［摘要］ 制藥用水在藥品生產(chǎn)中用量大、應(yīng)用廣，其質(zhì)量直接影響患者的用藥安全。本文概述比較了中國、美國、日本和歐盟對制藥用水的分類，分析了各國家／ 地區(qū)制藥用水分類制法和應(yīng)用范圍的差異，探討了我國制藥用水分類合理性并提出建議，為加強(qiáng)我國制藥用水質(zhì)量控制及科學(xué)監(jiān)管提供參考。
水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，在原料生產(chǎn)、分離純化、制劑生產(chǎn)、設(shè)備清洗等整個制藥生產(chǎn)工藝過程中都有使用。制藥用水的質(zhì)量會直接影響藥物制劑質(zhì)量從而關(guān)乎患者生命安全，因此，各國藥典對于制藥用水均有明確的要求和規(guī)定，見表1。本文通過資料收集、調(diào)研，對我國與美國、日本、歐洲的制藥用水分類及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行了比較研究，為我國進(jìn)一步完善制藥用水監(jiān)管提供理論支撐。
1、 各國藥典制藥用水分類
1.1 中國
我國制藥用水根據(jù)使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水，見表２。其中飲用水為制藥用水的原水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（ＧＢ５７４９?２０２２）［１］ 。純化水、注射用水和滅菌注射用水在《中華人民共和國藥典》２０２０ 年版二部中均有各論收載，其質(zhì)量應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)要求［２］ 。
1.2 美國
《美國藥典》制藥用水按收載情況可分為藥典各論中收載了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水和未收載質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。前者又可分為散裝的批量水，即用多單元操作系統(tǒng)大量生產(chǎn)用管路輸送并即時使用的水，以及經(jīng)包裝滅菌的滅菌水。
1.2.1 批量水 批量水分為純化水、注射用水、透析用水、純蒸汽４ 類，見表３。生產(chǎn)這４ 類水的最低水源標(biāo)準(zhǔn)均為飲用水，飲用水的標(biāo)準(zhǔn)與我國要求不同，其要求更為嚴(yán)格［３］ 。
1.2.2 滅菌水（包裝水） 滅菌水都是經(jīng)過生產(chǎn)、包裝、滅菌的水。滅菌水又可以分為滅菌純化水、滅菌注射用水、抑菌注射用水、滅菌灌洗用水、滅菌吸入用水５ 類，見表４。
1.2.3 各論中未收載標(biāo)準(zhǔn)的水 藥品生產(chǎn)過程中，除了上述各論收載的批量水、滅菌水外，在設(shè)備清洗、合成工藝、起始原料進(jìn)一步純化、質(zhì)量分析等過程中還使用各論中未收載標(biāo)準(zhǔn)的水，即制藥用水的原水———飲用水和分析用水。分析用水包括：無氨的水、無二氧化碳的水、蒸餾水、新鮮蒸餾水、去離子水、去離子的蒸餾水、過濾水、高純水、脫氣水、不含氧的水、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水１１ 類。
1.3 日本
《日本藥局方》的制藥用水分類與《中華人民共和國藥典》相似，比我國多了包裝純化水和包裝滅菌純化水２ 個類別，見表５。除水需符合《日本水供應(yīng)法》中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，其他５ 類水在正文中均有各論標(biāo)準(zhǔn)［４］ ?！度毡舅幘址健穼χ扑幱盟挠猛窘o予了詳細(xì)的指導(dǎo)，見表６。
1.4 歐洲
《歐洲藥典》于２００２ 年設(shè)定高純水，規(guī)定當(dāng)系統(tǒng)中無須采用注射用水進(jìn)行配制，但對于水中微生物指標(biāo)有嚴(yán)格控制時，可以使用高純水。如滴眼劑溶液、耳鼻藥品溶液、皮膚用藥品、噴霧劑、無菌產(chǎn)品容器的初次淋洗、注射用非無菌原料藥等。采用反滲透技術(shù)與超濾或去離子等技術(shù)相結(jié)合的方法進(jìn)行制備。２０１７ 年，歐盟開始允許使用等同于蒸餾技術(shù)的方法來生產(chǎn)注射用水。２０１９ 年《歐洲藥典》刪除了高純水?，F(xiàn)行《歐洲藥典》制藥用水分類見表７［５-７］ 。
2、 各國藥典制藥用水分類差異分析
2.1 原水的規(guī)定
