FDA仿制藥使用者費(fèi)用修正案GDUFA III承諾書和《將批準(zhǔn)的新藥產(chǎn)品和藥物-器械組合產(chǎn)品歸類為用于仿制藥開發(fā)的復(fù)雜產(chǎn)品》（MAPP 5240.10）中所述，復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品通常包含以下內(nèi)容：
復(fù)雜的活性成分（例如，肽、聚合物化合物、API 的復(fù)雜混合物、天然來(lái)源的成分）
復(fù)雜制劑（例如脂質(zhì)體、膠體）
復(fù)雜的給藥途徑（例如，局部作用的藥物，如皮膚病學(xué)產(chǎn)品和復(fù)雜的眼科產(chǎn)品以及配制成混懸液、乳劑或凝膠的耳劑型）
復(fù)雜劑型（例如透皮劑、定量吸入器、緩釋注射劑）
復(fù)雜的藥物器械組合產(chǎn)品（例如，自動(dòng)注射器、定量吸入器）
其他可受益于早期科學(xué)參與、存在批準(zhǔn)途徑或替代方法的復(fù)雜性或不確定性的產(chǎn)品。
復(fù)雜制劑擁有更高的臨床價(jià)值、更優(yōu)的安全性和有效性、解決臨床未被滿足的需求。然而，復(fù)雜制劑的開發(fā)確是一個(gè)艱難的過(guò)程，對(duì)于復(fù)雜制劑的仿制更是難上加難，以復(fù)雜長(zhǎng)效注射劑為例 ，F(xiàn)DA在過(guò)去的二十年中，NDA批準(zhǔn)的數(shù)量顯著增長(zhǎng)，2000年之前批準(zhǔn)了10個(gè)，2002年至2011年批準(zhǔn)了11個(gè)，2012年至今批準(zhǔn)了19個(gè)。按照這一趨勢(shì)，至少有28種新產(chǎn)品還處于臨床開發(fā)階段，這表明該領(lǐng)域在未來(lái)十年將進(jìn)一步增長(zhǎng)。
這些產(chǎn)品的成功上市有效地解決了未滿足的臨床需求， 然而，在已批準(zhǔn)的41個(gè)NDA產(chǎn)品中，只有7個(gè)產(chǎn)品通過(guò)ANDA批準(zhǔn)的治療等效(TE)仿制產(chǎn)品，由此可見復(fù)雜制劑仿制難度。FDA 總結(jié)了復(fù)雜制劑難以仿制的幾大因素 ：復(fù)雜的處方和輔料、工藝和原料的微小變更可導(dǎo)致制劑的重大變更、制劑特性復(fù)雜、沒有體外溶出標(biāo)準(zhǔn)、釋藥機(jī)制未被充分研究、幾乎沒有體內(nèi)體外相關(guān)性（IVIVC）相關(guān)模型、復(fù)雜的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。以下通過(guò)幾個(gè)具體案例分析復(fù)雜制劑仿制的開發(fā)挑戰(zhàn)。
Case1: Q1/Q2一致挑戰(zhàn)
按照CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》處方原則上應(yīng)與參比制劑一致包括處方種類Q1和處方用量Q2。然而，復(fù)雜制劑的輔料較為復(fù)雜，如何判斷Q1一致成為挑戰(zhàn)。以長(zhǎng)效制劑常用輔料PLGA為例：PLGA通常由乳酸與羥基乙酸聚合而成，單體的比例和聚合的程度可以調(diào)整PLGA的組成，從而產(chǎn)生具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的聚合物，PLGA的組成會(huì)對(duì)API的釋放產(chǎn)生重大影響。因此，具有不同比例的兩種PLGA聚合物可能被認(rèn)為是Q1不同。為了確保仿制藥和RLD之間一致性，需要精準(zhǔn)分析RLD中PLGA的組成和比例，同時(shí)將仿制藥與RLD進(jìn)行多批次對(duì)比測(cè)試，以確定Q1 的一致性以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性影響的一致性。
