摘 要 原料藥直接影響到藥品的質(zhì)量，與藥品的安全、有效關(guān)系密切。本文梳理了我國對化學(xué)原料藥監(jiān)管的法律 法規(guī)要求，對當(dāng)前原料藥監(jiān)管在注冊檢查、藥品生產(chǎn)許可、上市后變更管理等方面存在的問題進(jìn)行風(fēng)險分析，同時提出了監(jiān)管建議。
我國是原料藥生產(chǎn)與出口大國，近幾年受全球醫(yī)藥 產(chǎn)業(yè)鏈的影響，我國原料藥產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略地位進(jìn)一步提升， 尤其是在抗擊新冠疫情的過程中，化學(xué)小分子藥物在保 障公眾生命安全方面起到了舉足輕重的作用。目前，上海在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心登記平臺上登記的原料藥約 900 多個，近年來多個創(chuàng)新原料藥獲批，較好地滿足了臨床用藥需求。根據(jù)原料藥全生命周期的管 理要求，本文梳理了我國對化學(xué)原料藥監(jiān)管的法律法規(guī) 要求，結(jié)合當(dāng)前原料藥監(jiān)管檢查中存在的問題進(jìn)行風(fēng)險 分析并提出監(jiān)管建議，以期為原料藥監(jiān)管提供有益參考。
1、 當(dāng)前原料藥監(jiān)管的法規(guī)要求
根據(jù) 2019 年 12 月 1 日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》(2019 年修訂)、2020 年 7 月 1 日起施行的《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第 27 號)，以及 2020 年 7 月 3 日《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān) 于新修訂 < 藥品管理法 > 原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用 問題的復(fù)函》要求，化學(xué)原料藥按照藥品管理，實行審批準(zhǔn)入制度?；瘜W(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在“原輔包登記平臺”進(jìn)行登記，并按照有關(guān)登記要求提交技術(shù)資料， 明確生產(chǎn)場地地址等信息。藥品監(jiān)管部門按照《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定開展審評審批。對于創(chuàng)新原料藥，須與制劑關(guān)聯(lián)審評 ; 對于仿制境內(nèi)已上市制劑所用原料藥，可選擇單獨(dú)審評 或與制劑關(guān)聯(lián)審評。關(guān)聯(lián)審評通過或單獨(dú)審評審批通過的，“原輔包登記平臺”更新登記狀態(tài)標(biāo)識，同時核發(fā)原料藥批準(zhǔn)通知書及其附件。
《藥品注冊管理辦法》明確國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險決定是否開展藥品注冊核查 ;對于藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查，根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否開展。藥品注冊核查重點(diǎn)核實藥品注冊申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件、合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等，對相關(guān)注冊申請事項申報資料中涉及的研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場開展的核查活動，必要時對藥品注冊申請所涉及的原料藥生產(chǎn)企業(yè)等開展延伸檢查。
2020 年 7 月 1 日起施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 (國家市場監(jiān)督管理總局令第 28 號)明確，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的分類碼為 D，2020 年換證工作中原料藥生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)一換成分類碼為 D 的《藥品生產(chǎn)許可證》。2019 年 施行的《中華人民共和國藥品管理法》取消了原有 GMP 認(rèn)證，同時明確從事藥品生產(chǎn)活動應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理 辦法》規(guī)定原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或生產(chǎn)線的應(yīng)申請開展 GMP 符合性檢查。原料藥 GMP 符合性檢查依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂)及附錄《原料藥》等標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
2022 年 11 月國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告(征求意見稿)》 意見，明確對化學(xué)原料藥實施再注冊，以在確定的監(jiān)管周期內(nèi)對生產(chǎn)能力、質(zhì)量管理符合情況進(jìn)行確認(rèn)，對生產(chǎn)、銷售、抽檢、變更等情況進(jìn)行總結(jié)，對于落實化學(xué)原料藥的屬地監(jiān)管職責(zé)、強(qiáng)化化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 主體責(zé)任、確保藥品質(zhì)量安全具有重要意義。
2、 原料藥監(jiān)管檢查中存在的問題
