美國 FDA 于 4 月 1 日發(fā)布了題為“體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究的數(shù)據(jù)可靠性”指南草案，概述了制藥商如何確保用以支持研究性新藥申請（IND）、新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）以及某些生物制品許可申請（BLA）的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究的臨床和生物分析部分的數(shù)據(jù)可靠性。
FDA 表示希望提交給 FDA 的所有數(shù)據(jù)都是準(zhǔn)確、完整和可靠的，并且申請人和試驗(yàn)場所在產(chǎn)品或生物制品的整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中實(shí)現(xiàn)并保持?jǐn)?shù)據(jù)可靠性。指南提供了實(shí)現(xiàn)和維護(hù)申請人、試驗(yàn)場地管理以及質(zhì)量管理體系的實(shí)施和管理方面的數(shù)據(jù)可靠性的建議。
FDA 在指南中特別區(qū)分了數(shù)據(jù)可靠性與數(shù)據(jù)質(zhì)量的區(qū)別。FDA 表示，數(shù)據(jù)可靠性是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和可靠性。準(zhǔn)確、完整和可靠的數(shù)據(jù)應(yīng)歸屬于數(shù)據(jù)生成者、清晰、同時(shí)記錄、原始或真實(shí)副本以及準(zhǔn)確 (ALCOA)。數(shù)據(jù)的這些特征應(yīng)在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中得到維護(hù)。數(shù)據(jù)可靠性和數(shù)據(jù)質(zhì)量不同。就該指南而言，數(shù)據(jù)質(zhì)量是指確保所生成的數(shù)據(jù)符合適用標(biāo)準(zhǔn)并可用于其預(yù)期目的。數(shù)據(jù)質(zhì)量會(huì)影響數(shù)據(jù)是否適合目的以及數(shù)據(jù)對于監(jiān)管決策而言是否是可接受的。
該指南草案的編制源于 FDA 近年來對于在檢查臨床試驗(yàn)場所和分析試驗(yàn)場所以及評估為支持申請而提交的 BA 和 BE 研究數(shù)據(jù)期間發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性問題的擔(dān)憂。數(shù)據(jù)可靠性問題可能會(huì)影響 FDA 接受申請以用于提交、審評、監(jiān)管行動(dòng)和批準(zhǔn)以及批準(zhǔn)后行動(dòng)（例如，治療等效性評級）。
FDA 于 2021 年 9 月向制藥商發(fā)出通告，警示他們停止使用印度兩個(gè)臨床研究組織 Synchron Research Services 和 Panexcell Clinical Lab 執(zhí)行的臨床和生物分析研究，F(xiàn)DA 對這兩個(gè)場地的檢查和對提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)“存在重大不當(dāng)行為和違反聯(lián)邦法規(guī)的情況，導(dǎo)致向 FDA 提交了無效的研究數(shù)據(jù)。”FDA 要求依賴這兩個(gè)場所所做研究的公司重做 BA/BE 研究，所涉藥品申請超過 160 件。在此之前，F(xiàn)DA 于 2016 年嚴(yán)查另一印度臨床研究機(jī)構(gòu) Semler Research，認(rèn)為其所做的臨床和生物分析研究存在數(shù)據(jù)可靠性問題不被接受，涉及的數(shù)百種產(chǎn)品需要重新開展研究，否則 FDA 將降低其治療等效性評級。
指南草案為申請人和試驗(yàn)場地管理人員提供了實(shí)現(xiàn)和維護(hù)數(shù)據(jù)可靠性的策略建議。FDA 指出，該指南并不是所有最佳實(shí)踐的全面清單，建議申請人針對數(shù)據(jù)可靠性問題參考其它更一般性的指南，包括 FDA 于 2018 年 12 月發(fā)布的《數(shù)據(jù)可靠性與藥品 CGMP 合規(guī)問答》定稿指南。
新指南草案涵蓋了如何選擇試驗(yàn)場地、確保對試驗(yàn)場地進(jìn)行強(qiáng)有力的監(jiān)測和監(jiān)督，以及如何實(shí)施監(jiān)測計(jì)劃和審計(jì)。指南還討論了試驗(yàn)場地管理如何建立強(qiáng)大的質(zhì)量管理體系，包括有效的樣本分析系統(tǒng)來阻止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)可靠性問題。
在選擇試驗(yàn)場地時(shí)，制藥商應(yīng)確保僅使用合格的檢測場地，還應(yīng)考慮試驗(yàn)場地人員的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，以及 FDA 檢查結(jié)果的歷史記錄。申請人還應(yīng)制定監(jiān)測計(jì)劃，以確保試驗(yàn)場地得到充分的評估和審查，并定期審計(jì)試驗(yàn)場地對監(jiān)測計(jì)劃的遵守情況。
對試驗(yàn)場地管理的建議中，F(xiàn)DA 強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)場地應(yīng)確保建立強(qiáng)有力的質(zhì)量文化和質(zhì)量管理體系，以避免潛在的問題。指南草案將質(zhì)量文化定義為“員工了解其行為如何影響數(shù)據(jù)可靠性的環(huán)境，而質(zhì)量管理體系則是用于幫助確保數(shù)據(jù)可靠性的所有措施（例如培訓(xùn)、溝通）。”
FDA 指出，管理層還應(yīng)確保場地?fù)碛薪∪臉颖静杉到y(tǒng)。指南指出，“臨床研究的質(zhì)量，尤其是那些為支持申請批準(zhǔn)而進(jìn)行并提交給 FDA 的臨床研究的質(zhì)量，在很大程度上取決于體內(nèi) BA 和 BE 研究參與者樣本的生物分析。”如果樣本分析是在與臨床試驗(yàn)地點(diǎn)不同的地點(diǎn)進(jìn)行的，管理層應(yīng)確保遵循研究方案、檢測方法、既定實(shí)踐和標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并盡可能按照研究中規(guī)定的時(shí)間采集樣本。
管理層還應(yīng)確保儀器和設(shè)備，包括天平、移液器、離心機(jī)、質(zhì)譜儀、液相色譜儀、冰箱和冷凍柜均已按照其 SOP 進(jìn)行校準(zhǔn)和維修。此外，應(yīng)記錄和調(diào)查設(shè)備故障，以評估對樣品穩(wěn)定性的影響。
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