注射劑顏色的變化與產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有直接關(guān)系，在注射劑關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中常把其評(píng)估為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，注射劑的顏色與①藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、②制備工藝中的雜質(zhì)引入、③藥物儲(chǔ)存過程中雜質(zhì)的生成息息相關(guān)。
顏色是通過眼、腦和我們的生活經(jīng)驗(yàn)所產(chǎn)生的一種對(duì)光的視覺效應(yīng)?！吨袊?guó)藥典》（2020版四部0901 溶液顏色檢查法）是將藥物溶液的顏色與規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或在規(guī)定的波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度用以檢查藥液的顏色是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法。本文從實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)出發(fā)，帶大家了解原輔料結(jié)構(gòu)、制備工藝中引入的雜質(zhì)、藥物儲(chǔ)存過程中生成的雜質(zhì)對(duì)注射劑溶液顏色的影響，在研發(fā)之初就形成注射劑顏色的控制策略，從而保證藥品的安全性及質(zhì)量可控性。
1.藥品顏色的藥典標(biāo)準(zhǔn)
1.1 中國(guó)藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②紫外-可見分光光度法
③色差計(jì)法
（2）目視比色法
取供試品溶液和相應(yīng)色調(diào)和色號(hào)的比色液各10ml置于25ml的納氏比色管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，或同置白色背景前，平視觀察，供試品管呈現(xiàn)的顏色與對(duì)照管比較，不得更深。目視觀察無法辨別兩者的深淺時(shí)，應(yīng)改用第三法（色差計(jì)法）測(cè)定，并將其測(cè)定結(jié)果作為判定依據(jù)。
（3）比色溶液、色調(diào)及色號(hào)
比色溶液：黃色（重鉻酸鉀液）、藍(lán)色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調(diào)：綠黃色、黃綠色、黃色、橙黃色、橙紅色、棕紅色；
色號(hào)：0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，每個(gè)色調(diào)各11個(gè)；
（4）無色或幾乎無色判定標(biāo)準(zhǔn)
“無色”系指供試品溶液的顏色相同于水或所用溶劑，“幾乎無色”系指供試品溶液的顏色不深于相應(yīng)色調(diào)0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。
1.2 美國(guó)藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②色差計(jì)法
（2）目視比色法
取相同體積的供試品溶液和相應(yīng)色調(diào)和色號(hào)的比色液置于相同比色管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，供試品管呈現(xiàn)的顏色與對(duì)照管比較，不得更深。目視觀察無法辨別兩者的深淺時(shí)，應(yīng)改用色差計(jì)法測(cè)定，并將其測(cè)定結(jié)果作為判定依據(jù)。
（3）比色溶液、色調(diào)及色號(hào)
比色溶液：黃色（三氯化鐵液）、藍(lán)色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調(diào)：無色調(diào)區(qū)分；
色號(hào)：A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T共20個(gè)；
（4）無色判定標(biāo)準(zhǔn)
無此規(guī)定說明。
1.3 歐洲藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②目視比色法
（2）目視比色法
第一法：取供試品溶液和相應(yīng)色調(diào)和色號(hào)的比色液各2ml置于外徑12mm比色管中，兩管同置白色背景上，平視觀察；第二法：取供試品溶液和相應(yīng)色調(diào)和色號(hào)的比色液置于內(nèi)徑15-25mm比色管中，液面高度40mm，兩管同置白色背景上，自上向下透視，供試品管呈現(xiàn)的顏色與對(duì)照管比較，不得更深。
（3）比色溶液、色調(diào)及色號(hào)
比色溶液：黃色（三氯化鐵液）、藍(lán)色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調(diào)：棕色B、棕黃色BY、黃色Y、黃綠色GY、紅色R；
色號(hào)：B1-B9、BY1-BY7、Y1-Y7、GY1-GY7、R1-R7；
（4）無色判定標(biāo)準(zhǔn)
無色系指溶液顏色與水或所用溶劑相同；或不深于B9號(hào)比色液。
1.4 小結(jié)
（1）目視比色法操作細(xì)節(jié)（比色容器、樣品和標(biāo)準(zhǔn)比色液體積、觀察方式）有所不同。
（2）關(guān)于無色的定義不同，中國(guó)藥典有無色（與水或所用溶劑相同）和 幾乎無色（不深于相應(yīng)色調(diào)0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液），美國(guó)藥典對(duì)無色沒有規(guī)定，歐洲藥典：無色（與水或所用溶劑相同；或不深于B9號(hào)比色液）。
（3）比色溶液的制備、色調(diào)及色號(hào)不同。
綜上所述，中國(guó)藥典和歐美藥典對(duì)溶液顏色的檢測(cè)差別較大，因此在依據(jù)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研發(fā)時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡(jiǎn)單套用，最好將其中國(guó)藥典化后使用。
2.影響藥品顏色的因素
2.1 原輔料的自身引入
藥物的顏色與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。有顏色的藥物分子結(jié)構(gòu)中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系，顏色的深淺又與N、S、O等雜原子在共軛體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。
2.2 制備過程中的引入
制備過程中導(dǎo)致藥物分子的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化，生成新的具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系的雜質(zhì)，將其引入到制劑成品中。
2.3 儲(chǔ)存、使用過程中的生成
藥物在儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中疊加不當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等），由于氧化、水解，絡(luò)合、聚合等原因生成新的具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系的雜質(zhì)，將其引入到制劑成品中。
3.藥品顏色控制策略
基于QbD的研發(fā)理念，為保證制劑成品顏色符合限度要求，進(jìn)而確保藥品的安全性及質(zhì)量可控性，需要對(duì)藥品的顏色制定針對(duì)性的控制策略：①在源頭控制方面，對(duì)原輔料分別制定其顏色限值，②在制備方面，對(duì)生產(chǎn)工藝、設(shè)備做相關(guān)驗(yàn)證，排除引入顏色的風(fēng)險(xiǎn)，③在儲(chǔ)存、使用方面，嚴(yán)格制劑成品的儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中的環(huán)境控制在標(biāo)準(zhǔn)要求內(nèi)，降低顏色雜質(zhì)生成的風(fēng)險(xiǎn)，④在檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方面，不要一味依據(jù)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行研發(fā)時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡(jiǎn)單套用，最好將其中國(guó)藥典化后使用。
4.總結(jié)
值得注意的是，對(duì)于注射劑而言，藥品顏色一旦引入就很難通過常規(guī)方法（①根據(jù)色素在不同溶劑中的溶解度差別、②根據(jù)色素在兩相溶劑中的分配比差別、③根據(jù)色素與有效成分吸附性差別…）去除，通過非常規(guī)方法（①膜分離技術(shù)、②離子交換樹脂…）成本高昂。
本文基于對(duì)原輔料結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝及設(shè)備、儲(chǔ)存、使用過程及標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品顏色影響的分析和思考，就如何科學(xué)、合理的制定藥品顏色控制策略進(jìn)行了探討，注射劑通過原輔料顏色控制、生產(chǎn)工藝及設(shè)備驗(yàn)證、儲(chǔ)存、使用過程中環(huán)境嚴(yán)格控制及標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典化，來實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期的顏色控制策略是具有可行性和科學(xué)性的。
參考文獻(xiàn)
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