剛剛，北京市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《對(duì)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
對(duì)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則
（征求意見稿）
第一章 質(zhì)量管理
第一條 檢查持有人是否按照藥品管理相關(guān)法律、法規(guī)等要求，結(jié)合企業(yè)實(shí)際，建立健全覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程質(zhì)量管理體系。
（一）檢查持有人是否針對(duì)委托生產(chǎn)藥品的全生命周期管理制定了文件，并實(shí)施。至少包括技術(shù)轉(zhuǎn)移、委托協(xié)議、機(jī)構(gòu)與人員、文件管理、物料管理、生產(chǎn)過程管理、質(zhì)量管理、質(zhì)量控制管理、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品運(yùn)輸管理、售后管理、藥物警戒管理、責(zé)任賠償、停產(chǎn)、藥品追溯管理、藥品召回管理、上市后研究等。
（二）檢查持有人是否建立文件與記錄管理程序，對(duì)委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理體系相關(guān)文件、記錄等進(jìn)行控制，確保相關(guān)文件、記錄得到有效識(shí)別和管理。
第二條 檢查持有人是否建立藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，并按照要求開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通等質(zhì)量管理活動(dòng)；對(duì)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，是否及時(shí)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
第三條 檢查持有人是否建立符合委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系。如：依照藥品注冊(cè)批件要求開展相關(guān)研究、來料合格率、成品合格率、產(chǎn)品質(zhì)量投訴率、無效OOS率、產(chǎn)品工藝能力等。
第四條 檢查持有人是否履行對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)和退出的職責(zé)。是否建立受托生產(chǎn)企業(yè)審核批準(zhǔn)流程；是否對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行考察，確認(rèn)受托方是否具有受托生產(chǎn)的條件和能力，是否持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。
第五條 檢查持有人是否確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)存在《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》第（七）款中不良信用記錄情形。如有不良信用情況，持有人是否向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門如實(shí)報(bào)告；如有不良信用情況，在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人是否派員駐廠對(duì)委托生產(chǎn)過程進(jìn)行管理；如有不良信用情況，持有人是否每年向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門定期提交對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場(chǎng)審核報(bào)告、對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u(píng)估報(bào)告以及對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評(píng)估報(bào)告。
第六條 檢查企業(yè)負(fù)責(zé)人職責(zé)是否符合規(guī)定。是否要求全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理，落實(shí)全過程質(zhì)量管理主體責(zé)任；是否負(fù)責(zé)處置與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，確保風(fēng)險(xiǎn)得到及時(shí)控制；是否負(fù)責(zé)建立生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的培訓(xùn)考核制度；是否配備專門質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，提供必要的條件和資源，保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行職責(zé)；是否配備專門質(zhì)量受權(quán)人，保證獨(dú)立履行藥品上市放行責(zé)任；是否配備專門藥物警戒負(fù)責(zé)人；是否定期聽取質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理工作匯報(bào)；是否充分聽取質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人關(guān)于委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控的意見和建議，對(duì)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控提供必要的條件和資源；是否指定專門機(jī)構(gòu)或者人員負(fù)責(zé)年度報(bào)告工作，并按照年度報(bào)告有關(guān)規(guī)定撰寫、提交。
第七條 檢查質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)是否符合規(guī)定。是否采取有效措施監(jiān)督質(zhì)量控制和保證體系的良好運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)，監(jiān)督委托生產(chǎn)過程質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行；是否能夠確保委托生產(chǎn)過程控制和藥品質(zhì)量控制符合相關(guān)法規(guī)要求、標(biāo)準(zhǔn)要求；是否能夠確保委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)等數(shù)據(jù)和記錄真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯；是否對(duì)藥品質(zhì)量管理所有人員針對(duì)委托生產(chǎn)藥品開展培訓(xùn)和考核。
第八條 檢查生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人職責(zé)是否符合規(guī)定。是否能夠履行與委托生產(chǎn)相關(guān)的生產(chǎn)管理職責(zé);確保委托生產(chǎn)的藥品按照批準(zhǔn)的工藝組織生產(chǎn)和貯存，并保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量;確保生產(chǎn)管理培訓(xùn)制度有效運(yùn)行，對(duì)藥品生產(chǎn)管理所有人員開展培訓(xùn)和考核。
第九條 檢查質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)是否符合規(guī)定。是否獨(dú)立履行藥品放行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾；是否確保每批已放行藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)管理要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；是否審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠放行規(guī)程；設(shè)置多個(gè)質(zhì)量受權(quán)人的，是否依據(jù)企業(yè)品種、生產(chǎn)規(guī)模等實(shí)際情況，是否覆蓋所有產(chǎn)品的放行職責(zé)；各質(zhì)量受權(quán)人是否分工明確、崗位職責(zé)無交叉；臨時(shí)轉(zhuǎn)授權(quán)的，是否經(jīng)過企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，是否以書面形式規(guī)定轉(zhuǎn)授權(quán)范圍、事項(xiàng)及時(shí)限。
第十條 檢查藥物警戒負(fù)責(zé)人職責(zé)是否符合規(guī)定。是否按照GVP要求開展藥物警戒工作，進(jìn)行藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制等活動(dòng)；是否能夠保證藥物警戒體系有效運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)。
第十一條 檢查持有人是否建立藥物警戒體系。
