溶出反應(yīng)的是活性成分在體外溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度，生物利用度反應(yīng)的是活性成分在體內(nèi)到達(dá)作用部位的速度和程度。
利用藥物的體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)其在體內(nèi)的吸收情況，也就是使用簡(jiǎn)單的溶出條件預(yù)測(cè)復(fù)雜的人體胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)（保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內(nèi)生物利用度高度相似），首先需要得到有區(qū)分力的溶出條件，通過(guò)參比制劑有區(qū)分力的溶出數(shù)據(jù)結(jié)合預(yù)BE數(shù)據(jù)，有的放矢的調(diào)整自制制劑的處方工藝，提高自制制劑與參比制劑的體內(nèi)外擬合度，終結(jié)溶出、預(yù)BE之間的反復(fù)拉扯。
1、溶出的簡(jiǎn)單性
1.1溶出的定義
溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。
1.2影響溶出數(shù)據(jù)的溶出條件
（1）溶出裝置
根據(jù)制劑類型、試驗(yàn)現(xiàn)象選擇適宜的溶出裝置，常用的溶出裝置包括槳、沉降籃、籃、往復(fù)筒、流通池等。
（2）溶出介質(zhì)
①溶出介質(zhì)：至少在三種溶出介質(zhì)（0.1mol/L鹽酸或 pH1.2 鹽酸、pH4.5緩沖液、pH6.8緩沖液），若標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與之不同，則增加標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)。
②pH值：選擇適當(dāng)?shù)木彌_鹽使溶出介質(zhì)在溶出過(guò)程中能夠維持相對(duì)穩(wěn)定的 pH 值。
③表面活性劑：從低到高逐漸增加至滿足漏槽條件，濃度不超過(guò) 1%。
④有機(jī)溶劑：不使用或使用低濃度有機(jī)溶劑緩慢增至高濃度。
⑤介質(zhì)體積及溫度：溶出介質(zhì)的體積通常采用 900ml 或更少，溫度為 37±0.5℃。
⑥攪拌速度：根據(jù)溶出數(shù)據(jù)調(diào)整攪拌速度，如籃法50∼100轉(zhuǎn)/分鐘或槳法50∼75轉(zhuǎn)/分鐘。
（3）取樣
①取樣時(shí)間：普通口服固體制劑的取樣時(shí)間一般為 5 和/或 10、15 和/或 20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔 1 小時(shí)，再根據(jù)研究數(shù)據(jù)調(diào)整。連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá) 85%以上，且差值在 5%以內(nèi)，停止取樣。15 分鐘前的時(shí)間點(diǎn)可以根據(jù)溶出數(shù)據(jù)刪減，例如 5 分鐘與 10 分鐘的 RSD 均大于 20%，則可刪除；但高溶性藥物第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)不得晚于 10 分鐘。
緩釋制劑的取樣時(shí)間一般為 0.5 和/或 1、2、4 小時(shí)，此后每隔 2 小時(shí)，到24 小時(shí)結(jié)束，再根據(jù)研究數(shù)據(jù)調(diào)整取樣時(shí)間。連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá) 85%以上，且差值在 5%以內(nèi)，停止取樣。
②取樣方法：需驗(yàn)證取樣濾膜種類，評(píng)估是否需要補(bǔ)液等。
1.3影響溶出數(shù)據(jù)的制劑因素
（1）關(guān)鍵物料屬性
活性物質(zhì)的的關(guān)鍵物料屬性，如粒徑、晶型等，直接影響制劑的溶出速度和程度。
（2）處方組成
功能性輔料如崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑的種類及用量等，直接影響制劑的溶出速度和程度。
（3）關(guān)鍵工藝參數(shù)
崩解劑的內(nèi)外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉(zhuǎn)速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等，不同的制劑工藝可能會(huì)崩解出不同大小和均勻性的顆粒，顯示出不同的溶出速度和程度。
1.4有區(qū)分力的溶出參數(shù)
（1）溶出現(xiàn)象
仔細(xì)觀察試驗(yàn)現(xiàn)象，聯(lián)系現(xiàn)象與溶出數(shù)據(jù)。需要觀察的現(xiàn)象包括但不限于以下：
①包衣或膠囊破裂的狀態(tài)；
②是否完全崩解，記錄崩解時(shí)間；
③顆粒分布是否均勻；
④顆粒是否堆積；
⑤制劑在溶出杯中的位置是否固定；
⑥是否有黏連、粘壁，膠囊包裹顆粒等情況；
自制制劑的溶出現(xiàn)象應(yīng)與參比制劑無(wú)顯著區(qū)別，若溶出現(xiàn)象差別較大需評(píng)估其與溶出數(shù)據(jù)的關(guān)系。
（2）溶出數(shù)據(jù)
快速溶出與極快速溶出的制劑除外，使制劑在45min至120min溶出達(dá)到85%（前面取樣點(diǎn)的溶出應(yīng)較均勻不宜溶出太快）最具區(qū)分性，溶出太快和太慢可區(qū)分性都不強(qiáng)。
（3）篩選有區(qū)分力的溶出參數(shù)
制劑因素：
①適當(dāng)改變活性物質(zhì)的關(guān)鍵物料屬性如粒徑、晶型等；
