摘要：生物等效性試驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的重要方法，試驗(yàn)方法的科學(xué)性、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的適用性、數(shù)據(jù)資料的規(guī)范性直接影響對(duì)仿制藥質(zhì)量和療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。對(duì)中國(guó)2020年8月以來(lái)累計(jì)發(fā)布的48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（含征求意見(jiàn)稿16個(gè)）進(jìn)行逐個(gè)匯總、梳理，從多個(gè)維度對(duì)已發(fā)布的特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的發(fā)布情況進(jìn)行概括，結(jié)合美國(guó)、歐盟及日本等國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)中國(guó)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的發(fā)布情況提出一般考慮，以期提高仿制藥質(zhì)量和療效，進(jìn)一步滿足臨床需求的同時(shí)減輕患者用藥負(fù)擔(dān)。
仿制藥一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產(chǎn)的具有相同活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑和治療作用，并經(jīng)證明具有等同的有效性和安全性的藥品。中國(guó)是仿制藥生產(chǎn)與使用大國(guó)，仿制藥的有效和質(zhì)量可控一直是藥品監(jiān)管重點(diǎn)，為解決現(xiàn)有仿制藥與原研藥間的差距，化學(xué)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)專項(xiàng)工作自2012年首次提出至今，政策體系逐漸完善、技術(shù)要求不斷規(guī)范，一致性評(píng)價(jià)專項(xiàng)工作漸入常態(tài)［1-2］。
生物等效性（BE）是指在相似的試驗(yàn)條件及合理試驗(yàn)設(shè)計(jì)前提下，給予相同劑量的藥物等效體或替代體，其活性成分或活性基團(tuán)在藥物作用部位的吸收速度和程度不存在顯著差異［3］。生物等效性研究是目前國(guó)際公認(rèn)判斷仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致的金標(biāo)準(zhǔn)［4］，而仿制藥生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則的發(fā)布則顯得尤為重要。與美國(guó)、歐盟等先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相比，中國(guó)特定藥物生物等效性研究起步較晚，自2020年8月首批特定藥物生物等效性研究指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）［5］發(fā)布以來(lái)，截至2023年12月31日，累計(jì)發(fā)布48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（含征求意見(jiàn)稿16個(gè)）。本文對(duì)已發(fā)布特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則逐個(gè)進(jìn)行匯總、梳理，從多個(gè)維度對(duì)已發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則的特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合美國(guó)食品藥品管理局（FDA）、歐盟藥品管理局（EMA）、日本藥事及醫(yī)療器材管理局（PMDA）等先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)特定藥物生物等效性研究指南發(fā)布情況提出一般考慮，以期提高中國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效，進(jìn)一步滿足臨床需求的同時(shí)減輕患者用藥負(fù)擔(dān)。
1、 美國(guó)、歐盟及日本生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布概述
1.1 美國(guó)FDA
美國(guó)FDA自1980年發(fā)布第1版《具有治療等效性的已批準(zhǔn)藥物》（通常被稱作橙皮書）以來(lái)，每年9月發(fā)行，現(xiàn)行版的橙皮書為第43版［6］，其中明確指定了用于仿制藥藥學(xué)和生物等效性研究的參比制劑。FDA自2010年6月開(kāi)始，陸續(xù)公布和更新《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則［7］，截至2023年11月30日已累計(jì)發(fā)布特定藥物生物等效性指導(dǎo)原則2157個(gè)［8］?！短囟ㄋ幬锏纳锏刃灾笇?dǎo)原則》是對(duì)其頒布的《生物利用度的食物效應(yīng)以及餐后生物等效性試驗(yàn)》［9］、《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則》［10］等涉及生物等效性研究指導(dǎo)原則總則的進(jìn)一步解讀，特別是在生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者、檢測(cè)物質(zhì)、豁免原則等方面在具體品種上作了具體的補(bǔ)充與明確。
1.2 EMA
EMA作為歐盟官方藥 品監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一，于2010年頒布《生物等效性研究指導(dǎo)原則》［11］，對(duì)既往指導(dǎo)原則作了修訂與補(bǔ)充，增加了基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性研究豁免的相關(guān)規(guī)定；2013年6月開(kāi)始，陸續(xù)公布和更新《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》，截至2023年11月30日已累計(jì)發(fā)布特定藥物生物等效性指導(dǎo)原則77個(gè)［12］，對(duì)具體藥物從生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者、生物藥劑學(xué)分類、檢測(cè)物質(zhì)、豁免原則和生物等效性性評(píng)價(jià)參數(shù)等方面 作了指導(dǎo)說(shuō)明。
1.3 日本PMDA