（一）是否設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理；
（二）查看持有人是否按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作，進(jìn)行藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制等活動(dòng)；
（三）檢查持有人進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)時(shí)，是否重點(diǎn)關(guān)注了呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)、不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的信號(hào);是否明確了雙方在聚集性事件調(diào)查和處置中的職責(zé)，發(fā)現(xiàn)或獲知聚集性事件是否立即組織開展調(diào)查和處置，必要時(shí)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并將相關(guān)情況向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告;
（四）檢查持有人是否完成GVP檢查缺陷整改。
第十二條 檢查持有人是否建立上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理程序及計(jì)劃，主動(dòng)開展上市后研究并基于對(duì)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的上市后研究情況等，定期開展上市后評(píng)價(jià)，對(duì)藥品的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析評(píng)估；是否根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，依法采取相應(yīng)的質(zhì)量提升或者風(fēng)險(xiǎn)防控措施；對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，是否采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究。
第十三條 檢查持有人是否根據(jù)《國家短缺藥品清單管理辦法（試行）》和《藥品管理法》制訂短缺藥品停產(chǎn)報(bào)告制度及記錄/報(bào)告，并按規(guī)定實(shí)施。檢查持有人品種是否屬于國家短缺藥品清單和國家臨床必需易短缺藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)清單品種，具體信息可中查閱華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官網(wǎng)等，網(wǎng)址：
第二章 機(jī)構(gòu)與人員
第十四條 檢查持有人是否建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)。
（一）檢查持有人的組織機(jī)構(gòu)圖，查看各管理機(jī)構(gòu)職責(zé)權(quán)限是否明晰，是否明確了非臨床研究（如涉及）、臨床試驗(yàn)（如涉及）、生產(chǎn)和銷售、上市后研究、藥物警戒等相關(guān)部門職責(zé)，并符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
（二）檢查持有人的質(zhì)量體系圖，查看質(zhì)量管理部門的匯報(bào)關(guān)系，是否獨(dú)立設(shè)置，履行全過程質(zhì)量管理職責(zé)，參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)。
第十五條 檢查持有人質(zhì)量管理部門是否負(fù)責(zé)審核所有與質(zhì)量管理有關(guān)的文件，如：培訓(xùn)、人員衛(wèi)生、物料和產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄/批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、藥品銷售(如涉及）、藥物警戒管理等。
第十六條 檢查質(zhì)量管理部門人員是否將職責(zé)委托給其他部門人員。
第十七條 檢查持有人是否配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員；人員承擔(dān)的職責(zé)是否適量。
第十八條 檢查持有人設(shè)置的崗位職責(zé)內(nèi)容是否有交叉，如有交叉，是否有明確規(guī)定；人員是否明確并理解與各自職責(zé)相關(guān)的要求。
第十九條 檢查持有人是否組織人員學(xué)習(xí)藥品相關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)章及各種規(guī)范性文件；是否對(duì)崗位職責(zé)和專業(yè)技能培訓(xùn)；是否對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估，以確保培訓(xùn)有效。
第二十條 檢查持有人的企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人等是否為全職在崗人員；生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否兼任；可檢查勞動(dòng)合同/任命書/受權(quán)書；必要時(shí)，可要求提供社保繳費(fèi)記錄。
第二十一條 檢查企業(yè)負(fù)責(zé)人的資質(zhì)是否滿足崗位要求，具備醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域工作經(jīng)驗(yàn)，包括但不限于學(xué)歷證明及專業(yè)、專業(yè)工作經(jīng)歷（相關(guān)工作的證據(jù)）；是否接受相應(yīng)培訓(xùn)與考核，熟悉藥品監(jiān)督管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度；是否受到藥品監(jiān)督管理部門處罰；是否可以有效履職。
第二十二條 檢查質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)是否滿足崗位要求，是否具有藥學(xué)或者相關(guān)專業(yè)背景，本科及以上學(xué)歷或者中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，五年以上從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，熟悉藥品質(zhì)量管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度；是否可以有效履職。
委托生產(chǎn)無菌藥品持有人的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有至少五年從事藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第二十三條 檢查生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)是否滿足崗位要求，是否要求具有藥學(xué)或者相關(guān)專業(yè)背景，本科及以上學(xué)歷或者中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，三年以上從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，熟悉藥品生產(chǎn)管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度，熟悉與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的產(chǎn)品知識(shí)；是否可以有效履職。
委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人是否具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第二十四條 檢查質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)是否滿足崗位要求，是否具有藥學(xué)或者相關(guān)專業(yè)背景，本科及以上學(xué)歷或者中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱或者執(zhí)業(yè)藥師資格，五年以上從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，熟悉藥品監(jiān)督管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度，掌握與產(chǎn)品放行相關(guān)的知識(shí)；是否可以有效履職。
委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質(zhì)量受權(quán)人崗位是否要求具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第二十五條 檢查藥物警戒負(fù)責(zé)人資質(zhì)是否滿足崗位要求，是否為具備一定職務(wù)的管理人員；是否具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者相關(guān)專業(yè)背景；是否具有本科及以上學(xué)歷或者中級(jí)及以上專業(yè)技術(shù)職稱；是否具有三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷；是否熟悉我國藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則，具備藥物警戒管理工作的知識(shí)和技能；是否可以有效履職。