此外，PLGA具有廣泛的分子量和分子量分布(分散性)。最常用的計(jì)算和表示這些參數(shù)的方法是質(zhì)量平均分子量(Mw)、數(shù)量平均分子量(Mn)和多分散性指數(shù)(PDI);在合成過(guò)程中，單體純度、聚合溫度和時(shí)間、催化劑濃度、真空度、分子量控制器的用量等參數(shù)都會(huì)影響Mn、Mw和PDI。理論上，分子量較高的PLGA會(huì)導(dǎo)致更慢的API釋放。原料藥的性質(zhì)和劑型對(duì)分子量的敏感性不同導(dǎo)致PLGA對(duì)產(chǎn)品性能影響更為復(fù)雜。例如，在以利培酮作為模型原料藥制備的制劑中，平均分子量相差10 kDa導(dǎo)致微球制劑中原料藥的釋放差異極小，而在植入制劑中，聚合物分子量的相對(duì)較小差異可能會(huì)導(dǎo)致利培酮釋放的顯著變化。
Case2：制造工藝復(fù)雜性的挑戰(zhàn)
Exparel（布比卡因）是基于DepoFoam MVL技術(shù)平臺(tái)的商業(yè)上最成功的產(chǎn)品。MVL具有通過(guò)由多個(gè)單元操作組成的密集制造過(guò)程實(shí)現(xiàn)其非層狀蜂窩結(jié)構(gòu)。工藝復(fù)雜使得逆向工程和工藝開發(fā)變得困難，首先，需要通過(guò)文獻(xiàn)或技術(shù)理解選擇合適的CQA，其次，通過(guò)對(duì)多批次 RLD批次穩(wěn)定性期間的物理化學(xué)性質(zhì)變化監(jiān)測(cè)，以確定批次間的可變性和儲(chǔ)存期可接受的變化。然而，RLD表征只測(cè)量產(chǎn)品的最終狀態(tài)，不能推斷出制備工藝。因此，必須系統(tǒng)地研究，以了解每個(gè)工藝變量如何影響CQA，并指導(dǎo)制造過(guò)程實(shí)現(xiàn)QTPP。此外，產(chǎn)品一致性還依賴于規(guī)模，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的成功不代表其可以進(jìn)行放大生產(chǎn)，仿制的困難使得一些公司只能通過(guò)改良型新藥的申請(qǐng)途徑針對(duì)相同的適應(yīng)癥（術(shù)后疼痛），使用相同或相似的活性成分（布比卡因或羅哌卡因），但使用不同的遞送載體進(jìn)行申報(bào)。然而，這可能需要進(jìn)行額外的臨床研究，花費(fèi)更多的物力財(cái)力。
Case3：原研產(chǎn)品迭代升級(jí)的挑戰(zhàn)
最初的Byduron（艾塞那肽）于2011年推出，是凍干粉針劑，臨床使用稀釋液復(fù)溶后使用 ，為了解決臨床使用順應(yīng)性，阿斯利康于2014年推出了Bydureon的雙腔筆，其中一個(gè)腔包含相同的微球粉末配方，另一個(gè)腔含有用于懸浮液的稀釋劑。這一改進(jìn)為仿制藥開發(fā)創(chuàng)造了更多的障礙，包括藥物器械組合產(chǎn)品的開發(fā)、罕見的雙腔器械的采購(gòu)，以及填充和組裝雙腔筆的復(fù)雜制造要求。
然而，迭代不止于此， 2018年阿斯利康又推出了一款名為Byduron BCise的即用型自動(dòng)注射器，含有與Byduron相同的API、API負(fù)載和微球，但使用非水性中鏈甘油三酯為載體。Bydureon BCise簡(jiǎn)化了Bydureion雙腔筆的重建，其使用說(shuō)明要求患者“像搖晃一瓶油醋沙拉醬一樣用力搖晃”，直到液體和粉末充分混合。自自動(dòng)注射器推出以來(lái)，阿斯利康已停止生產(chǎn)小瓶和雙腔筆，市場(chǎng)上只剩下自動(dòng)注射器設(shè)備。
