中藥在兒科領(lǐng)域臨床中應(yīng)用廣泛，但兒童群體可用的中成藥相對較少。2019年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》明確，國家鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法進(jìn)行中藥開發(fā)，同時鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新。
近5年來，我國兒童用中藥新藥研發(fā)取得了一定進(jìn)展，雖然兒童用中藥新藥獲批上市許可和獲得臨床試驗?zāi)驹S可的數(shù)量總體較少（詳見圖表1），但獲得臨床試驗?zāi)驹S可的數(shù)量逐年增加。
1、新藥研發(fā)周期較長
2019-2023年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市許可的33個中藥新藥（含中藥1-3類，原中藥1-8類）品種中，僅4個品種明確可用于兒童群體（詳見圖表2），占總數(shù)的12.1%（4個/33個），包括中藥創(chuàng)新藥3個，中藥改良型新藥1個。
獲批上市許可的4個兒童用中藥新藥適應(yīng)癥領(lǐng)域，除芍麻止痙顆粒為精神神經(jīng)藥品外，其他3個適應(yīng)癥領(lǐng)域為呼吸類，其中小兒紫貝宣肺糖漿、小兒荊杏止咳顆粒2個品種的功能主治中，均明確用于小兒急性支氣管炎。急性氣管炎/支氣管炎屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”范疇，當(dāng)前指南推薦的藥物治療以對癥治療為主，是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種。
獲批上市許可的4個兒童用中藥新藥中有3個中藥創(chuàng)新藥，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公開的申請上市技術(shù)審評報告，這3個中藥創(chuàng)新藥均為中藥復(fù)方制劑，來源于臨床經(jīng)驗方，研發(fā)周期長，獲批進(jìn)行臨床試驗至獲批上市許可時間逾十年，且在申請新藥上市許可前均完成了隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。
2、適應(yīng)癥領(lǐng)域集中
據(jù)CDE公開信息，按照“兒童”“小兒”等關(guān)鍵詞檢索藥品名稱以及獲得臨床試驗?zāi)驹S可時公開的功能主治，2019-2023年共有17個兒童用中藥新藥品種獲得臨床試驗?zāi)驹S可（詳見圖表3），含11個中藥創(chuàng)新藥和6個中藥改良型新藥（改變劑型3個、增加功能主治2個、既改變劑型又增加功能主治1個）。
筆者查詢相關(guān)公司新聞報道發(fā)現(xiàn)，7個兒童用中藥創(chuàng)新藥品種（小兒健脾顆粒、小兒佛芍和中顆粒、枳術(shù)通便顆粒、消風(fēng)宣竅顆粒、小兒二白止痛顆粒、HC001顆粒、小兒咽立寧口服液）來自臨床經(jīng)驗方。
在獲得臨床試驗?zāi)驹S可的17個兒童用中藥新藥品種中，8個品種（小兒連花清感顆粒、HC001顆粒、小兒香薷顆粒、消風(fēng)宣竅顆粒、HYR0201顆粒、金振口服液、健兒清解顆粒、黃葵顆粒）已在CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進(jìn)行了臨床試驗登記，其中進(jìn)展最快的是石家莊以嶺藥業(yè)的小兒連花清感顆粒，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。
獲得臨床試驗?zāi)驹S可的兒童用中藥新藥劑型以顆粒劑為主，占82.4%（14個/17個）；適應(yīng)癥領(lǐng)域分布集中，呼吸和消化2個領(lǐng)域的藥物占主流，占比為88.2%（15個/17個）。
3、研發(fā)指導(dǎo)原則發(fā)布
兒童可用的中藥品種數(shù)量占比較少，天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究人員以“寶”“歲”“兒”等為檢索詞，在“藥品名稱”“功能主治”“用法與用量”“限定”字段進(jìn)行檢索后發(fā)現(xiàn)，《中國藥典》（2020年版及第一增補本）中收載的兒童用中藥成方制劑和單味制劑僅占總量的15.4%（248種/1615種）、《國家基本藥物目錄》（2018年版）中兒童用中成藥僅占總量的12.6%（59種/268種）。
總體來看，2019-2023年獲批上市許可和獲得臨床試驗?zāi)驹S可的兒童用中藥新藥品種數(shù)同樣較少，分別占中藥新藥總數(shù)的12.1%（4個/33個）和9.7%（17個/174個）。
兒童用中藥新藥的研發(fā)多源于臨床經(jīng)驗方，劑型的選擇以兒童生理特征、方便調(diào)整用量為原則，顆粒劑為主，也有口服溶液劑、糖漿劑和軟膏劑。且這類藥品的注冊申請易于納入優(yōu)先審評審批程序（符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格）。
為進(jìn)一步完善“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在兒童疾病方面的優(yōu)勢作用，鼓勵兒童用中藥研發(fā)，2月29日，CDE發(fā)布了第一個針對兒童群體的中藥新藥研發(fā)指導(dǎo)原則《小兒便秘中藥新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。相信隨著CDE針對兒童群體的中藥新藥研發(fā)指導(dǎo)原則陸續(xù)發(fā)布，企業(yè)將更積極、科學(xué)、規(guī)范地開展兒童用中藥新藥的研發(fā)。
