一、前言
我國(guó)人口不斷增長(zhǎng)和老齡化趨勢(shì)與日俱增，需要進(jìn)行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者逐年增加，根據(jù)估算，我國(guó)髖關(guān)節(jié)置換年手術(shù)量已由2011年的168040例次增長(zhǎng)至2019年的577153例次，年均增長(zhǎng)率達(dá)到16.67%[1]。隨著人工關(guān)節(jié)置換技術(shù)的進(jìn)步和假體設(shè)計(jì)及工藝的改進(jìn)，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)( total hip arthroplasty，THA )已成為治療髖關(guān)節(jié)終末期疾病最有效的治療方法之一，其對(duì)于減輕患者疼痛，恢復(fù)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度，提高髖關(guān)節(jié)功能，改善患者生存質(zhì)量療效顯著[2]。即便如此，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍有部分患者因各種原因?qū)е赂腥?、假體松動(dòng)、假體周?chē)侨芙舛栊蟹奘中g(shù)[3]，包括清除感染灶，更換假體等，尤其在髖臼側(cè)，患者的骨盆往往存在較大的骨缺損，甚至骨盆不連續(xù)，難以應(yīng)用常規(guī)的翻修手段進(jìn)行治療，常需要多孔金屬外杯結(jié)合打壓植骨或結(jié)構(gòu)性植骨[4, 5]，部分病例還需要采用多孔墊塊來(lái)填補(bǔ)缺損[6]。
二、增材制造髖臼重建植入器械發(fā)展現(xiàn)狀
隨著增材制造（Additive Manufacturing，亦稱(chēng)3D打?。┘夹g(shù)的出現(xiàn)，使用該技術(shù)制造的金屬髖臼外杯，可實(shí)現(xiàn)髖臼杯內(nèi)側(cè)實(shí)體結(jié)構(gòu)與外表面三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化成型，其外表面具有利于骨長(zhǎng)入的三維多孔結(jié)構(gòu)[7]，這種粗糙表面提供了良好的初始穩(wěn)定性的同時(shí)，也有利于髖臼側(cè)的骨長(zhǎng)入，在術(shù)后可以滿足長(zhǎng)期固定的需求[8]。
2007年意大利的Adler Ortho公司推出了采用增材制造技術(shù)的Fixa TIPORE多孔髖臼杯，2008年意大利Lima公司上市了Delta TT( trabecular titanium)多孔髖臼杯，如圖1所示[9]。2011年美國(guó) ExacTech出品了InteGrip髖臼杯，成為第一個(gè)獲美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的增材制造多孔髖臼杯[10]。2015年7月，國(guó)內(nèi)愛(ài)康宜誠(chéng)公司取得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的增材制造技術(shù)制造的多孔髖臼杯[11]。隨著增材制造產(chǎn)品在髖臼缺損重建的臨床使用中取得良好的療效[12]，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)多款采用增材制造技術(shù)制造的多孔髖臼杯和多孔墊塊產(chǎn)品也在積極研發(fā)和進(jìn)入臨床應(yīng)用[13]。
同時(shí)，基于增材制造技術(shù)的定制化的3D打印髖關(guān)節(jié)假體，還為復(fù)雜髖臼骨缺損翻修全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)提供精準(zhǔn)重建、穩(wěn)定固定和功能恢復(fù)，對(duì)于髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良及全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)骨盆缺損的患者，開(kāi)辟了一條個(gè)體化醫(yī)療，精準(zhǔn)醫(yī)療的全新道路[14]。
圖1 鈦合金增材制造髖臼杯
Fig1. Acetabular cup of titanium alloy by Additive Manufacturing
三、3D打印髖臼杯技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)
增材制造技術(shù)，是以數(shù)字模型為基礎(chǔ)，將材料逐層堆積制造出實(shí)體物品的新興制造技術(shù)，作為個(gè)性化、精準(zhǔn)治療的重要技術(shù)近年來(lái)已逐步應(yīng)用于骨科臨床。在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品實(shí)體結(jié)構(gòu)與三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化成型，植入器械在保持較高力學(xué)強(qiáng)度的同時(shí)，還可以保持較高的孔隙率和通孔率，促進(jìn)細(xì)胞粘附及增殖，有利于骨組織長(zhǎng)入[15]。
（一） 粉末原材料質(zhì)控及回收驗(yàn)證
增材制造用醫(yī)用金屬粉末是該類(lèi)產(chǎn)品的核心原材料，對(duì)產(chǎn)品制造的質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性具有重要影響。金屬粉末的化學(xué)成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等需符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，如已發(fā)布的YY/T 1701-2020《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V、Ti-6Al-4V ELI粉末》標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，申請(qǐng)人還需對(duì)粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對(duì)打印過(guò)程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗(yàn)證資料。
（二）關(guān)于多孔部分最小單元拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的選取和控制
增材制造技術(shù)打破了傳統(tǒng)工藝在制造多孔材料方面的限制，能夠根據(jù)設(shè)計(jì)人員的思路實(shí)現(xiàn)各種形狀的仿骨小梁多孔結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)與人體骨小梁結(jié)構(gòu)類(lèi)似程度主要取決三維模型設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人可依據(jù)目標(biāo)多孔結(jié)構(gòu)的孔隙率、孔徑的要求，創(chuàng)建滿足要求的最小結(jié)構(gòu)單元，如立方形、菱形十二面體、金剛石形等進(jìn)行重復(fù)并構(gòu)建多孔結(jié)構(gòu)。注冊(cè)人需明確多孔結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)[16]，并采用合適的方法驗(yàn)證多孔部分設(shè)計(jì)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的一致性[17]。