第二十六條 對(duì)于受托生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)文件，如原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程；空白批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄；共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告；工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告；放行規(guī)程；檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)方案和報(bào)告；委托檢驗(yàn)；變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報(bào)告、產(chǎn)品和物料質(zhì)量回顧分析；成品、物料留樣（如受托方執(zhí)行留樣）、返工,重新加工和回收等文件，是否根據(jù)法規(guī)要求和質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行審核批準(zhǔn)。
第二十七條 檢查持有人是否明確其受托生產(chǎn)產(chǎn)品的直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，并形成文件。
第二十八條 檢查持有人的派駐人員資質(zhì)、員工合同，確認(rèn)具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、熟悉產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的正式員工。（如適用）
第二十九條 檢查持有人是否對(duì)人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的工作人員上崗前是否接受健康檢查，是否每年至少進(jìn)行一次健康檢查。患有傳染病或者其他可能污染藥品的疾病的，不得從事直接接觸藥品的工作。
第三章 質(zhì)量協(xié)議
第三十條 檢查持有人是否按照《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等有關(guān)要求簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托生產(chǎn)協(xié)議。內(nèi)容是否符合委托生產(chǎn)藥品的特點(diǎn)和企業(yè)實(shí)際情況；是否細(xì)化質(zhì)量管理措施；是否能夠確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接、確保藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。
第三十一條 檢查質(zhì)量協(xié)議中是否明確雙方的義務(wù)和責(zé)任，是否明確了物料供應(yīng)商確認(rèn)、廠房設(shè)施設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢等，還應(yīng)包括藥品追溯、藥物警戒、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理、上市后評(píng)價(jià)、質(zhì)量協(xié)議變更等方面的責(zé)任和義務(wù)。持有人是否通過質(zhì)量協(xié)議將法定由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任委托受托生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。
第三十二條 檢查質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容是否詳細(xì)規(guī)定了定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標(biāo)準(zhǔn)；是否明確約定物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、儲(chǔ)存責(zé)任，確保運(yùn)輸、倉儲(chǔ)管理符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范要求；是否通過質(zhì)量協(xié)議中明確抽樣檢驗(yàn)的責(zé)任；是否明確派駐人員（如適用）工作職責(zé)；是否明確持有人監(jiān)督受托方履行協(xié)議約定的義務(wù)；是否明確雙方在監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查中的責(zé)任和義務(wù)。
第三十三條 檢查質(zhì)量協(xié)議是否明確持有人和受托方的有效溝通機(jī)制，確定質(zhì)量技術(shù)聯(lián)系人，溝通結(jié)果應(yīng)當(dāng)以書面的形式進(jìn)行記錄，溝通事項(xiàng)是否有雙方確認(rèn)。溝通交流事項(xiàng)與時(shí)限是否與雙方質(zhì)量協(xié)議簽訂一致，需要持有人審核批準(zhǔn)的事項(xiàng)，是否經(jīng)持有人批準(zhǔn)后執(zhí)行。如涉及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件變更，應(yīng)按照文件變更程序進(jìn)行變更。
發(fā)起溝通不限于：在執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議中遇到問題；生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中的變更控制、偏差、超標(biāo)、返工、共線生產(chǎn)品種發(fā)生變化、銷毀、質(zhì)量投訴、退貨、召回等；其中一方出現(xiàn)不良信用記錄及違法行為；接受外部審計(jì)中出現(xiàn)爭議等情形。
第三十四條 檢查質(zhì)量協(xié)議是否作為持有人的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件進(jìn)行管理；是否有版本和變更歷史記錄，對(duì)歷次變更內(nèi)容進(jìn)行概述。質(zhì)量協(xié)議是否長期保存。
第三十五條 檢查質(zhì)量協(xié)議的起草、審核人員，持有人和受托方質(zhì)量管理部門及相關(guān)部門是否共同參與起草、審核質(zhì)量協(xié)議，其中技術(shù)性條款是否由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識(shí)和熟悉GMP的人員擬定。
第三十六條 檢查質(zhì)量協(xié)議的批準(zhǔn)是否由持有人和受托方的法人代表、企業(yè)負(fù)責(zé)人或其委托的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人簽署質(zhì)量協(xié)議后生效；質(zhì)量協(xié)議中是否明確雙方書面溝通的確定人員和渠道（如郵箱），并由雙方簽字、蓋章。
第三十七條 檢查持有人質(zhì)量協(xié)議的變更（如涉及），當(dāng)委托生產(chǎn)活動(dòng)或委托生產(chǎn)協(xié)議發(fā)生變更、法規(guī)變化等情形，經(jīng)評(píng)估時(shí)需要重新簽訂時(shí)，持有人是否及時(shí)進(jìn)行質(zhì)量協(xié)議的變更，重新簽署質(zhì)量協(xié)議或簽署補(bǔ)充協(xié)議。
第三十八條 檢查持有人是否規(guī)定質(zhì)量協(xié)議的終止情形。質(zhì)量協(xié)議中是否明確了終止委托生產(chǎn)后物料、文件、記錄（生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄，電子記錄/數(shù)據(jù)）、留樣、穩(wěn)定性研究責(zé)任，產(chǎn)品有效期內(nèi)投訴反饋和調(diào)查責(zé)任、藥物警戒反饋和調(diào)查責(zé)任，駐場(chǎng)人員、專用設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、藥監(jiān)部門許可和注冊(cè)的變更，如需要做場(chǎng)地轉(zhuǎn)移的、需要受托方配合提供的信息和執(zhí)行的行動(dòng)，受托方對(duì)其生產(chǎn)期間藥品質(zhì)量問題的責(zé)任等。
第三十九條 檢查持有人是否存在委托儲(chǔ)存、運(yùn)輸、檢驗(yàn)等情形，并按照規(guī)定簽訂了質(zhì)量協(xié)議，明確了相關(guān)職責(zé)。
第四章 物料與產(chǎn)品
第四十條 檢查持有人的物料合格供應(yīng)商清單，是否按程序進(jìn)行批準(zhǔn)并提交給受托生產(chǎn)企業(yè)，受托生產(chǎn)企業(yè)是否將持有人提供的合格供應(yīng)商納入自身合格供應(yīng)商目錄，用于相關(guān)物料入廠時(shí)的核對(duì)驗(yàn)收。
第四十一條 檢查持有人委托生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等是否符合藥用要求，是否符合規(guī)范以及相應(yīng)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批等有關(guān)要求和法律法規(guī)要求。
