇月桂酸酯和檸檬酸三乙酯。
用法：貼在背部（避開脊椎）。臨床審查資料中說(shuō)明，貼在大腿外側(cè)，生物利用度偏低，貼在臀部，生物利用度偏高。
儲(chǔ)存條件：2-8℃儲(chǔ)存。
二、如何仿制？
1）原研處方分析
2）藥學(xué)研發(fā)要求
具體詳見CDE于2020年12月25日發(fā)布的《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性（QTPP）是透皮制劑技術(shù)開發(fā)的一個(gè)基本要素，構(gòu)成了產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。對(duì)于多奈哌齊貼劑項(xiàng)目，產(chǎn)品主要的QTPP屬性分析如下表所示：
臨床研究
一、原研情況
該品種在FDA 以505b2上市，屬于改良型新藥，臨床方面做的工作為臨床1期+BE，詳細(xì)清單如下。
二、如何仿制？
5年內(nèi)國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)透皮貼劑品種的臨床情況:
注：通過(guò)定制檢索軟件進(jìn)行搜索，排除補(bǔ)充申請(qǐng)品種。
這個(gè)結(jié)果可能讓很多人失望了，真正的透皮貼劑在國(guó)內(nèi)自主研發(fā)獲批的確實(shí)沒(méi)有，申報(bào)的廠家很多，大多是觀望狀態(tài)，根據(jù)CDE臨床登記平臺(tái)數(shù)據(jù)反應(yīng)，諸多的廠家都是在觀望能不能做個(gè)BE獲批。北京泰德的氟比洛芬貼膏是補(bǔ)充申請(qǐng)，做的大臨床，湖南九典的酮洛芬貼膏也是做的大臨床。這是為什么呢？
眾所周知，Q1、Q2、Q3相同才有可能免臨床；那么，而如何證明Q1、Q2與參比制劑一致，不僅是難度極高的貼膏、貼片，對(duì)處方相對(duì)簡(jiǎn)單的外用軟膏、凝膠、乳膏等也都是難題。所以不能證明藥學(xué)一致的情況下，唯有大臨床才可以證明其對(duì)原研的一致性。
結(jié)論：大概率需要做大臨床
集采過(guò)后，立項(xiàng)愈發(fā)的艱難，或許透皮制劑是一個(gè)選擇，尤其是這種真真正正的對(duì)患者帶來(lái)好處的品種。只是國(guó)內(nèi)的設(shè)備和輔料供應(yīng)商，還有配套的政策需要一定的時(shí)間去跟進(jìn)?？傊?，應(yīng)該會(huì)變好的吧。
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