（三）產(chǎn)品打印工藝驗(yàn)證及缺陷控制
增材制造設(shè)備選型和工藝穩(wěn)定性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響至關(guān)重要，注冊(cè)人需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適用的設(shè)備，同時(shí)對(duì)加工設(shè)備的工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，研究相關(guān)因素對(duì)產(chǎn)品性能的影響，包括熱源類(lèi)型（激光、電子束）、光束特征（束斑大小、能量密度、掃描速度）、鋪粉層間厚度、掃描策略、鋪粉系統(tǒng)（輸送速率、粉末分布）、打印倉(cāng)環(huán)境控制（真空、惰性氣體、溫度）、冷卻速率、產(chǎn)品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數(shù)量等[18]。
注冊(cè)人還需關(guān)注終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，如產(chǎn)品的化學(xué)成分、顯微組織及力學(xué)性能（如拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能）等[19]，研究其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。對(duì)于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同工藝下的產(chǎn)品，需分別進(jìn)行研究。同時(shí)，注冊(cè)人還需對(duì)產(chǎn)品是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋、未熔合、層間結(jié)合不良、絲徑斷裂等缺陷進(jìn)行監(jiān)測(cè)及控制。對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品，其后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等[20]，還需評(píng)估后處理工藝對(duì)產(chǎn)品的性能的影響。
（四）產(chǎn)品的耐腐蝕性能和金屬離子析出研究
產(chǎn)品制造過(guò)程中粉體經(jīng)高能束加熱、快速凝固等過(guò)程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，相對(duì)于常規(guī)使用的鈦合金塑形加工材，產(chǎn)品存在化學(xué)成分偏析、組織不均勻等不利因素[21]，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，存在金屬離子濃度增高的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明[22]，增材制造的鈦合金不同打印截面在模擬體液中的化學(xué)穩(wěn)定性不同，產(chǎn)品在人體體液的腐蝕環(huán)境下，顯微組織和相組成等因素對(duì)其耐蝕性及腐蝕行為均具有重要的影響，在工藝研究的過(guò)程中，有必要針對(duì)產(chǎn)品的耐腐蝕性能及金屬離子析出的可能性和行為進(jìn)行研究[23]。針對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的耐腐蝕性能的研究，可參考YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測(cè)試溶液和條件》、YY/T 1552《外科植入物評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長(zhǎng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測(cè)量方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。針對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的金屬離子析出的研究，可參照YY/T1802《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。
（五）產(chǎn)品清洗驗(yàn)證
骨科植入物的潔凈度是評(píng)估其生物相容性和對(duì)滅菌過(guò)程的微生物負(fù)載控制的關(guān)鍵步驟。清洗通常作為一項(xiàng)關(guān)鍵工序用于去除前道加工過(guò)程中殘留的污染物，如機(jī)加工的切削液殘留等。清洗可以通過(guò)機(jī)械、物理或化學(xué)等方式實(shí)現(xiàn)，往往需要考慮產(chǎn)品表面的化學(xué)性質(zhì)、污染物的化學(xué)性質(zhì)、清洗工藝、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、產(chǎn)品表面的大小和孔隙率等因素，其決定了產(chǎn)品清潔的難易程度。按照ISO19227《骨科植入物的潔凈度通用要求》標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品清潔度評(píng)估與監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：外觀、生物負(fù)載、細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)物污染（TOC/THC）、無(wú)機(jī)物污染、微粒污染、細(xì)胞毒性等。對(duì)于采用粉末床熔融成形工藝的增材制造產(chǎn)品，考慮生產(chǎn)過(guò)程中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的粘結(jié)和脫落。產(chǎn)品清洗過(guò)程的驗(yàn)證，除針對(duì)加工助劑殘留等驗(yàn)證其清洗效果，還需關(guān)注金屬粉末或顆粒清洗去除的驗(yàn)證，可參考YY/T1809-2021《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗(yàn)證方法》，相應(yīng)的檢查和檢測(cè)方法包括但不限于：大體檢查、全光透過(guò)檢查、顯微鏡檢查、末道清洗純化水電導(dǎo)率、末道清洗純化水PH值、樣品稱(chēng)重法、工業(yè)計(jì)算機(jī)層析成像（CT）檢查、破壞性試驗(yàn)。
（六）生物相容性