第四十二條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議明確了物料采購、驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行等責(zé)任，并按規(guī)定實(shí)施。
第四十三條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了物料檢驗(yàn)報(bào)告書、物料放行審核單等文件原件或復(fù)印件的移交或共享的時(shí)機(jī)與方式，并按規(guī)定實(shí)施。
第四十四條 受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行物料檢驗(yàn)放行的，檢查持有人是否定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的物料入廠檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標(biāo)準(zhǔn)。
第四十五條 檢查持有人是否制定品產(chǎn)品上市放行規(guī)程，明確藥品的上市放行標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品放行程序是否符合質(zhì)量協(xié)議約定、相關(guān)法規(guī)及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求。持有人是否審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠放行規(guī)程，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗(yàn)結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核；持有人是否審核檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄、偏差、變更、OOS等情況，能夠保證藥品及其生產(chǎn)符合注冊(cè)和GMP要求符合有關(guān)規(guī)定的上市放行審核內(nèi)容，并最終由質(zhì)量受權(quán)人出具是否批準(zhǔn)上市放行的明確決定。
第四十六條 檢查持有人是否能夠履行拒絕產(chǎn)品放行的職責(zé)。如有拒絕放行情況，是否能夠確保產(chǎn)品拒絕放行時(shí)，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)能夠及時(shí)收到信息，并加以處置。
第四十七條 持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了雙方在藥品追溯中的職責(zé)，并按規(guī)定實(shí)施。
（一）檢查持有人是否建立藥品追溯制度，是否按要求自建或者委托第三方建設(shè)信息化追溯系統(tǒng)，是否按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門提供追溯數(shù)據(jù)。是否與受托生產(chǎn)企業(yè)明確產(chǎn)品追溯的職責(zé)分工，確保藥品追溯系統(tǒng)有效。
（二）檢查持有人使用第三方平臺(tái)的，是否審查平臺(tái)資質(zhì)，是否簽訂合同協(xié)議，是否確認(rèn)第三方平臺(tái)的設(shè)計(jì)、使用和管理情況滿足產(chǎn)品追溯的要求。
第四十八條 檢查產(chǎn)品的儲(chǔ)存是否建立相應(yīng)質(zhì)量管理制度，并符合相關(guān)規(guī)范要求。
（一）持有人自行開展儲(chǔ)存，檢查持有人的成品庫房的溫濕度驗(yàn)證、溫濕度控制、防蟲害控制等情況，確保成品儲(chǔ)存條件，檢查成品的運(yùn)輸與驗(yàn)收情況（參考GSP附錄）。
（二）涉及委托儲(chǔ)存等活動(dòng)的，持有人是否對(duì)委托儲(chǔ)存方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，確保產(chǎn)品儲(chǔ)存和追溯等的要求；是否保留相關(guān)管理記錄（如驗(yàn)證和溫濕度控制及記錄、報(bào)警管理、追溯管理及應(yīng)急處理等）；是否建立委托儲(chǔ)存管理程序；是否對(duì)委托儲(chǔ)存實(shí)施定期審計(jì)和日常監(jiān)督。委托儲(chǔ)存是否按規(guī)定向藥品上市許可持有人、受托方所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。
第四十九條 檢查持有人成品的發(fā)運(yùn)。涉及委托發(fā)運(yùn)的，是否對(duì)受托
方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估；是否滿足產(chǎn)品運(yùn)輸和追溯的要求；是否保留相關(guān)管理記錄；是否建立了委托運(yùn)輸商的管理程序并實(shí)施。
第五十條 持有人自行銷售產(chǎn)品的，檢查持有人是否建立符合要求的藥品銷售管理程序；是否對(duì)藥品購貨單位和購貨人員資質(zhì)進(jìn)行審核，防止藥品流通進(jìn)入非法供應(yīng)鏈；檢查持有人的產(chǎn)品銷售記錄，是否可確保產(chǎn)品可追溯；持有人是否涉及網(wǎng)絡(luò)銷售，如涉及，是否建立相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)銷售管理程序，是否符合《藥品網(wǎng)絡(luò)銷售監(jiān)督管理辦法》。
第五十一條 如涉及委托銷售產(chǎn)品，檢查持有人是否對(duì)受托方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行審計(jì)評(píng)估；是否與受托方簽訂委托協(xié)議，明確約定藥品質(zhì)量責(zé)任、不得再次委托銷售等內(nèi)容；是否對(duì)受托方銷售行為進(jìn)行定期審計(jì)及監(jiān)督。
第五十二條 檢查持有人是否向其所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告委托銷售；跨省、自治區(qū)、直轄市委托銷售的，是否同時(shí)報(bào)告藥品經(jīng)營企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。
第五章 受托生產(chǎn)管理
第五十三條 檢查持有人是否對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估。
（一）檢查持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)具有受托生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理能力的評(píng)估報(bào)告，評(píng)估內(nèi)容至少包括：受托生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)有的廠房設(shè)施、公共系統(tǒng)、倉儲(chǔ)能力、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備等是否能滿足受托生產(chǎn)品種生產(chǎn)、儲(chǔ)存及檢驗(yàn)的需要；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否能夠確保風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)識(shí)別并控制；受托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)能力和檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衲軡M足要求；人員及質(zhì)量體系管理是否滿足GMP等規(guī)范的要求；是否存在《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》第（七）款中不良信用記錄情形的不良信用情形。
（二）檢查持有人評(píng)估報(bào)告結(jié)論，是否有改進(jìn)建議并進(jìn)行跟蹤確認(rèn)。
（三）檢查持有人是否根據(jù)評(píng)估情況制定或修訂了與受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)與質(zhì)量管理等方面的銜接的措施如：質(zhì)量回顧分析、持有人對(duì)受托企業(yè)的審核、上市放行管理、質(zhì)量投訴管理、退貨管理、召回管理、偏差管理、變更控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)、生產(chǎn)工藝規(guī)程及空白批生產(chǎn)記錄、合格供應(yīng)商名單、質(zhì)量信息溝通、共線生產(chǎn)、自檢管理、不合格品處理、糾正與預(yù)防措施、雙方出現(xiàn)不良信用情形、產(chǎn)品停產(chǎn)及復(fù)產(chǎn)、主要的驗(yàn)證等。
第五十四條 檢查持有人是否建立產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移管理文件，至少包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、技術(shù)文件、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案和報(bào)告等；是否按規(guī)定執(zhí)行。