對比各國藥典制藥用水規(guī)定，歐洲、美國、日本均要求制藥用水的原水應(yīng)為符合該國家、地區(qū)認(rèn)可的飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的飲用水。然而，《中華人民共和國藥典》的表述———制藥用水的原水通常為飲用水，這與其他各國在強(qiáng)制力上有所差異。相比歐洲、美國、日本，我國的生活飲用水還存在執(zhí)法力度不足、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較落后、飲用水輸送管道陳舊等問題，導(dǎo)致制藥生產(chǎn)企業(yè)很難獲得符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水。
2.2 批量水與包裝水
現(xiàn)將各國家或地區(qū)制藥用水分類進(jìn)行綜合比對，見表８。我國制藥用水中，純化水、注射用水屬于散裝水，又稱原料水或批量水，特指制藥生產(chǎn)工藝過程中使用的水。滅菌注射用水又稱產(chǎn)品水，特指按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水。歐洲、美國和日本的制藥用水分類中，純化水都有批量和包裝之分。這是因?yàn)檫@些地區(qū)允許在特殊使用情況下從其他企業(yè)購買包裝純化水來進(jìn)行制藥生產(chǎn)，故對批量水和包裝水進(jìn)行區(qū)分質(zhì)量管理。但這種形式在我國還不被認(rèn)可，因此我國對制藥用水未作區(qū)分［８］ 。
2.3 制藥用水種類
如表８ 所示，我國有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水分類是最少的，僅有３ 種：純化水、注射用水和滅菌注射用水。日本比我國多了包裝純化水、包裝滅菌純化水。歐洲多收載了包裝純化水、提取用水。此前，《歐洲藥典》還曾收錄高純水這一類別，規(guī)定當(dāng)系統(tǒng)中無須采用注射用水進(jìn)行配制，但對于水中微生物指標(biāo)有嚴(yán)格控制時，可以使用高純水，隨后于２０１９年刪除?！睹绹幍洹分扑幱盟诸愂亲疃嗟模冋羝?、抑菌注射用水、滅菌灌洗用水、滅菌吸入用水都是《美國藥典》中特有的水的分類。
2.4 關(guān)于注射用水制水工藝的差異
我國與國外相比，注射用水的起始水源和凈化工藝均有不同，見表９。
如表９ 所示，我國對于注射用水的起始水源和凈化工藝規(guī)定得最為單一，只接受由純化水通過蒸餾法制備而成，這是基于我國飲用水和制藥行業(yè)水平的國情考慮的。歐洲、美國、日本都允許飲用水直接以蒸餾或非蒸餾的方式制備注射用水。非蒸餾法有利于提高原水利用率、節(jié)能減排，更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保，近年來在歐洲、美國、日本得到不斷推廣。非蒸餾法在常溫下進(jìn)行，對于制備過程水中的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求更高，因此結(jié)合國情特點(diǎn)，我國還是僅允許蒸餾法制備注射用水。此前《歐洲藥典》設(shè)置高純水這一類別，允許以非蒸餾的方式（如采用反滲透技術(shù)與超濾或去離子等技術(shù)相結(jié)合的方法）制備高純水，使用范圍規(guī)定當(dāng)系統(tǒng)中無須采用注射用水進(jìn)行配制，但對于水中微生物指標(biāo)有嚴(yán)格控制時使用。在積累多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)之后，歐盟于２０１７ 年生效了非蒸餾的方法用于制備注射用水，于是高純水退出歷史舞臺。隨著近年來行業(yè)內(nèi)裝備設(shè)施和技術(shù)水平的發(fā)展，我國亦可考慮通過設(shè)立高純水作為過渡，逐步放開注射用水的凈水工藝以與國際接軌［９］ 。
3、 結(jié)語
根據(jù)上述比較分析，我國制藥用水從原水、分類到制水工藝均存在差距。建議我國藥品監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視原水管理，完善立法，進(jìn)一步提高原水質(zhì)量［10］ 。建議我國藥典完善制藥用水分類，增設(shè)高純水類別，將高純水定義為當(dāng)系統(tǒng)中無須采用注射用水進(jìn)行配制，但對于水中微生物指標(biāo)有嚴(yán)格控制時使用的制藥用水［11 －13］ 。高純水的適用范圍包含配制耳鼻喉科等無菌制劑等。允許高純水采用蒸餾法或經(jīng)驗(yàn)證不低于蒸餾法的凈化方式進(jìn)行制備，以此平穩(wěn)過渡至將來允許采用非蒸餾法，如反滲透后進(jìn)行超濾生產(chǎn)注射用水，縮小與美國、日本、歐洲的差距。
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