PMDA作為日本負(fù)責(zé)藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管以及技術(shù)審評(píng)的官方機(jī)構(gòu)，發(fā)布有關(guān)生物等效性研究相關(guān)指南主要是1997年公布、2012年以及2020年修訂的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》［13］，該指導(dǎo)原則全面闡述了對(duì)仿制藥生物等效性試驗(yàn)的相關(guān)要求；日本從1998年起，開(kāi)始編著出版《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》（橙皮書），2017年4月日本厚生省網(wǎng)站正式推出仿制藥質(zhì)量信息藍(lán)皮書［14］，累計(jì)收載品種信息78個(gè)，對(duì)具體藥品有效成分、制劑類型、制劑規(guī)格、參比制劑、溶出試驗(yàn)參數(shù)和溶出曲線、生物等效性試驗(yàn)結(jié)果等做了介紹。截至2023年12月31日，PMDA尚未發(fā)布特定藥物生物等效性指導(dǎo)原則。
2、 中國(guó)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則特征
中國(guó)在積累了大量生物等效性研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2020年8月發(fā)布了首批《特定藥物生物等效性研究指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）［5］，截至2023年12月31日，累計(jì)發(fā)布48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，其中已發(fā)布正式稿32個(gè)，尚在征求意見(jiàn)稿16個(gè)（見(jiàn)表2）。本文著重對(duì)這些特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容進(jìn)行梳理，以正式發(fā)布稿相關(guān)內(nèi)容為準(zhǔn)。
2.1 適應(yīng)證和制劑劑型
在適應(yīng)證方面，累計(jì)發(fā)布的48個(gè)品種特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中，涉及抗腫瘤藥物12個(gè)、心血管疾病藥物10個(gè)、精神神經(jīng)疾病藥物6個(gè)、消化系統(tǒng)疾病藥物6個(gè)、呼吸系統(tǒng)及麻醉藥物各3個(gè)、其他疾病用藥8個(gè)。其中，抗腫瘤藥物在全部已發(fā)布特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中占比25.0%。
在制劑劑型方面，累計(jì)發(fā)布的48個(gè)品種特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中（見(jiàn)表2），固體口服制劑共42個(gè)品種（其中片劑37個(gè)、膠囊劑3個(gè)、 顆粒劑和混懸劑各1個(gè)），占比87.5%；注射劑5個(gè)品種，分別為丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、依托咪酯乳狀注射液、注射用醋酸奧曲肽微球和注射用亮丙瑞林微球，均為復(fù)雜注射劑；乳膏劑1個(gè)品種，即利丙雙卡因乳膏。
2.2 試驗(yàn)類型及設(shè)計(jì)方案
試驗(yàn)類型方面，累計(jì)發(fā)布的48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中，46個(gè)品種開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性研究，2個(gè)品種（醋酸鈣片、碳酸鑭咀嚼片）采用體外磷結(jié)合試驗(yàn)方式開(kāi)展生物等效性研究。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，46個(gè)開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)品種中，23 個(gè)品種建議采用兩制劑、兩周期、兩序 列交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；13個(gè)品種建議采用兩制劑、兩周 期、兩序列交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，也可采用部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)；2個(gè)品種（利伐沙班片、卡馬西平片）則明確建議采用兩制劑、四周期、完全重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；4個(gè)品種建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)或平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2個(gè)抗腫瘤復(fù)雜注射劑（注射用醋酸奧曲肽微球、注射用亮丙瑞林微球） 建議采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；1個(gè)品種（氯氮平片）建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，開(kāi)展穩(wěn)態(tài)人體生物等效性研究，2周期間可不設(shè)置洗脫期；1個(gè)品種（甲氨蝶呤片）未明確具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)建議 ，僅提出開(kāi)展空腹和餐后條件下的人體生物等效性研究。
46個(gè)開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)品種中，25個(gè)品種建議開(kāi)展空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)，18個(gè)品種建議僅開(kāi)展空腹生物等效性試驗(yàn)，1個(gè)品種（甲磺酸伊馬替尼片）建議僅開(kāi)展餐后生物等效性試驗(yàn)，2個(gè)品種（注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、注射用亮丙瑞林微球）則均未提及。
2.3 受試者
46個(gè)開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)品種中，35個(gè)品種建議選擇健康受試者（男女兼有）開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)；考慮適應(yīng)證因素，6個(gè)品種建議選擇單性別受試者開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)，其中5個(gè)品種建議選擇男性健康受試者開(kāi)展試驗(yàn)，1個(gè)品種（地屈孕酮片）建議選擇健康女性受試者開(kāi)展試驗(yàn)；考慮安全風(fēng)險(xiǎn)，4個(gè)品種建議選擇患者開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)，1個(gè)品種（甲氨蝶呤片）建議選擇患者或健康受試者開(kāi)展試驗(yàn)。