第五十五條 檢查持有人是否基于對(duì)受托方的評(píng)估結(jié)果對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)定期現(xiàn)場(chǎng)審核，并制定合理的審核周期，現(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)受托企業(yè)是否積極配合持有人的現(xiàn)場(chǎng)審核和抽查檢驗(yàn)。
抽查持有人對(duì)受托方的現(xiàn)場(chǎng)審核，是否結(jié)合受托品種的特點(diǎn)審核了廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、穩(wěn)定性考察、偏差管理、變更控制、年度回顧、趨勢(shì)分析、自檢、投訴、不良反應(yīng)等；如審計(jì)受托檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)：是否涵蓋受托品種檢驗(yàn)的儀器設(shè)備、方法、試劑試液、標(biāo)準(zhǔn)品、人員、留樣等。是否審計(jì)數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)內(nèi)容，如：檢查原始記錄、票據(jù)（如物料采購發(fā)票、成品發(fā)運(yùn)票據(jù)、委托檢驗(yàn)票據(jù)等）、憑證、電子數(shù)據(jù)等。持有人是否跟蹤完成審計(jì)缺陷的整改。
第五十六條 檢查持有人是否確認(rèn)了受托方工藝規(guī)程與注冊(cè)申報(bào)資料、中國藥典等要求一致?？沙椴榕a(chǎn)記錄和工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證。
第五十七條 檢查持有人是否對(duì)產(chǎn)品工藝參數(shù)、受托生產(chǎn)條件等變更按規(guī)定進(jìn)行了報(bào)告、備案、批準(zhǔn)。持有人是否確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)設(shè)施設(shè)備、公用系統(tǒng)、分析方法學(xué)等已完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證后，完成產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證的方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方批準(zhǔn)。
第五十八條 檢查持有人是否審核批準(zhǔn)委托產(chǎn)品清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告，清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告是否符合相關(guān)要求。
第五十九條 委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)所在的車間和生產(chǎn)線存在多品種共線生產(chǎn)的，持有人是否按照GMP及指南等的要求充分評(píng)估共線生產(chǎn)品種對(duì)委托生產(chǎn)品種的質(zhì)量影響；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)評(píng)估結(jié)果開展清潔驗(yàn)證、制定有效的污染控制措施（如專用、階段性生產(chǎn)、清潔驗(yàn)證、確認(rèn)等）；驗(yàn)證、共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方批準(zhǔn)。
第六十條 檢查持有人是否定期檢查受托生產(chǎn)企業(yè)污染控制措施的執(zhí)行情況，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目（如：化學(xué)殘留、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等）開展檢驗(yàn)；持有人是否持續(xù)監(jiān)督檢驗(yàn)情況，確保藥品質(zhì)量安全。
第六十一條 檢查持有人是否對(duì)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的動(dòng)態(tài)管理，同一生產(chǎn)線每次引入或減少產(chǎn)品時(shí)，持有人都對(duì)共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告審核批準(zhǔn)，實(shí)施。
第六十二條 檢查持有人是否對(duì)委托生產(chǎn)檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊(cè)工藝生產(chǎn)出符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
第六十三條 檢查持有人是否按照規(guī)定或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置派駐人員，是否明確了派駐人員對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督的相關(guān)內(nèi)容，以確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法規(guī)要求。
第六十四條 持有人未設(shè)置派駐人員情形，檢查持有人建立的全過程指導(dǎo)和監(jiān)督的措施。如定期審計(jì)、依風(fēng)險(xiǎn)審計(jì)、采取信息化手段對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵工藝參數(shù)等可量化指標(biāo)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行趨勢(shì)分析等手段，確保生產(chǎn)及質(zhì)量均符合法定要求，發(fā)現(xiàn)異常情況可以及時(shí)采取措施。
第六十五條 檢查持有人是否至少每季度組織一次對(duì)重復(fù)性風(fēng)險(xiǎn)和新出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研判，查看持有人對(duì)委托生產(chǎn)的產(chǎn)品、工藝、物料等質(zhì)量相關(guān)要素分析評(píng)價(jià)，并制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。采取的質(zhì)量管理措施是否及時(shí)向企業(yè)負(fù)責(zé)人匯報(bào)。
第六十六條 檢查持有人是否明確委托產(chǎn)品的產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期的編制及管理規(guī)則。
第六十七條 檢查持有人是否對(duì)委托產(chǎn)品的返工、重新加工管理，如受托方制定委托產(chǎn)品的返工、重新加工標(biāo)準(zhǔn)操作程序，是否經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。持有人是否存在返工的情形，是否經(jīng)評(píng)估、驗(yàn)證、可追溯并與申報(bào)注冊(cè)的工藝一致；是否進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察；是否納入年度回顧等內(nèi)容中。
第六十八條 檢查持有人是否制定文件歸檔保存制度，是否符合相關(guān)規(guī)范的要求，如每批藥品的批記錄（包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄）至少保存至藥品有效期后一年； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件長期保存；發(fā)運(yùn)記錄至少保存至藥品有效期后一年；購銷活動(dòng)中的有關(guān)資質(zhì)材料和購銷憑證、記錄保存不得少于五年，且不少于藥品有效期滿后一年。
第六十九條 檢查持有人是否制定電子數(shù)據(jù)管理文件規(guī)定。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換格式或遷移時(shí)，數(shù)據(jù)的數(shù)值及含義是否沒有改變；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是否記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員的身份；修改已輸入的數(shù)據(jù)是否是有經(jīng)授權(quán)人員；電子數(shù)據(jù)備份記錄是否與計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的記錄的一致；備份周期是否與管理要求一致等。
第六章 質(zhì)量控制
第七十條 檢查持有人是否對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行評(píng)估；評(píng)估內(nèi)容是否至少包括：廠房設(shè)施、儀器設(shè)備、組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)、取樣、檢驗(yàn)等；評(píng)估報(bào)告是否有結(jié)論，是否有改進(jìn)建議并進(jìn)行跟蹤確認(rèn)。
第七十一條 檢查持有人和受托方是否通過質(zhì)量協(xié)議明確了原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)責(zé)任并實(shí)施，并按質(zhì)量協(xié)議約定及藥品GMP要求實(shí)施；受托方負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)的，是否進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，相應(yīng)方案和報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
