導(dǎo)語：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，主要參考審評五部任英老師《從技術(shù)審評角度探討生物材料降解和吸收評價(jià)關(guān)注點(diǎn)》培訓(xùn)內(nèi)容、《可吸收止血產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《可吸收性外科縫線注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。主要介紹降解、吸收的理解、應(yīng)進(jìn)行的研究內(nèi)容、技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)和CMDE共性問題，以為諸君提供點(diǎn)滴參考。
第一部分醫(yī)療器械降解及可吸收概念介紹
1. 材料的降解
在遵循國標(biāo)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：評價(jià)和試驗(yàn)》系列標(biāo)準(zhǔn)中，特別是在6.9.13條款中，生物材料在體內(nèi)的降解與吸收被明確定義和討論。這一評價(jià)是醫(yī)療器械生物材料安全性和生物相容性評估的重要組成部分。
廣義降解：生物材料的降解是一個(gè)寬泛的過程，它并不特指某一種環(huán)境，而是涵蓋了各種可能影響材料分解的因素。這一過程不僅包括了可降解塑料和垃圾袋等廣泛材料，還特別關(guān)注于醫(yī)療器械在生理?xiàng)l件下的行為。
生理?xiàng)l件下的降解：材料與機(jī)體相互作用條件下醫(yī)療器械發(fā)生的材材料的分解。
這一過程可以從兩個(gè)不同層面進(jìn)行考察：物理形態(tài)的變化和化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化。物理形態(tài)的變化包括材料強(qiáng)度的降低、磨損、宏觀碎片微粒的產(chǎn)生以及產(chǎn)品溶解狀態(tài)的改變。而化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化則涉及到化學(xué)鍵的斷裂、高分子化合物分子量的降低等，這些變化通常與物理形態(tài)的變化同時(shí)發(fā)生。
任老師介紹到對降解的理解：
1.降解從材料出發(fā)的角度，以器械/材料為根本，關(guān)注的是產(chǎn)品本身的變化，即產(chǎn)品性能是否穩(wěn)定，能否長期使用等。
??2. 所有材料/醫(yī)療器械均能發(fā)生降解，即降解是反映材料或器械在人體內(nèi)的一種普遍特征，并非針對某一種材料而言。
?3. 哪些產(chǎn)品需要開展降解研究，GB/T 16886.9給出了幾點(diǎn)原則：材料是可被生物吸收的；長期植入材料；研究表明材料與人體接觸期間，可能存在毒性物質(zhì)釋放。
2. 吸收
按照GB/T16886.16中對吸收的定義，吸收是指的是物質(zhì)進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)的過程。以膠原蛋白為例，其進(jìn)入細(xì)胞的途徑可能包括吞噬、包影、引吞、內(nèi)吞等。吸收的速率和效率受到多種因素的影響，包括給藥途徑、器械與機(jī)體接觸的途徑、降解產(chǎn)物的理化性質(zhì)以及機(jī)體的吸收環(huán)境等。
任老師介紹到對吸收的理解：
吸收的研究重點(diǎn)是從機(jī)體的角度出發(fā)，探討分子在體內(nèi)的分布、代謝和排泄過程，更多地關(guān)注機(jī)體發(fā)生的改變，如細(xì)胞和組織的包裹、材料與周圍組織的相互作用，以及植入物殘留等情況。吸收過程與降解過程是相互影響的，它們共同構(gòu)成了生物材料在體內(nèi)的行為。吸收過程不僅受到降解過程的影響，也會影響加快/減慢降解過程。
3.降解和吸收的關(guān)系
降解和吸收之間的關(guān)系復(fù)雜。整個(gè)過程，從材料進(jìn)入體內(nèi)到代謝和吸收，是一個(gè)相對緩慢的步驟，與藥品直接通過給藥進(jìn)入血液的過程有所不同。這個(gè)過程是研究分析生物材料分布、代謝和排泄的重要環(huán)節(jié)。代謝和吸收過程是醫(yī)用材料整個(gè)代謝過程中的限速步驟，即物質(zhì)進(jìn)入血液和/或淋巴系統(tǒng)的速率最慢，也是后續(xù)分布代謝排泄的首要步驟。
雖然從理論上講，降解似乎發(fā)生在吸收之前，但實(shí)際上，兩者之間沒有明確的界限或劃分標(biāo)準(zhǔn)。降解和吸收的概念有時(shí)會被混淆，因?yàn)樵隗w內(nèi)的環(huán)境下，這兩者很難明顯區(qū)分。通常所說的體外降解是指單一材料基礎(chǔ)上的降解，而體內(nèi)的降解實(shí)際上包括了降解和吸收兩個(gè)過程。這兩個(gè)過程在體內(nèi)環(huán)境下是相互影響、相互交織的。