②適當(dāng)改變處方組成如功能性輔料崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑的種類及用量等；
③適當(dāng)改變關(guān)鍵工藝參數(shù)如崩解劑的內(nèi)外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉(zhuǎn)速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等；
溶出因素：
①：降低轉(zhuǎn)速（如：漿法：75s降至50s，籃法：100s降至75s）；
②：使用低濃度表面活性劑緩慢增至高濃度（0.01%、0.02%、0.05%...）
③：不使用或使用低濃度有機(jī)溶劑緩慢增至高濃度；
④：警惕使用高溶解度的溶出介質(zhì)，需跟常規(guī)的溶出介質(zhì)對(duì)比；
⑤：使用多條介質(zhì)進(jìn)行擬合，不限于參比制劑公開的溶出數(shù)據(jù)；
有區(qū)分力的溶出是可以反應(yīng)出關(guān)鍵物料屬性、處方組成、關(guān)鍵工藝參數(shù)變化的，根據(jù)有區(qū)分力的溶出數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑的處方工藝，做到有的放矢，抓住重點(diǎn)溶出介質(zhì)，提高與參比制劑溶出曲線的相似性。
2、BE的復(fù)雜性
（1）生物等效性的定義
生物等效性系指在合理的研究方案中，藥學(xué)等效制劑或藥學(xué)可替代制劑在相同條件下、相同劑量給藥，活性成分或活性部分到達(dá)作用部位的速度和程度沒(méi)有顯著差別。
（2）生物利用度的定義
從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)看，生物利用度有兩種類型:絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。
①絕對(duì)生物利用度
絕對(duì)生物利用度是指血管外給藥劑型與靜脈給藥(IV)劑型系統(tǒng)吸收的比值。
②相對(duì)生物利用度
相對(duì)生物利用度是指一種制劑(如口服溶液)與另一種制劑(如口服膠囊)吸收速度與程度的比值。相對(duì)生物利用度也可以是比較一種藥品在兩種不同給藥途徑下(如肌內(nèi)注射和皮下注射)吸收的速度和程度。
（3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)生物等效性
可以采用生物利用度中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC、Cmax等指標(biāo)評(píng)價(jià)制劑間是否具有生物等效性。
①平均生物等效性
采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
②參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性
對(duì)于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上和保證公眾用藥安全、有效的前提下，通過(guò)部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，可減少不必要的人群暴露，達(dá)到科學(xué)評(píng)價(jià)不同制劑是否生物等效的目的。
（4）影響口服藥物生物利用度的因素
口服藥物生物利用度取決于多種因素的共同作用，包括藥物制劑的理化性質(zhì)，以及胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)。
①藥物制劑的理化性質(zhì)
1）活性物質(zhì)的關(guān)鍵物料屬性如粒徑、晶型等；
2）處方組成如功能性輔料崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑的種類及用量等；
3）關(guān)鍵工藝參數(shù)如崩解劑的內(nèi)外加、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉(zhuǎn)速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等；
②胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)
1）藥物活性成分在體內(nèi)的藥物制劑中釋放出來(lái)的能力；
2）胃腸道中藥物的吸收部位；
3）藥物制劑和釋放出來(lái)的藥物在吸收部位的停留時(shí)間；
4）胃腸道粘膜吸收藥物的能力；
5）胃排空和腸蠕動(dòng)的對(duì)藥物制劑位置和藥物吸收的影響；
固體制劑仿制藥研發(fā)重點(diǎn)在于關(guān)注自制制劑藥物制劑的理化性質(zhì)與參比制劑一致，關(guān)注藥物制劑在胃腸道中的吸收部位和胃腸道粘膜的吸收能力，選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)，根據(jù)有區(qū)分力的溶出數(shù)據(jù)和預(yù)BE數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑的處方工藝，做到有的放矢，提高自制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性，進(jìn)而提高正式BE的通過(guò)率。
3、溶出與BE的關(guān)聯(lián)性
溶出反應(yīng)的是活性成分在體外溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度，溶出的速率和程度與藥物制劑的理化性質(zhì)和溶出條件有關(guān)，生物利用度反應(yīng)的是活性成分在體內(nèi)到達(dá)作用部位的速度和程度，生物利用度與藥物制劑的理化性質(zhì)和復(fù)雜的人體胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)有關(guān)。