第七十二條 檢查持有人是否確認(rèn)了受托方制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法等與注冊(cè)申報(bào)資料、中國藥典等要求一致。是否經(jīng)過雙方簽字確認(rèn)?？沙椴闄z驗(yàn)記錄和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證等。
第七十三條 檢查持有人是否對(duì)檢驗(yàn)條件、檢驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)等變更按規(guī)定進(jìn)行了報(bào)告、備案、批準(zhǔn)。
第七十四條 持有人自建質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的，其人員、設(shè)施、設(shè)備是否與檢驗(yàn)需求相適應(yīng)，是否符合GMP質(zhì)量控制、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄、《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》（試行）等相關(guān)要求。
第七十五條 檢查持有人和受托方是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了留樣責(zé)任并實(shí)施；持有人是否確認(rèn)留樣的儲(chǔ)存條件和數(shù)量是否符合GMP要求；受托方進(jìn)行成品、物料留樣的，是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
第七十六條 持有人自行留樣的（如物料、中間產(chǎn)品、半成品、成品），檢查是否建立留樣管理程序，并明確取樣與留樣交接職責(zé)和流程。
第七十七條 受托方進(jìn)行物料、中間產(chǎn)品、半成品、成品留樣的，檢查持有人對(duì)受托方留樣管理的審計(jì)，并明確規(guī)定留樣的使用和銷毀應(yīng)經(jīng)過持有人審核批準(zhǔn)。
第七十八條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察責(zé)任并實(shí)施，并按質(zhì)量協(xié)議約定及藥品GMP要求實(shí)施；受托方負(fù)責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察的，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。
第七十九條 檢查持有人是否對(duì)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)應(yīng)該包括與歷史批次（包括注冊(cè)申報(bào)批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對(duì)比和分析，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢(shì)。
第八十條 檢查持有人是否對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照要求開展檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠。
第八十一條 檢查委托雙方是否制定對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果和異常趨勢(shì)的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄以復(fù)印件或者其他方式移交給對(duì)方。抽查OOS/OOT調(diào)查的審核評(píng)估是否科學(xué)；OOS根本原因調(diào)查和糾正預(yù)防措施的制定是否符合要求。
第八十二條 檢查持有人是否對(duì)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查進(jìn)行影響評(píng)估，如果確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量有風(fēng)險(xiǎn)，則需要根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取產(chǎn)品處理、銷毀或召回等行動(dòng)。
第八十三條 檢查持有人是否建立對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)驗(yàn)室信息化管理的監(jiān)督管理機(jī)制，涉及受托生產(chǎn)產(chǎn)品的審核、放行、批準(zhǔn)等權(quán)限的，持有人是否建立有效的管理措施，對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督。
第八十四條 檢查是否存在委托第三方檢驗(yàn)的情形。是否建立管理程序；成品檢驗(yàn)是否由受托生產(chǎn)企業(yè)完成全檢，是否存在除動(dòng)物試驗(yàn)外的其他受托檢驗(yàn)項(xiàng)目；物料、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)是否僅涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業(yè)檢驗(yàn)設(shè)備的檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行委托檢驗(yàn)；委托檢驗(yàn)是否經(jīng)持有人批準(zhǔn)；是否簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議。
第八十五條 檢查持有人、受托方（成品委托檢驗(yàn)）是否對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核；是否必要時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)；是否確認(rèn)受托方的檢驗(yàn)方法與注冊(cè)批準(zhǔn)及藥典等要求一致。
第八十六條 檢查持有人是否向所在地藥監(jiān)部門報(bào)告委托檢驗(yàn)。
第八十七條 檢查持有人是否對(duì)委托檢驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行審核確認(rèn)。如有存在委托檢驗(yàn)只出具檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)論判定的，是否由有資質(zhì)的人員進(jìn)行結(jié)論判定。
第七章 質(zhì)量保證
第八十八條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了物料供應(yīng)商審計(jì)評(píng)估批準(zhǔn)職責(zé)并實(shí)施。
第八十九條 檢查持有人是否建立對(duì)原料、輔料、生產(chǎn)用介質(zhì)（關(guān)鍵物料）、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商進(jìn)行定期審核制度；是否定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核（生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的主要原料，應(yīng)每年進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核）。
第九十條 檢查持有人是否建立物料合格供應(yīng)商檔案；是否將合格供應(yīng)商目錄提供給受托生產(chǎn)企業(yè)。
第九十一條 檢查持有人受托生產(chǎn)產(chǎn)品的物料供應(yīng)商變更情況，如涉及，是否按照規(guī)定進(jìn)行研究，并審批、備案或報(bào)告，是否按照納入變更管理。
第九十二條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了偏差處理流程中各方職責(zé)并實(shí)施。
第九十三條 檢查持有人是否建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定持有人產(chǎn)生的、受托方報(bào)告的偏差處理措施以及所采取的糾正措施。
第九十四條 檢查持有人是否審核批準(zhǔn)偏差處理報(bào)告；檢查持有人是否評(píng)估受托方采取預(yù)防措施有效性。
第九十五條 檢查持有人偏差清單，是否按照規(guī)范、質(zhì)量協(xié)議等的要求進(jìn)行偏差處理。
第九十六條 檢查持有人與受托方是否將影響藥品質(zhì)量的偏差及時(shí)書面告知對(duì)方。
第九十七條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了變更控制中各方職責(zé)并實(shí)施。
第九十八條 檢查持有人是否建立變更控制的操作規(guī)程，規(guī)定持有人發(fā)起的、受托方發(fā)起的變更控制及風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
第九十九條 檢查持有人是否根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類，判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察是否有科學(xué)依據(jù)。