由于原料藥登記備案制的落實、藥品注冊現(xiàn)場核查新規(guī)的出臺、藥品上市許可持有人制度的實施等原因，原料藥生產(chǎn)企業(yè)在法規(guī)符合性及生產(chǎn)質(zhì)量管理等方面存 在若干風(fēng)險隱患，本文對原料藥監(jiān)管檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行了風(fēng)險分析和思考。
2.1 部分原料藥生產(chǎn)工藝未經(jīng)注冊核查的問題
目前藥品注冊現(xiàn)場核查實施以國家局組織為主，不再實施“逢審必查”的核查模式，基于風(fēng)險決定是否開展現(xiàn)場核查，必要時對藥品注冊申請所涉及的原料藥生產(chǎn)企業(yè)等開展延伸檢查。另外，藥品上市申請和補(bǔ)充申請均采取審評、核查和檢驗并行開展的方式，啟動注冊現(xiàn)場核查時相關(guān)的藥品生產(chǎn)工藝尚未經(jīng)過審評的，其工藝后續(xù)很可能因?qū)徳u要求發(fā)生變化。因此，會導(dǎo)致獲批后的部分原料藥生產(chǎn)工藝未經(jīng)注冊核查的情況，給上市后藥品監(jiān)管帶來風(fēng)險隱患。
原料藥實施登記備案制之前，省級監(jiān)管部門對原料藥有部分審評審批職能，在原料藥獲批上市前就對其生產(chǎn)工藝特點(diǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量控制情況有較多了解，上市后監(jiān)管往往可做到有的放矢。而原料藥實施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是向國家局申報補(bǔ)充申請，省級監(jiān)管部門不再掌握相關(guān)資料，在開展原料藥上市后監(jiān)管過程中存在一定的困難。
2.2 同一原料藥多個生產(chǎn)工藝的監(jiān)管問題
對于同一產(chǎn)地生產(chǎn)的同一原料藥，如根據(jù)制劑要求須按不同工藝生產(chǎn)的，登記人可以按照不同登記號進(jìn)行申報。上市后監(jiān)管應(yīng)重視對不同登記號原料藥產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管，以免以偏概全。同時原料藥再注冊企業(yè)因關(guān)注的是對產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的延續(xù)，存在再注冊只申報某一關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝，其他登記號的不同生產(chǎn)工藝未經(jīng)再注冊的情況。
另外，有的企業(yè)同一種原料藥在國內(nèi)外多個市場注冊，該原料藥國內(nèi)注冊的生產(chǎn)工藝、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 與國外市場均有區(qū)別，在生產(chǎn)質(zhì)量管理中有國際市場與 國內(nèi)市場原料藥發(fā)生混淆的風(fēng)險。比如，原料藥生產(chǎn)過程中涉及多個不同中間體，國內(nèi)市場的原料藥與國外市場原料藥在工藝或起始物料供應(yīng)商有區(qū)別，企業(yè)沒有明確規(guī)定如何區(qū)分不同起始物料供應(yīng)商及不同工藝生產(chǎn)的中間體。
2.3 原料藥生產(chǎn)許可的問題
原料藥生產(chǎn)步驟較多并分散于多個生產(chǎn)車間，有可能出現(xiàn)個別生產(chǎn)工序涉及場地未經(jīng)許可的情況。如企業(yè)在原料藥上市注冊申報之前新增該原料藥生產(chǎn)范圍，但國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評過程中發(fā)補(bǔ)要求原料藥生產(chǎn)工序往前延伸，延伸工序的生產(chǎn)場地及生產(chǎn)設(shè)備都未經(jīng)藥品生產(chǎn)許可。企業(yè)以增加延伸工序后的原料藥工藝獲得批準(zhǔn)。企業(yè)因為《藥品生產(chǎn)許可證》已有該原料藥生產(chǎn)范圍，沒有再次對新增生產(chǎn)區(qū)域部分進(jìn)行許可申請，在產(chǎn)品生產(chǎn)上市前申請了 GMP 符合性檢查， 與該原料藥許可合規(guī)方面沒有有效銜接。
2.4 多品種共線生產(chǎn)監(jiān)管的問題
藥品上市許可持有人制度的深入實施，促進(jìn)了醫(yī)藥市場要素的靈活流動，實現(xiàn)了藥品所有權(quán)和藥品生產(chǎn)的分離，委托生產(chǎn)成為較普遍的藥品生產(chǎn)模式，多產(chǎn)品共 線風(fēng)險管理日益成為藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的難點(diǎn)。因此，針對多產(chǎn)品共線生產(chǎn)導(dǎo)致的污染和交叉污染，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，同樣是原料藥監(jiān)管需要持續(xù) 關(guān)注的質(zhì)量風(fēng)險。
2.5 原料藥上市后變更的問題
上市后變更始終是藥品監(jiān)管的重點(diǎn)和難點(diǎn)，對原料藥監(jiān)管檢查中也發(fā)現(xiàn)存在變更評估不充分、變更管理不規(guī)范的情況。如企業(yè)新增起始物料供應(yīng)商，新增起始物料的 合成路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原供應(yīng)商發(fā)生變更，企業(yè)自評為微 小變更，未對照《已上市化學(xué)藥品變更管理辦法》和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》進(jìn) 行變更評估和申報。另外，對常年不生產(chǎn)原料藥恢復(fù)生產(chǎn)時注冊核準(zhǔn)工藝的界定也是需要考量的難點(diǎn)問題。如 原料藥因長期停產(chǎn)，原有生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)批量、 起始物料供應(yīng)商及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息缺失，并且企業(yè)在重新 啟動該原料藥生產(chǎn)的過程中往往同時結(jié)合變更生產(chǎn)場地 及設(shè)施設(shè)備變更。因此該原料藥在恢復(fù)生產(chǎn)過程中需要 進(jìn)行生產(chǎn)許可和 GMP 符合性檢查，但涉及較多內(nèi)容變 更并且變更評估缺少對比信息，給監(jiān)管部門開展許可檢 查和 GMP 符合性檢查帶來挑戰(zhàn)。