第二部分 研究內(nèi)容
在我們研究醫(yī)療器械生物材料的降解和吸收過程中，我們主要從試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料總結(jié)兩個(gè)方面獲取信息。試驗(yàn)研究需要我們考慮產(chǎn)品的自身特性，同時(shí)結(jié)合已上市產(chǎn)品的等同性或差異性，以全面闡述器械或生物材料在與機(jī)體接觸后的整體降解、吸收、分布、代謝和排泄過程。
體外降解研究的主要目的是明確產(chǎn)品的降解機(jī)制。這包括降解周期、所需條件、降解速率、降解條件之間的關(guān)系，以及降解主要產(chǎn)物的性質(zhì)和含量。體外降解實(shí)驗(yàn)操作簡便，適用的檢測方法豐富，但需要注意的是體外數(shù)據(jù)可能與臨床實(shí)際使用情況不完全一致。
1. 體外降解研究
①降解條件
考察項(xiàng)目：溫度，pH值.離子強(qiáng)度，酶，細(xì)胞因子等（舉例：選擇多種酶，多種濃度）， 還包括外力破壞（如剪切、摩擦、碰撞等）。除人工合成降解液外，還可以選擇動(dòng)物腹腔液、組織勻漿液等。
降解時(shí)間：不能太短不宜太長。
原則：接近人體實(shí)際使用環(huán)境（如37°C），盡量模擬臨床使用條件。
我們重點(diǎn)關(guān)注溫度、酸堿度、離子強(qiáng)度和酶細(xì)胞因子等因素。例如，我們需要考慮酶的濃度是否與臨床實(shí)際情況相符，以及外力如剪切力、摩擦力等對材料物理和化學(xué)性能的影響。除了常見的人工合成降解液，我們也可以使用動(dòng)物的腹腔液、組織勻漿液等進(jìn)行研究。
降解時(shí)間不宜過長或過短，應(yīng)與產(chǎn)品在臨床上預(yù)期的用途緊密結(jié)合。我們盡量選擇與人體的實(shí)際使用環(huán)境接近的條件，如37℃的溫度，以模擬臨床使用條件。
②觀測指標(biāo)
?表觀形態(tài)改變（顏色、是否有碎片掉落、是否崩解過程，是否溶解）
體積（溶脹）和質(zhì)量（含水質(zhì)量，脫水質(zhì)量）
強(qiáng)度變化（如斷裂力、粘彈性、膨脹率）
物理性質(zhì)（如孔徑、孔隙率、表面電荷、親疏水性）
?化合物的改變（分子量降低、化學(xué)基團(tuán)變化、特異性分子的形成等）
材料的特殊性質(zhì)（淀粉能否糊化、與碘顯色反應(yīng)）
常用的檢測技術(shù)包括：圖片
③關(guān)注不同材料對降解行為的影響
例如產(chǎn)品尺寸、結(jié)晶程度、売聚糖的脫乙酷度、淀粉種類（支鏈/支鏈含量） 等。
④對照品選擇
???若需要選擇對照品，建議首選已上市同類產(chǎn)品，但應(yīng)分析試驗(yàn)組和對照組在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成、理化性能等方面的異同。
2. 體內(nèi)降解吸收研究
體內(nèi)降解吸收研究主要考慮材料在生物體內(nèi)的降解行為，這不同于體外降解，因?yàn)轶w內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，包括酶、過氧化物、自由基、吞噬細(xì)胞、磷脂等因素。因此，我們需要對產(chǎn)品或材料在體內(nèi)的過程有進(jìn)一步的理解和認(rèn)識。體內(nèi)降解吸收研究的優(yōu)勢在于更接近臨床使用情況，但研究通常以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，可能會受到一些干擾。
①材料的角度
我們從材料的角度關(guān)注材料在體內(nèi)的留存情況，研究的方法包括：
原位觀察法：如熒光/放射性標(biāo)記的材料在體內(nèi)的留存及消失，熒光強(qiáng)度的降低（問題：靈敏度低，熒光淬滅，受主觀因素影響）
組織化學(xué)免疫組化方法：如生物素標(biāo)記的高分子材料，與生物素特異性識別的熒光標(biāo)記物結(jié)合。
同位素示蹤法：不僅覆蓋降解和吸收過程，還可觀察到材料的分布和排泄。
②機(jī)體的角度
研究方法包括組織化學(xué)和免疫組化方法（常規(guī)組織HE染色，免疫組化IHC染色）。我們還關(guān)注材料周圍細(xì)胞的環(huán)境和形態(tài)類型，如植入到腹腔的多糖類材料，隨時(shí)間的延長，材料周圍的細(xì)胞和組織覆蓋情況會發(fā)生變化。
③材料和機(jī)體的相互作用
此外，我們還考慮材料與機(jī)體的相互作用，如不同植入劑量、材料表面理化性質(zhì)、動(dòng)物總數(shù)等因素，這些都會影響炎性細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和細(xì)胞因子的反應(yīng)。
對于可吸收的材料，我們需要對其降解行為進(jìn)行定性定量的結(jié)果分析，并與時(shí)間建立關(guān)系。