“三結(jié)合”降低研發(fā)成本
3月1日，在征求意見稿發(fā)布時隔4個多月后，國家藥監(jiān)局藥審中心正式發(fā)布《小兒便秘中藥新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》試行稿）。
《指導(dǎo)原則》試行稿系統(tǒng)闡述了小兒便秘的中醫(yī)藥理論特點，提出了人用經(jīng)驗收集整理需重點關(guān)注的內(nèi)容，明確了中藥新藥可能的臨床定位，強(qiáng)調(diào)了中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗對小兒便秘中藥新藥研發(fā)的支持作用，并對臨床研發(fā)總體考慮、臨床試驗設(shè)計和評價需關(guān)注的問題等提出了相關(guān)建議。
可操作性增強(qiáng)
《指導(dǎo)原則》試行稿與征求意見稿的內(nèi)容基本一致，僅對征求意見稿的部分內(nèi)容描述進(jìn)行刪除、新增或順序調(diào)整，使全文用詞更精準(zhǔn)、更簡潔、更通順，可操作性更強(qiáng)。如《指導(dǎo)原則》試行稿新增了兩處臨床評價新工具，概述部分新增“觀察者/監(jiān)護(hù)者報告結(jié)局”作為臨床報告結(jié)局指標(biāo)；次要療效指標(biāo)對于疼痛的評價部分新增“視覺模擬量表（VAS）評分、數(shù)字評定量表（NRS）評分”。對于目標(biāo)人群描述部分則刪除了“原則上，應(yīng)當(dāng)先在較大年齡段兒童中獲得初步的有效性和安全性信息后，再開展較小年齡段人群的臨床研究。”
驅(qū)動研發(fā)創(chuàng)新
長期以來，我國兒科中藥研發(fā)較為滯后，適宜品種、劑型、規(guī)格開發(fā)相對不足。隨著國家陸續(xù)出臺多項利好政策，合力驅(qū)動兒科藥創(chuàng)新研發(fā)成為趨勢。
2020-2023年，我國兒童用中藥新藥分別有2個藥獲批上市及15個藥獲批臨床試驗?zāi)驹S可，上市創(chuàng)新藥涉及健民集團(tuán)1.1類中藥創(chuàng)新藥小兒紫貝宣肺糖漿及濟(jì)川藥業(yè)2類中藥改良型新藥小兒豉翹清熱糖漿。從兒科用藥劑型來看，目前在研的兒科中藥新藥以顆粒劑、口服液、合劑等適宜兒童的劑型為主，適應(yīng)癥以感冒、支氣管炎、腹瀉等兒科常見病居多，缺乏兒童罕見病、危重癥、早產(chǎn)兒或新生兒疾病治療的專用中藥。
機(jī)遇挑戰(zhàn)并存
近10年，為了鼓勵國內(nèi)藥企加大對兒科中藥的研發(fā)和生產(chǎn)，相關(guān)部門陸續(xù)出臺系列指導(dǎo)原則、鼓勵研發(fā)藥品清單、優(yōu)先評審等相關(guān)政策，為中藥企業(yè)帶來了新的研發(fā)機(jī)遇。特別是“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的構(gòu)建，對于傳統(tǒng)中藥給藥途徑和工藝的新藥，符合中醫(yī)藥理論、具有人用經(jīng)驗支持的中藥復(fù)方制劑，可鼓勵使用人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)、真實世界研究用于兒童藥研發(fā)，并作為支持注冊的證據(jù)之一，以減少不必要的兒童人群臨床試驗，有效降低兒童藥品的研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)或相應(yīng)機(jī)構(gòu)的研發(fā)積極性。
然而，與化藥相比，從事中藥新藥研發(fā)的團(tuán)隊比較少，限制了中藥在兒童用藥領(lǐng)域的創(chuàng)新與發(fā)展。同時，受兒童體質(zhì)和疾病與成人差異較大、倫理和臨床試驗有難度、研發(fā)周期長、投入成本多、上市風(fēng)險高、收益不成正比等因素影響，企業(yè)在兒科用藥研發(fā)方面的動力稍嫌不足。
研發(fā)有的放矢
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2023年上半年，在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院終端，中藥兒科用藥銷售額超過52億元，增長率達(dá)10.36%，中國城市實體藥店終端兒科中成藥銷售額同比漲幅15.12%，市場潛力持續(xù)爆發(fā)。企業(yè)研發(fā)兒科中藥不妨從以下三個方向著手：
一是，篩選中醫(yī)藥優(yōu)勢病種，開發(fā)適合兒科用中藥。
可考慮以古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗方為基礎(chǔ)，將中醫(yī)辨證與現(xiàn)代中醫(yī)辨病相結(jié)合，以期研發(fā)出療效好、不良反應(yīng)少、服用方便、價格經(jīng)濟(jì)的兒科治療用藥。
二是，開展兒童用藥臨床試驗，完善兒童用藥劑量。
可通過注冊申請等方式開展規(guī)范的兒童用藥臨床試驗，獲取兒童的人用經(jīng)驗或探索真實世界研究數(shù)據(jù)，明確具體的兒童用法用量和療程，通過變更劑型、規(guī)格等方式，研發(fā)適宜不同年齡段兒童使用的劑型、規(guī)格，尤其是適合低齡兒童的劑型，如口服液、滴劑等，將成人、兒童共用藥擴(kuò)展至兒童用藥。
三是，重視市場需求調(diào)研，專研兒科專用中藥。
基于兒科疾病用藥的需求迫切性，在充分考慮兒科人群病癥的流行率、待治療疾?。ɑ蜃C候）的嚴(yán)重性、替代藥物是否缺乏、臨床是否急需等情況的基礎(chǔ)上，精準(zhǔn)對標(biāo)具體的治療需求，優(yōu)選合理的方藥、劑型開展兒童罕見病等研究，使兒科專用中藥的研發(fā)有的放矢。(作者：劉炳新)
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