3、 原料藥監(jiān)管的實施建議
3.1 強(qiáng)化注冊核查和上市后監(jiān)管的有效銜接
原料藥實施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是直接向國家局申報，而近年來注冊核查有采取國家局與省局聯(lián)合核查的方式，因此聯(lián)合核查為省級監(jiān)管部門掌握原料藥注冊生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等相關(guān)資料提供了很好的契機(jī)，做好注冊核查和上市后監(jiān)管的有效銜接，為加快藥品上市進(jìn)程以及原料藥上市后的高質(zhì)量監(jiān)管提供保障。
3.2 督促藥品生產(chǎn)企業(yè)落實主體責(zé)任
包括督促原料藥生產(chǎn)企業(yè)及制劑生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)真履行好藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的職責(zé)，確保質(zhì)量管理體系的正 常運(yùn)行并持續(xù)提升。原料藥生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)格按照注冊核 準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)，對實施的變更按照法律法規(guī)、 技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究驗證、評估變更類別、執(zhí)行與變更類別相應(yīng)的變更補(bǔ)充申請或備案。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)須完善原料藥供應(yīng)商審計，以確保所用原料藥的 質(zhì)量和安全性。對原料藥的生產(chǎn)變更情況，制劑生產(chǎn)企 業(yè)應(yīng)對其影響進(jìn)行積極的研究和評估，并及時進(jìn)行登記 備案或申報審評審批，不斷完善原料藥品種檔案信息。
3.3 強(qiáng)化原料藥生產(chǎn)許可管理
重視上市藥品的法規(guī)符合性，藥品生產(chǎn)許可技術(shù)審評及審批應(yīng)嚴(yán)格按照《中華人民共和國藥品管理法》及 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的規(guī)定從廠房設(shè)施、設(shè)備、文 件制度、人員、檢驗儀器設(shè)備等幾大方面要求上市產(chǎn)品 的生產(chǎn)滿足許可要素。對原料藥許可更是要結(jié)合生產(chǎn)工序多、周期長的特點(diǎn)，關(guān)注注冊前許可條件與注冊批準(zhǔn) 后產(chǎn)品生產(chǎn)要求的區(qū)別，以及上市后變更等情況，確保整個生產(chǎn)過程的所有環(huán)節(jié)在合法許可范圍內(nèi)。
3.4 嚴(yán)格原料藥共線生產(chǎn)管理
基于《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》[8] 中持有 人主導(dǎo)、生命周期和質(zhì)量風(fēng)險管理等共線生產(chǎn)策略原則， 持有人 / 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化共線生產(chǎn)風(fēng)險防控意識，及時 充分評估共線生產(chǎn)可行性，更新共線生產(chǎn)策略，從生產(chǎn) 設(shè)施、設(shè)備、人員、文件及清場清潔執(zhí)行等方面制定適 宜的風(fēng)險控制措施，防止污染與交叉污染 。
3.5 關(guān)注原料藥上市后變更管理
對于原料藥注冊申請人，需要正確把控對關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical processing parameters, CPP)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attributes, CQA)的識別和認(rèn)識，不斷提升藥品研發(fā)、生產(chǎn)工藝驗證及申報資料撰寫的能力，確保注冊核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝的準(zhǔn)確性、完整性。原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。在監(jiān)管過程中重視上市后藥品在工藝、批量、起始物料供應(yīng)商、生產(chǎn)設(shè)備等方面的變更情況，明確企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》《上市后藥品變更管理辦法》和《已上市化學(xué)藥品變更指導(dǎo)原則》的要求做好上市后藥品變更研究及評估工作，并按變更等級做好報告、備案或補(bǔ)充申請 工作 。
4、 結(jié)語
近幾年關(guān)于原料藥的政策法規(guī)變化較大，但原料藥 作為藥品管理的基本要求沒有變。新形勢下應(yīng)遵循原料 藥生命周期管理的要求，結(jié)合原料藥品種特點(diǎn)，強(qiáng)化風(fēng) 險管理，從原料藥注冊現(xiàn)場核查、生產(chǎn)許可、GMP 符合 性檢查、上市后變更管理等方面入手，做好原料藥上市 前后的銜接，履行好監(jiān)管職責(zé)，保障原料藥產(chǎn)品質(zhì)量。
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