2.4 檢測(cè)物質(zhì)與等效性評(píng)價(jià)
參考中國(guó)2016年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［15］相關(guān)要求，一般推薦僅測(cè)定原形藥物，并建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。在46個(gè)開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)品種中，34個(gè)品種僅需進(jìn)行原形藥物的檢測(cè)（含復(fù)方品種），12個(gè)則需同時(shí)對(duì)原形藥物及代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)；45個(gè)品種采集血漿作為生物樣本進(jìn)行檢測(cè)，1個(gè)品種（氯化鉀緩釋片）則采集尿液作為生物樣本進(jìn)行檢測(cè)［16］。
生物等效性評(píng)價(jià)方面，46個(gè)開(kāi)展人體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)品種中，31個(gè)品種建議采用平均生物等效性（ABE）進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，12個(gè)品種因體內(nèi)變異較大，建議采用ABE或參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（RSABE）方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，2個(gè)品種（卡馬西平片、利伐沙班片）因?qū)儆谡委熤笖?shù)藥物，建議采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（RSABE）方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，1個(gè)品種（氯化鉀緩釋片）因選擇尿液作為生物樣本進(jìn)行檢測(cè)，其生物等效性評(píng)價(jià)建議以經(jīng)基線校正后鉀的0～24h累積尿排泄量（Ae0 24h）和尿排泄最大速率（Rmax）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Ae0 24h和Rmax的幾何均值比的90%置信區(qū)間均應(yīng)不低于80.00%，且不超過(guò)125.00%。
2.5 生物等效性試驗(yàn)豁免
在已發(fā)布的48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中，23個(gè)品種在滿足以下條件情況下，可申請(qǐng)其他規(guī)格生物等效性試驗(yàn)的豁免：（1）申報(bào)的最高規(guī)格制劑符合生物等效性要求、（2）各規(guī)格制劑在不同pH值介質(zhì)中體外溶出曲線相似、（3）各規(guī)格制劑的處方比例相似；25個(gè)品種因?yàn)閲?guó)內(nèi)僅上市單一規(guī)格，不適用于其他規(guī)格生物等效性試驗(yàn)豁免。
3、 特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的幾點(diǎn)考慮
對(duì)比美國(guó)FDA、歐盟等先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)特定藥物生物等效性研究指南發(fā)布情況可見(jiàn)，中國(guó)仿制藥生物等效性試驗(yàn)審評(píng)技術(shù)體系構(gòu)建的起步時(shí)間較晚，特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的發(fā)布數(shù)量以及發(fā)布頻次等較美國(guó)FDA有不小的差距。自2015年中國(guó)藥品和醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革實(shí)施以來(lái)，中國(guó)堅(jiān)持臨床需求導(dǎo)向，積極借鑒美國(guó)FDA、歐盟等先進(jìn)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)，在積累的大量生物等效性研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，中國(guó)生物等效性試驗(yàn)審評(píng)審批技術(shù)體系基本建立并逐漸得以完善，積極制修訂共性技術(shù)指導(dǎo)原則10余個(gè)、特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則40余個(gè)，有效地促進(jìn)了中國(guó)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)專項(xiàng)工作的開(kāi)展。
3.1 生物等效性試驗(yàn)審評(píng)技術(shù)體系日趨完善
藥品審評(píng)中心2015年11月《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》公開(kāi)征求意見(jiàn)以來(lái)［17］，先后發(fā)布了《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》［18］、《高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［18］、《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》［19］以及《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［20］等10余個(gè)仿制藥生物等效性試驗(yàn)相關(guān)共性技術(shù)指導(dǎo)原則；先后發(fā)布《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》［21］以及2批《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(yàn)品種》目錄［22-23］，共涉及可以豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(yàn)品種60余個(gè)；累計(jì)發(fā)布48個(gè)特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則（含征求意見(jiàn)稿），中國(guó)生物等效性試驗(yàn)審評(píng)審批技術(shù)體系基本建立并逐漸得以完善。