④關(guān)注點(diǎn)
在體內(nèi)降解吸收實(shí)驗(yàn)過程中，我們需要關(guān)注動(dòng)物的選擇、植入部位的選擇、植入劑量等因素，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床實(shí)際使用情況相近。
動(dòng)物選擇
植入部位選擇（皮下，腹腔，肝臟表面，肝臟切口）
植入劑量
植入物—盡量與產(chǎn)品本身接近，確實(shí)不能與產(chǎn)品理化性質(zhì)等同時(shí)，應(yīng)說明植入物與產(chǎn) 品之間的差異，對產(chǎn)品結(jié)果的預(yù)期影響。（例如標(biāo)記率是否過高，標(biāo)記分子是否過大等） 對于一些降解周期過長（如一年）的試驗(yàn)，可在體外開展預(yù)降解研究，將預(yù)降解產(chǎn)物直接植入。
盡量模擬臨床使用使用情況（例如止血粉是使用混懸液，還是固體粉末噴灑）。
第三部分 技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)
在醫(yī)療器械的注冊申報(bào)中，根據(jù)121號公告的要求，必須對材料進(jìn)行詳細(xì)的生物學(xué)特性研究。這包括對材料在人體內(nèi)的預(yù)期用途、吸收和代謝進(jìn)行評估。具體到可吸收產(chǎn)品，應(yīng)提供關(guān)于材料與人體組織細(xì)胞及體液相容性的研究資料。
在注冊申報(bào)資料中，安全和醫(yī)療器械的安全性能是基本原則。對于可吸收產(chǎn)品，需特別關(guān)注其在人體的吸收、分布、代謝及排泄過程。此外，材料的化學(xué)、物理和生物學(xué)特性，特別是材料與人體組織細(xì)胞及體液之間的相容性，也是需要重點(diǎn)考慮的。
在適用標(biāo)準(zhǔn)方面，包括ISO 10993（即16886）系列標(biāo)準(zhǔn)，主要針對生物降解材料，如聚合物。同時(shí)，還有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，例如可植入物指南和組織工程材料植入實(shí)驗(yàn)等。具體如下表所示：
對于具體產(chǎn)品，還有指導(dǎo)原則，如可吸收止血產(chǎn)品、防粘連產(chǎn)品和縫線等。微信公眾號內(nèi)回復(fù) 可吸收 即可獲得。
可吸收止血產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
??可吸收性外科縫線注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
可吸收骨內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：合成高分子材料（征求意見稿）
可降解鎂金屬骨科植入物注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第4號）
以縫線和止血材料為例，研究要求包括明確材料的降解機(jī)理（水解、酶解或共同作用），并進(jìn)行體內(nèi)外降解研究，以了解其降解周期和產(chǎn)物?？p線的抗張強(qiáng)度和殘留抗張強(qiáng)度是重點(diǎn)考慮的因素，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懏a(chǎn)品的性能和臨床應(yīng)用，如普外科、眼科和心臟外科等。
對于可吸收止血產(chǎn)品，需要考慮的因素更多，因?yàn)椴煌牧?、來源、工藝和產(chǎn)品狀態(tài)都會影響降解過程。除了要明確降解機(jī)理，還需要研究體外降解條件，如溫度和蛋白質(zhì)水解，以及體內(nèi)降解時(shí)間、組織相容性等。
總體來說，對于這些醫(yī)療器械生物材料降解和吸收的研究，需要關(guān)注產(chǎn)品的預(yù)期用途、性能、相容性、降解速率和殘留物等因素，同時(shí)，還要進(jìn)行詳盡的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，以確保產(chǎn)品安全有效。
第四部分 CMDE共性問題
1.對于降解周期較長的可吸收合成高分子材料制成的骨植入或口腔用產(chǎn)品，其降解觀察終點(diǎn)應(yīng)如何設(shè)置？
降解研究應(yīng)包括體外降解、體內(nèi)降解。體外降解可參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗(yàn)，需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性；關(guān)于體內(nèi)降解，需根據(jù)安全性和有效性研究的需求設(shè)定試驗(yàn)周期，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期至少設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。