第一百條 檢查變更程序中是否規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房（包括改擴(kuò)建）、設(shè)施、設(shè)備、主要檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、計(jì)算機(jī)軟件和受托生產(chǎn)企業(yè)新增品種等變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。
第一百零一條 檢查與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更是否經(jīng)評(píng)估，制定實(shí)施計(jì)劃，并明確實(shí)施職責(zé)，最終由持有人質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。對(duì)受托方發(fā)起的變更，持有人是否按照程序規(guī)定進(jìn)行評(píng)估，采取批準(zhǔn)、審核、進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查、增加檢測(cè)（監(jiān)測(cè)）、增加留樣等措施進(jìn)行管理。
第一百零二條 檢查持有人變更清單，確認(rèn)變更情況。抽查變更事項(xiàng)，檢查持有人變更流程是否按照GMP的要求執(zhí)行變更；對(duì)于影響注冊(cè)的變更，是否按照國家的相關(guān)法律法規(guī)，執(zhí)行了審批、備案或年報(bào)。
第一百零三條 檢查持有人與受托方是否將可能影響藥品質(zhì)量的變更及時(shí)書面告知對(duì)方。
第一百零四條 檢查持有人自獲得藥品生產(chǎn)許可證以來，對(duì)于許可證登記的事項(xiàng)變更，如注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、關(guān)鍵崗位人員是否發(fā)生變更；如有，是否按照相關(guān)規(guī)定辦理。
第一百零五條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了委托生產(chǎn)藥品的出廠放行和上市放行的職責(zé)并實(shí)施。是否審核了受托生產(chǎn)企業(yè)出廠放行規(guī)程。
第一百零六條 檢查持有人是否建立了產(chǎn)品上市放行的規(guī)程，明確了上市放行標(biāo)準(zhǔn)并實(shí)施上市放行。是否存在上市放行職責(zé)委托給受托生產(chǎn)企業(yè)的情形。
第一百零七條 檢查持有人是否是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了委托生產(chǎn)藥品年度質(zhì)量回顧的職責(zé)并實(shí)施。
第一百零八條 檢查持有人是否建立了年度質(zhì)量回顧規(guī)程，每年按照品種開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。是否要求受托生產(chǎn)企業(yè)提供全面、真實(shí)的數(shù)據(jù)，分析是否科學(xué)、客觀。受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的，分析報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
第一百零九條 檢查持有人產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告是否符合GMP相關(guān)要求，是否包括回顧合同履行情況，包括委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)、委托儲(chǔ)存配送等。
第一百零一十條 檢查持有人是否對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，可結(jié)合產(chǎn)品CQA、CPP的統(tǒng)計(jì)分析開展，能夠發(fā)現(xiàn)異常趨勢(shì)并采取針對(duì)性的處理措施，并提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，及時(shí)、有效地完成整改。
第一百零一十一條 檢查持有人是否審核批準(zhǔn)因偏差、OOS、投訴、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中等采取的糾正預(yù)防措施。
第一百零一十二條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了投訴的雙方職責(zé)并實(shí)施。
第一百零一十三條 檢查持有人是否建立質(zhì)量投訴管理制度。是否對(duì)投訴進(jìn)行調(diào)查，并采取必要的糾正和預(yù)防措施，調(diào)查的深度與形式是否與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)。
第一百零一十四條 檢查質(zhì)量投訴是否由持有人負(fù)責(zé)，受托方協(xié)助配合；受托方在收到投訴后，是否及時(shí)告知持有人。
第一百零一十五條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了雙方在產(chǎn)品召回中的職責(zé)，并實(shí)施。
第一百零一十六條 檢查持有人是否按照《藥品召回管理辦法》制定藥品召回管理程序，并定期評(píng)估召回的有效性；是否負(fù)責(zé)召回工作，受托生產(chǎn)方和受托經(jīng)營方（如有）進(jìn)行相應(yīng)的配合； 檢查持有人是否按規(guī)定實(shí)施召回，必要時(shí)組織銷毀。
第一百零一十七條 檢查持有人是否按照有關(guān)規(guī)定及時(shí)將藥品召回和處理情況向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告（如有）。
第一百零一十八條 檢查持有人是否組織模擬召回，通過模擬召回確認(rèn)召回的有效性并適當(dāng)培訓(xùn)人員；是否定期組織模擬召回。
第一百零一十九條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了自檢中的雙方職責(zé)并實(shí)施。
第一百二十條 檢查持有人是否建立了自檢或內(nèi)審流程，定期進(jìn)行自檢或者內(nèi)審，監(jiān)控相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施情況。自檢或者內(nèi)審是否有方案、有記錄、有報(bào)告。
第一百二十一條 查看持有人是否有自檢計(jì)劃，并定期開展自檢，包括研制、生產(chǎn)、儲(chǔ)配、經(jīng)營、使用、藥物警戒等環(huán)節(jié)，確認(rèn)是否符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范要求。
第一百二十二條 查看持有人自檢是否有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報(bào)告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況是否報(bào)告企業(yè)高層管理人員。
第八章 生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑等特殊要求
第一百二十三條 檢查持有人質(zhì)量管理體系是否覆蓋生產(chǎn)用主要原料生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來源原材料等的生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程。
第一百二十四條 檢查委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否要求具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；質(zhì)量受權(quán)人崗位是否具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人是否具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第一百二十五條 檢查持有人是否在質(zhì)量協(xié)議等文件中制定了派駐受托生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督人員的內(nèi)容，明確了駐廠監(jiān)督人員監(jiān)督檢查內(nèi)容及記錄、駐廠監(jiān)督人員與受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的銜接（偏差、變更等質(zhì)量事件的匯報(bào)、停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)、主要驗(yàn)證等）；是否對(duì)受托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理（包括質(zhì)量檢驗(yàn)）全過程的現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督記錄。
第一百二十六條 檢查質(zhì)量協(xié)議中是否明確了持有人定期對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展抽樣檢驗(yàn)的規(guī)定。