利用藥物體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收情況，也就是使用簡(jiǎn)單的溶出條件預(yù)測(cè)復(fù)雜的人體胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)（保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內(nèi)生物利用度高度相似）。
溶出一致BE一致的前提在于自制制劑的理化性質(zhì)與參比制劑一致，關(guān)鍵在于篩選出有區(qū)分力的溶出條件（保證自制制劑和參比制劑的體外溶出和體內(nèi)生物利用度高度相似），通過(guò)有區(qū)分力的參比制劑溶出數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑的處方工藝，提高自制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性，再結(jié)合參比制劑的預(yù)BE數(shù)據(jù)，有的放矢的調(diào)整自制制劑的處方工藝，提高自制制劑與參比制劑預(yù)BE數(shù)據(jù)的相似性，進(jìn)而提高正式BE的通過(guò)率，終結(jié)溶出、預(yù)BE之間的反復(fù)拉扯。
4、實(shí)例解析
（1）預(yù)BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
某仿制藥XXX片，為薄膜包衣片，參比制劑資料顯示個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)＜0.3，該制劑為低變異短半衰期品種，該制劑預(yù)BE采用兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，餐后8例。
（2）溶出與預(yù)BE數(shù)據(jù)
①溶出數(shù)據(jù)
②預(yù)BE數(shù)據(jù)
（3）預(yù)BE數(shù)據(jù)分析
lnCmax的90%CILower78.62低于80%，lnCmax的T/R的Ratio為93.42%，自制制劑體外溶出慢于參比制劑，推測(cè)這可能是導(dǎo)致自制制劑體內(nèi)Cmax低于參比制劑的主要原因。
lnCmax90%CI置信區(qū)間較寬（78.62%-112.94），可以通過(guò)增加正式BE樣本量解決這一問(wèn)題。
（4）完善BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
①調(diào)整自制制劑處方工藝，提高自制制劑體外溶出速率約5%；
②增加正式BE樣本量至24例；
（5）BE實(shí)驗(yàn)預(yù)分析
①溶出數(shù)據(jù)
②計(jì)算機(jī)模擬BE數(shù)據(jù)
（6）正式BE數(shù)據(jù)
（7）小結(jié)
①研發(fā)前期需開發(fā)出具有區(qū)分力的溶出參數(shù)；
②根據(jù)具有區(qū)分力的參比制劑溶出數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑處方工藝，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度；
③獲得預(yù)BE數(shù)據(jù)，根據(jù)預(yù)BE數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑處方工藝，通過(guò)提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度進(jìn)而提高自制制劑與參比制劑的體內(nèi)擬合度；
④根據(jù)預(yù)BE數(shù)據(jù)調(diào)整試驗(yàn)方案，如增加樣本量，降低偶然性風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高正式BE的通過(guò)率；
5、總結(jié)：只在此山中，云深不知處
終結(jié)溶出、預(yù)BE之間的反復(fù)拉扯的關(guān)鍵在于首先篩選出有區(qū)分力的溶出參數(shù)，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度，其次通過(guò)對(duì)藥物制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的理解以及有限次數(shù)的預(yù)BE數(shù)據(jù)，提高自制制劑與參比制劑的體內(nèi)擬合度，進(jìn)而提高正式BE的通過(guò)率。
6、參考文獻(xiàn)
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2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.
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4.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》（2016 年 5 月）.
5.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問(wèn)答（2022 年11 月）.
6. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學(xué)理論與實(shí)踐》邱怡虹、陳義生、
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