增材制造產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，需結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性研究、產(chǎn)品金屬離子析出行為、產(chǎn)品清洗工藝驗(yàn)證等，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的指南及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的過(guò)程中需考慮制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落所帶來(lái)的潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)[24]，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，注冊(cè)人還需進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)[25]。
（七）動(dòng)物試驗(yàn)
增材制造髖臼植入產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)，與生理髖臼接觸，其骨長(zhǎng)入效果的優(yōu)劣，直接影響假體的穩(wěn)定性和長(zhǎng)期生存率，注冊(cè)人需對(duì)其影響骨長(zhǎng)入效果進(jìn)行評(píng)估，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》，如已有相同特征（包括不限于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、理化特征、耐腐蝕性等）的產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明長(zhǎng)入效果良好，根據(jù)3R和動(dòng)物福利保護(hù)的原則[26]，考慮可不開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，需通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明該多孔結(jié)構(gòu)對(duì)骨生長(zhǎng)的效果，動(dòng)物試驗(yàn)的質(zhì)量控制和實(shí)施可參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》，試驗(yàn)中需關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長(zhǎng)入深度、骨長(zhǎng)入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評(píng)價(jià)等[27]。
（八）產(chǎn)品相關(guān)的機(jī)械性能測(cè)試
增材制造髖臼杯外側(cè)通過(guò)多孔骨小梁結(jié)構(gòu)與磨搓后的生理髖臼壓配達(dá)到穩(wěn)固的初始固定，伴隨著骨長(zhǎng)入，假體達(dá)到長(zhǎng)期固定的效果；內(nèi)側(cè)通過(guò)鎖合結(jié)構(gòu)或錐連接與髖臼內(nèi)襯配合，植入人體后，髖臼杯如發(fā)生過(guò)大的形變，會(huì)影響髖臼內(nèi)襯的裝配，同時(shí)，過(guò)大的髖臼杯形變也會(huì)造成髖臼內(nèi)襯關(guān)節(jié)面的變形并影響磨損性能，進(jìn)而降低關(guān)節(jié)的服役壽命，造成髖關(guān)節(jié)的翻修。因此，注冊(cè)人需參照YY/T 0809.12《部分或全髖關(guān)節(jié) 髖臼杯形變測(cè)試方法》標(biāo)準(zhǔn)方法，充分評(píng)估增材制造髖臼杯的抗變形能力和對(duì)內(nèi)襯的保護(hù)能力，需考慮髖臼外杯的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如螺釘孔數(shù)量和分布、外杯對(duì)稱(chēng)或非對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)、外杯與內(nèi)襯的配合鎖定結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等）、尺寸、內(nèi)襯材料等因素，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。
另外，注冊(cè)人需對(duì)髖臼外杯與內(nèi)襯的鎖定結(jié)構(gòu)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，參照YY/T1720《組合式髖臼部件分離力試驗(yàn)方法》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包含：軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗(yàn)。對(duì)于增材制造髖臼外杯和多孔墊塊，考慮到壓配式增材制造髖臼假體部件在手術(shù)安裝中的敲擊固定所產(chǎn)生的沖擊力，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的多孔部分和薄弱結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞性影響，注冊(cè)人還需設(shè)計(jì)抗沖擊試驗(yàn)，模擬壓配式髖臼外杯臨床壓入人體髂骨髖臼部位的安裝方法，進(jìn)行體外沖擊試驗(yàn)評(píng)估，記錄敲擊力、敲擊次數(shù)等，以及外杯由于沖擊作用的機(jī)械失效情況，以期對(duì)臨床操作起到指導(dǎo)作用。
四、總結(jié)與展望
目前，我國(guó)已經(jīng)建立了完善的增材制造植入器械和定制式醫(yī)療器械的法規(guī)監(jiān)管體系[28]，如已發(fā)布的《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（2019年第53號(hào)公告）、《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(2019年第70號(hào)通告)、《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2020年第48號(hào)通告）、《個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》（2020年第62號(hào)通告）等法規(guī)和指導(dǎo)原則。當(dāng)注冊(cè)人進(jìn)行增材制造髖臼重建產(chǎn)品研發(fā)時(shí)，上述法規(guī)和指導(dǎo)原則均可有效的指導(dǎo)新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和注冊(cè)工作。注冊(cè)人可結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)制定相應(yīng)的有針對(duì)性的產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管理、產(chǎn)品注冊(cè)方案。
該文節(jié)選自《中國(guó)醫(yī)療器械雜志》2022 年46卷第6期，經(jīng)過(guò)刪減和重新編輯。
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