美國(guó) FDA 于 3 月 26 日發(fā)布了題為“生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗(yàn)樣品的處理和保留”修訂指南，指南確定了保留用于 BE 和 BA 研究的留樣數(shù)量的政策，以確保樣品與參照上市藥品（RLD）可比，并防止此類試驗(yàn)中的欺詐行為。
指南旨在為新藥申請(qǐng)（NDA）和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）（包括補(bǔ)充申請(qǐng)）的申請(qǐng)人和合同研究組織（CRO）提供有關(guān)處理相關(guān) BA 和 BE 研究的留樣程序的建議，并提供有關(guān)參與研究的各方與留樣相關(guān)的責(zé)任的建議。
指南重點(diǎn)闡述了以下內(nèi)容：
1. BA 和 BE 研究的待測(cè)品（T）和參照標(biāo)準(zhǔn)品（RS）應(yīng)如何分發(fā)到試驗(yàn)場(chǎng)地
2. 試驗(yàn)場(chǎng)地如何隨機(jī)抽取試驗(yàn)樣品和留樣材料
3. 如何保存留樣
4. 解決有關(guān) 21 CFR 320.38(c) 的要求：保留足夠數(shù)量的留樣，以允許 FDA 執(zhí)行申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)中所需的所有放行檢測(cè)五次
5. 描述在何種情況下，F(xiàn)DA 一般不打算因?yàn)樯暾?qǐng)人或 CRO 保留的待測(cè)品和參照標(biāo)準(zhǔn)品的留樣數(shù)量少于 21 CFR 320.38(c) 規(guī)定的 BA 或 BE 研究中使用的待測(cè)品和參照標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量，而對(duì)申請(qǐng)人或 CRO 采取執(zhí)法行動(dòng)。
該指南是 2004 年 5 月份發(fā)布的同名定稿指南的修訂版本。該指南中部分內(nèi)容作為定稿指南發(fā)布，部分內(nèi)容作為草案版本發(fā)布。FDA 指出，指南中的第 IV.B 節(jié)“留樣的數(shù)量”部分是作為定稿指南發(fā)布的，指南的其余部分作為指南草案發(fā)布。指南第 IV.B 節(jié)修訂并取代了 FDA 在 2020 年 8 月發(fā)布的“依據(jù) 21 CFR 320.38(c) 保留的生物利用度和生物等效性樣品數(shù)量的合規(guī)政策”（該合規(guī)政策相應(yīng)地已被撤銷）。第 IV.B 節(jié)還描述了 FDA 一般不打算對(duì)保留少于法規(guī)要求的留樣數(shù)量的申請(qǐng)人或 CRO 采取執(zhí)法行動(dòng)的條件。第 IV.B 節(jié)還取代了“局部作用的鼻氣霧劑和鼻噴霧劑生物利用度和生物等效性”指南第 IX 節(jié) BA 和 BE 試驗(yàn)的留樣數(shù)量部分的內(nèi)容。
現(xiàn)行法規(guī)要求的儲(chǔ)備樣品數(shù)量一直是 NDA 和 ANDA 申辦者以及 CRO 的一個(gè)痛點(diǎn)，因?yàn)榇郎y(cè)和參照產(chǎn)品留樣的成本和存儲(chǔ)要求過于繁瑣。經(jīng)過二十年，F(xiàn)DA 終于修訂了這一要求。FDA 重新評(píng)估了五倍數(shù)量的留樣用于執(zhí)行分析檢測(cè)的監(jiān)管要求，并且基于當(dāng)前分析檢測(cè)方法和技術(shù)進(jìn)步，F(xiàn)DA 現(xiàn)在認(rèn)為更少的用于檢測(cè)的留樣數(shù)量就足夠了。
因此，F(xiàn)DA 修訂了現(xiàn)行的合規(guī)政策指南，指出，“目前，根據(jù) FDA 對(duì)所涉及風(fēng)險(xiǎn)的當(dāng)前理解，只要保留指南中建議的較低數(shù)量，F(xiàn)DA 一般不打算強(qiáng)制執(zhí)行保留足夠數(shù)量來執(zhí)行申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)中的所有放行檢測(cè)五次的要求。”目前，F(xiàn)DA 僅是通過修訂指南和合規(guī)政策來，因?yàn)?FDA 不能直接修改法規(guī)。未來，F(xiàn)DA 或?qū)⒉扇⌒袆?dòng)修改法規(guī)，以符合當(dāng)前不那么繁瑣的方法。
指南中有一節(jié)闡明了哪些用于體外測(cè)試的樣品需要保存留樣，并提供了不需要留樣的示例。例如，用于體外溶出測(cè)試的樣品通常不需要留樣，因?yàn)槠渖婕盎砻鈼l款而不是建立生物等效性，但如果具體產(chǎn)品指南中所述的吸入產(chǎn)品的體外測(cè)試通常用于建立生物等效性，因此需要留樣。
指南第 IV.B 節(jié)定稿部分規(guī)定，對(duì)于體內(nèi)研究，申辦者和 CRO 必須在所有試驗(yàn)地點(diǎn)留存在原始容器中的 30 個(gè)單劑量或 3 個(gè)多劑量單位的待測(cè)和參照產(chǎn)品，且在 BA 或 BE 研究中使用的每批產(chǎn)品，每種治療（或盲法試劑盒，如適用）應(yīng)至少保留 1 個(gè)在原始容器中的單位。
對(duì)于體外研究，在試驗(yàn)地點(diǎn)進(jìn)行的所有體外研究中，每批待測(cè)和參照產(chǎn)品應(yīng)至少留存在原始容器中的 30 個(gè)單劑量或 3 個(gè)多劑量單位，且在 BE 研究中使用的每批產(chǎn)品，對(duì)于待測(cè)和參照產(chǎn)品應(yīng)各自至少留存 1 個(gè)在原始容器中的單位。
指南進(jìn)一步規(guī)定，留樣必須自申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)獲批之日起保存至少五年。此外，留樣應(yīng)在與產(chǎn)品標(biāo)簽一致的條件下貯存，只有授權(quán)人員才能有限地接觸這些樣品。“當(dāng)有多批產(chǎn)品時(shí)，從每個(gè)批次中選出的留樣不應(yīng)混合，而應(yīng)隔離并貼上標(biāo)簽，以識(shí)別樣品來自的批次。”
指南中提供了有關(guān)要求的進(jìn)一步示例和討論，以及留樣要求起源的歷史討論。指南非常全面，為申辦人提供了必要的信息，以避免如果申辦人或 CRO 處理不當(dāng)，申請(qǐng)人可能遇到的大多數(shù)問題。
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