CMDE審評四部
2.相同材質(zhì)的普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線是否可以在一個(gè)注冊單元內(nèi)申報(bào)？生物相容性評價(jià)是否需要兩種類型的縫線分別評價(jià)？
因普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、閉合傷口的機(jī)理、性能指標(biāo)等均不同，需分別開展產(chǎn)品性能研究、斷裂強(qiáng)力在動(dòng)物體內(nèi)隨時(shí)間的變化的研究、臨床評價(jià)等，建議劃分為不同的注冊單元申報(bào)注冊。同一企業(yè)生產(chǎn)的上述兩類縫線若原材料、生產(chǎn)工藝（除切刺工藝外）均相同，可選擇其中一種縫線開展生物相容性評價(jià)。
CMDE審評五部
3.可吸收止血產(chǎn)品體外降解試驗(yàn)需考慮的因素有哪些？
可吸收止血產(chǎn)品進(jìn)行體外降解研究時(shí)，建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，蛋白水解等）研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀察指標(biāo)包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。
https://www.cmde.org.cn//splt/ltgxwt/20171115090428672.html
4.可吸收接骨板類創(chuàng)傷產(chǎn)品注冊單元應(yīng)如何劃分？
可吸收接骨板類創(chuàng)傷產(chǎn)品主要用于低負(fù)重部位，常見的主要有可吸收四肢接骨板固定系統(tǒng)、可吸收顱頜面接骨板固定系統(tǒng)，應(yīng)分為不同的注冊單元。產(chǎn)品的組成材料（包括化學(xué)組成、分子量、旋光度、結(jié)晶度等方面）不同，應(yīng)分為不同的注冊單元。按照常見的可吸收高分子材料，可分為聚左旋丙交酯、聚d,l-丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物等注冊單元。
CMDE審評四部
5.整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠是否要求體外降解試驗(yàn)，具體要求是怎樣的？
參考YY /T 0962-2014《整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠》，對于整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠，建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂體外降解試驗(yàn)要求，以對透明質(zhì)酸鈉凝膠的降解性能起到質(zhì)量控制的作用。建議設(shè)置數(shù)個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，觀測至透明質(zhì)酸鈉凝膠完全降解，對于不同時(shí)間點(diǎn)的降解程度需制訂上下限要求。體外試驗(yàn)可通過調(diào)節(jié)降解酶的濃度等試驗(yàn)條件實(shí)現(xiàn)加速降解。
CMDE審評三部
6.對于可降解/吸收的植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品，能否提供研究機(jī)構(gòu)公開發(fā)表的文獻(xiàn)作為產(chǎn)品降解性能的研究資料？
對于成熟材料，申請人可提交第三方公開發(fā)表文獻(xiàn)作為降解產(chǎn)物代謝研究的支持性資料，但由于產(chǎn)品降解周期研究中的性能指標(biāo)、觀察時(shí)間點(diǎn)等要素與產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)，因此申請人應(yīng)對產(chǎn)品降解周期開展實(shí)驗(yàn)研究。
https://www.cmde.org.cn//splt/ltgxwt/20171102135034431.html
結(jié)束語：結(jié)合對內(nèi)容的學(xué)習(xí)，主要概述了對降解和吸收的理解、生物材料降解和吸收評價(jià)應(yīng)進(jìn)行的研究內(nèi)容、技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)和CMDE涉及降解和吸收的共性問題。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