對(duì)于那些在2011年至2018年間尋求通過(guò)ANDA途徑開發(fā)仿制藥的仿制藥公司來(lái)說(shuō)，他們的開發(fā)可能以Byduronc作為他們的目標(biāo)RLD。然而，Bydureon BCise的出現(xiàn)使得他們不得不考慮繼續(xù)研究西林瓶和雙腔筆的意義和價(jià)值。如果轉(zhuǎn)向Bydureon BCise，仿制藥公司必須購(gòu)買和收集新RLD的數(shù)據(jù)，開發(fā)新配方，尋找和開發(fā)新設(shè)備，重復(fù)所有支持性研究，并修改其制造工藝。
仿制復(fù)雜制劑研發(fā)開發(fā)措施
復(fù)雜仿制藥研究成本很高，競(jìng)爭(zhēng)者較少。由于復(fù)雜的仿制藥主要用于治療慢性和危及生命的疾病，市場(chǎng)需求大，因此仿制藥生產(chǎn)商對(duì)這一細(xì)分市場(chǎng)表現(xiàn)出很高的興趣。FDA 面對(duì)復(fù)雜仿制藥挑戰(zhàn)，采取了一些積極的響應(yīng)措施。
為推動(dòng)特定仿制藥的開發(fā)，F(xiàn)DA計(jì)劃發(fā)布的新增或修訂的復(fù)雜仿制藥特定產(chǎn)品指南（product-specific guidance，PSG），體現(xiàn)FDA目前對(duì)特定參考上市藥物的仿制藥產(chǎn)品開發(fā)的想法和期望，幫助仿制藥企業(yè)確定最合適的方法，提供最有效的證據(jù)， FDA會(huì)在每季度根據(jù)需要更新計(jì)劃發(fā)布的新增和修訂的PSG。最近更新日期是2024年2月15日。詳情可通過(guò)該網(wǎng)址查詢https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm
另外一方面， FDA根據(jù)2017年仿制藥使用者費(fèi)用修正案（GDUFA II），建立了ANDA提交前計(jì)劃（pre-ANDA program），藥物研發(fā)早期通過(guò)交流和會(huì)議協(xié)助申請(qǐng)人提交申請(qǐng)，同時(shí)提高審評(píng)流程的效率，減少?gòu)?fù)雜仿制藥審批輪次。2020年11 月 25 日FDA發(fā)布了《GDUFA 下復(fù)雜產(chǎn)品ANDA 申請(qǐng)人與 FDA 之間的正式會(huì)議》的定稿指南，概述了產(chǎn)品研發(fā)、申報(bào)前和中期審評(píng)會(huì)議三種會(huì)議類型、何時(shí)舉行、申請(qǐng)和開會(huì)程序等。這個(gè)指南幫助申請(qǐng)人更好地與FDA溝通交流。
近年來(lái)，中國(guó)也為推動(dòng)復(fù)雜制劑的研發(fā)積極努力，CDE發(fā)布了一些指導(dǎo)原則指導(dǎo)復(fù)雜制劑的仿制研究，例如：2020年發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)要求》，《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，對(duì)一些特殊制劑也發(fā)布了個(gè)藥研究指南，如氟維司群注射液，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液為相關(guān)品種研究提供了指導(dǎo)。一些想要布局復(fù)雜制劑的企業(yè)或許可以先以仿制復(fù)雜制劑作為入局開始，摸清復(fù)雜制劑的制備方法，質(zhì)控方法，逐步建立自己的復(fù)雜制劑研究平臺(tái)，從而開發(fā)更多的滿足臨床需求的新藥復(fù)雜制劑。
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