3.2 堅(jiān)持臨床導(dǎo)向制定生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則
在已發(fā)布48個(gè)特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則（含征求意見(jiàn)稿）中，藥品審評(píng)中心始終堅(jiān)持臨床價(jià)值導(dǎo)向，一方面，對(duì)于臨床急需的抗腫瘤藥物（如甲磺酸伊馬替尼片、巰嘌呤片等）、心血管藥物（如硫酸氫氯吡咯雷片、阿司匹林腸溶片等）及時(shí)明確生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)要求，盡早公開(kāi)征求意見(jiàn)并發(fā)布，滿足業(yè)界對(duì)于相關(guān)品種開(kāi)展仿制的迫切需求；另一方面，為進(jìn)一步滿足國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)以及品種研發(fā)的需求，及時(shí)制定國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管國(guó)家或機(jī)構(gòu)尚暫未發(fā)布的特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則（如甲氨蝶呤片、復(fù)方甘草酸苷片），經(jīng)梳理累計(jì)達(dá)10余個(gè)。
在特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則制定品種遴選上，對(duì)部分在國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管國(guó)家或機(jī)構(gòu)間，生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)存在爭(zhēng)議的品種（如利伐沙班片、他達(dá)拉非片等），經(jīng)專家審議、公開(kāi)征求意見(jiàn)后及時(shí)予以發(fā)布，進(jìn)一步規(guī)范、統(tǒng)一了中國(guó)上述特定藥物生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；在劑型方面，在固體口服制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)穩(wěn)步推進(jìn)的前提下，累計(jì)發(fā)布固體口服制劑42個(gè)品種，同時(shí)為有效促進(jìn)其他劑型仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，發(fā)布5個(gè)復(fù)雜注射劑品種以及1個(gè)外用乳膏劑品種（利丙雙卡因乳膏）的特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則。
3.3 推進(jìn)特定藥物生物等效性技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂
截至2023年12月31日，中國(guó)已累計(jì)發(fā)布48個(gè)特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（含征求意見(jiàn)稿16個(gè)），但與國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管國(guó)家或機(jī)構(gòu)相比，仍處于起步階段。對(duì)于已發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則，申請(qǐng)人如有修訂或補(bǔ)充完善的需求，可在征求意見(jiàn)過(guò)程中、或者正式發(fā)布以后及時(shí)予以反饋；另一方面，也鼓勵(lì)申請(qǐng)人通過(guò)溝通交流平臺(tái)、申請(qǐng)人之窗等，在品種背景調(diào)研、已有生物等效性試驗(yàn)研究結(jié)果等信息的基礎(chǔ)上提出品種立項(xiàng)建議，與藥品審評(píng)中心共同起草、制定中國(guó)暫未明確品種或國(guó)際尚未發(fā)布品種的生物等效性技術(shù)要求或指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步滿足臨床需求，避免臨床資源的浪費(fèi)。
4、 結(jié)語(yǔ)
2015年中國(guó)藥品和醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革實(shí)施以來(lái)，國(guó)務(wù)院、NMPA及其相關(guān)事業(yè)單位，逐級(jí)聯(lián)動(dòng)，有效地推動(dòng)了化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)專項(xiàng)工作，隨著2020年版《藥品管理辦法》的實(shí)施［24］，以原研為“標(biāo)桿”的仿制藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)以及已上市仿制藥一致性評(píng)價(jià)的有序開(kāi)展，使中國(guó)近年來(lái)上市仿制藥的質(zhì)量和療效得到了明顯提升。生物等效性試驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的重要方法，試驗(yàn)方法的科學(xué)性、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的適用性、數(shù)據(jù)資料的規(guī)范性直接影響對(duì)仿制藥質(zhì)量和療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，這需要藥品監(jiān)管部門對(duì)申請(qǐng)人進(jìn)行生物等效性研究的科學(xué)引導(dǎo)、管理和監(jiān)督。從已發(fā)布生物等效性共性技術(shù)指導(dǎo)原則、特定藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則可見(jiàn)中國(guó)藥品監(jiān)管部門的努力和決心，但也應(yīng)明顯看到，在生物等效性研究評(píng)價(jià)、監(jiān)管體系建設(shè)等方面，中國(guó)與國(guó)際先進(jìn)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚存一定的差距，業(yè)界對(duì)一些尚未明確生物等效性技術(shù)要求的藥品仍存在較為急切的需求。隨著中國(guó)仿制藥審評(píng)評(píng)價(jià)、日常監(jiān)管工作的持續(xù)推進(jìn)，相信將有更多“質(zhì)優(yōu)價(jià)廉”的仿制藥進(jìn)入臨床應(yīng)用，進(jìn)一步提升廣大患者的“獲得感”“幸福感”。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