第一百二十七條 檢查持有人委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，是否規(guī)定了發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和抽檢不合格及時(shí)向藥監(jiān)部門報(bào)告的要求并按規(guī)定實(shí)施?？蓹z查“藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)”報(bào)告查詢和反饋數(shù)據(jù)模塊。
第一百二十八條 檢查持有人是否每年對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)以及主要原料供應(yīng)商（包括中藥提取物、動(dòng)物來源原材料等）制備過程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，并對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行評(píng)估。檢查持有人是否制定對(duì)中藥材檢查的相關(guān)文件，必要時(shí)進(jìn)行延伸檢查，檢查藥材是否符合GAP要求。
第一百二十九條 委托生產(chǎn)品種涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，通過檢查供應(yīng)商清單、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及相關(guān)記錄等，查看持有人是否能確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用主要原料的產(chǎn)地、來源、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致。
第一百三十條 抽查持有人是否制定抽樣檢驗(yàn)的相關(guān)文件。
（一）文件中是否明確對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品進(jìn)行定期抽樣檢驗(yàn)。內(nèi)容至少包括：抽樣批次、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、結(jié)果處理等。抽樣檢驗(yàn)頻次至少為：每生產(chǎn)10批次成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當(dāng)年至少抽樣檢驗(yàn)1批次；不滿足上述抽檢頻次的是否有評(píng)估和充分理由。并按規(guī)定實(shí)施。
（二）抽樣檢驗(yàn)文件內(nèi)容是否規(guī)定發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢(shì)的，對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗(yàn)并開展持續(xù)穩(wěn)定性考察，并按規(guī)定實(shí)施。
（三）抽樣檢驗(yàn)內(nèi)容是否規(guī)定在重大變更獲批后，至少對(duì)連續(xù)3批成品逐批抽樣檢驗(yàn)，并按規(guī)定實(shí)施。
（四）抽樣檢驗(yàn)內(nèi)容是否否規(guī)定抽樣檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的確認(rèn)原則，并按規(guī)定實(shí)施。
（五）抽樣檢驗(yàn)內(nèi)容是否規(guī)定抽樣檢驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)、結(jié)果處理、檢驗(yàn)留樣等內(nèi)容，并按規(guī)定實(shí)施。
第九章 其他
第一百三十一條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了年度報(bào)告中雙方的職責(zé)，并按規(guī)定實(shí)施（包括變更事項(xiàng)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告等）。持有人的年度報(bào)告是否經(jīng)過法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人（或者其書面授權(quán)人）批準(zhǔn)。
第一百三十二條 檢查持有人是否按照質(zhì)量協(xié)議規(guī)定明確了雙方責(zé)任賠償?shù)臋?quán)利和義務(wù)并實(shí)施。持有人是否按照責(zé)任賠償管理程序和制度建立責(zé)任賠償相關(guān)管理程序，并實(shí)施。關(guān)鍵人員是否對(duì)商業(yè)保險(xiǎn)合同的條款進(jìn)行審核，避免不合理?xiàng)l款。
第一百三十三條 檢查持有人是否制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。是否制定藥品安全事件的相關(guān)管理文件，是否明確了安全事件的類別和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)急響應(yīng)流程，相關(guān)部門職責(zé)，定期開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練的要求。
如發(fā)生過藥品安全事件，持有人是否根據(jù)事件性質(zhì)、特點(diǎn)和危害程度，是否立即采取緊急措施防控風(fēng)險(xiǎn)，按照相應(yīng)級(jí)別開展工作，并向所在地藥品監(jiān)管部門上報(bào)。對(duì)有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取有效措施進(jìn)行處置，防止危害擴(kuò)大。持有人是否深入分析事件原因，全面總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，進(jìn)一步完善管控措施，修訂完善應(yīng)急預(yù)案。
第一百三十四條 檢查持有人委托生產(chǎn)的品種是否發(fā)生過質(zhì)量問題；如有，是否采取召回等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施?？蓹z查持有人的不合格品記錄、重大偏差、OOS等文件。
北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《對(duì)受托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則》的起草說明
一、起草背景
為貫徹落實(shí)國家藥監(jiān)局《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》、《關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）的公告》、《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南的通知》等文件要求，加強(qiáng)持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理，北京市藥品監(jiān)督管理局組織制定了本檢查細(xì)則，用于指導(dǎo)對(duì)持有人的現(xiàn)場(chǎng)檢查?，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：
二、起草過程
按照局領(lǐng)導(dǎo)要求，藥品生產(chǎn)處牽頭策劃，分四個(gè)階段組織編寫檢查細(xì)則。第一階段，藥品審查中心基于B證持有人檢查的經(jīng)驗(yàn)，組織編寫初稿；第二階段，藥品生產(chǎn)處組織我市三家B證持有人對(duì)初稿共同進(jìn)行修訂，形成修訂稿；第三階段，藥品生產(chǎn)處邀請(qǐng)我市六家B證持有人共同進(jìn)行審核，形成審核稿；第四階段，藥品生產(chǎn)處在局內(nèi)各相關(guān)單位征求意見，并進(jìn)一步修改、完善，形成征求意見稿。
三、主要內(nèi)容
檢查細(xì)則分為九個(gè)章節(jié)，包括質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、質(zhì)量協(xié)議、物料與產(chǎn)品、受托生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、生物制品等特殊制劑要求和其他。
四、特點(diǎn)
本檢查細(xì)則以GMP為基礎(chǔ)，結(jié)合B證持有人的特點(diǎn)，細(xì)化持有人在質(zhì)量協(xié)議、技術(shù)轉(zhuǎn)移、受托方的退出機(jī)制等方面的要求；檢查細(xì)則落實(shí)國家局相關(guān)要求，對(duì)B證持有人實(shí)施全生命周期管理，涵蓋了對(duì)藥物研發(fā)、藥品生產(chǎn)、流通、藥物警戒及不良信用等方面內(nèi)容；檢查細(xì)則借鑒了WHO和EMA的相關(guān)內(nèi)容，增加了雙向溝通、質(zhì)量協(xié)議變更以及質(zhì)量協(xié)議終止后持有人評(píng)估等內(nèi)容。
五、意義
本檢查細(xì)則基于現(xiàn)行的法律法規(guī)，結(jié)合B證持有人的特點(diǎn)，有針對(duì)性的細(xì)化了檢查項(xiàng)目，為檢查員提供有力支撐，逐步規(guī)范對(duì)B證持有人的GMP符合性檢查和監(jiān)督檢查，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步加強(qiáng)委托生產(chǎn)監(jiān)管水平，確保藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性，保障公眾用藥安全和合法權(quán)益，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。
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