藥品說明書（以下簡稱說明書）是藥品使用過程中提供重要指導(dǎo)性信息的文件，與藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）及生產(chǎn)企業(yè)息息相關(guān)，同時也是藥品檢驗機(jī)構(gòu)確認(rèn)藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的重要參考依據(jù)之一。它是持有人及生產(chǎn)企業(yè)提供的載明藥品重要信息的法定文件，是藥品上市應(yīng)用中不可或缺的一部分，持有人應(yīng)嚴(yán)格遵照《中華人民共和國藥品管理法》等法律法規(guī)及規(guī)范性文件起草、印刷、使用藥品說明書，使得藥品說明書可以正確指導(dǎo)廣大人民群眾合理用藥。目前，關(guān)于藥品說明書的法律法規(guī)文件主要有《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等。而規(guī)范性文件主要有《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等。同時，說明書也是藥品檢驗機(jī)構(gòu)確定藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，合理開展藥品檢驗的重要參考依據(jù)，筆者在實際工作中發(fā)現(xiàn)藥品說明書存在諸多問題，加大了藥品檢驗機(jī)構(gòu)確認(rèn)執(zhí)行檢驗標(biāo)準(zhǔn)的難度。
本文依托相關(guān)法律制度要求，分析工作中說明書存在的問題，提出合理化的建議。
一、如何通過藥品說明書確定執(zhí)行藥品標(biāo)準(zhǔn)·
藥品檢驗機(jī)構(gòu)的藥品來源主要分為國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）抽檢和企業(yè)自行送檢。送檢的藥品企業(yè)會同時遞交國家批準(zhǔn)的藥品批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)自檢報告等檢驗相關(guān)資料，檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行合同評審時，可以根據(jù)企業(yè)提交的資料并結(jié)合說明書中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)檢驗依據(jù)；抽檢的藥品主要由檢驗機(jī)構(gòu)在本機(jī)構(gòu)藥品標(biāo)準(zhǔn)庫中查找對應(yīng)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，需仔細(xì)核對藥品的規(guī)格、持有人及生產(chǎn)企業(yè)，并與說明書中所列舉的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核對，與說明書中列舉標(biāo)準(zhǔn)一致的，按照該執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)完成檢驗；如出現(xiàn)與說明書中列舉標(biāo)準(zhǔn)藥品規(guī)格不同、版本過期等情況，或發(fā)現(xiàn)與藥品說明書不一致時，需及時與持有人或生產(chǎn)企業(yè)溝通，進(jìn)一步明確檢驗依據(jù)。
藥品在上市申請獲批后，國家藥監(jiān)局會出具藥品批準(zhǔn)通知書及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)文件，相同藥品品種可能會因持有人的不同從而獲批不同的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，并且藥品上市后也有可能出現(xiàn)持有人及生產(chǎn)企業(yè)的變更、藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)以補(bǔ)充申請的形式再次修訂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等情況，而藥品檢驗機(jī)構(gòu)僅憑借機(jī)構(gòu)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)庫中的信息，是無法及時確定目前藥品是否存在其他修訂文件，進(jìn)而無法判斷執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的，也無法通過已檢驗過的藥品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推論當(dāng)前的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，故參考藥品說明書中所列舉的標(biāo)準(zhǔn)信息就顯得尤為重要。
《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）作為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，具有法定實施日期，在《中國藥典》版本更新時，檢驗機(jī)構(gòu)可以結(jié)合藥品的生產(chǎn)日期判斷當(dāng)前批次執(zhí)行的《中國藥典》版本號，而國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)均有實施日期，隨著化學(xué)藥品仿制藥一致性評價等相關(guān)政策的影響，藥品持有人可結(jié)合當(dāng)前藥典的技術(shù)指導(dǎo)原則及自身情況適當(dāng)修訂已上市的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，國家藥監(jiān)局在批準(zhǔn)后也會賦予新的實施日期。故持有人及生產(chǎn)企業(yè)需及時更新說明書，為檢驗機(jī)構(gòu)確定檢驗標(biāo)準(zhǔn)提供決定性的判斷依據(jù)。
二、 藥品檢驗機(jī)構(gòu)依據(jù)藥品說明書確定執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)時遇到的問題
書寫不規(guī)范。國家藥監(jiān)局對編寫藥品說明書中的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)有明確規(guī)定，在《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》及《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》中均做出了詳細(xì)規(guī)定：“【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】包括執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的名稱、版本，如《中國藥典》2005年版三部，或者藥品標(biāo)準(zhǔn)編號，如WS4-（S-067）-2005Z。”但在實際工作中發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)將執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)簡寫為“《中國藥典》”，缺少后綴具體的版本信息。
缺少標(biāo)準(zhǔn)修訂的提示性文件。已批準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)存在因變更、修訂等諸多原因再次批準(zhǔn)修訂文件，檢驗機(jī)構(gòu)無法及時獲得相應(yīng)文件，企業(yè)自行維護(hù)說明書中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容對于檢驗機(jī)構(gòu)正確使用標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。例：石家莊某廠生產(chǎn)的腺苷鈷胺片說明書中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為“《中國藥典》2015年版第一增補(bǔ)本”，未標(biāo)識修訂件編號“XGB2019-036”，經(jīng)查詢國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公示的藥品標(biāo)準(zhǔn)信息未查明有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)修訂的文件，國家藥典委員會（以下簡稱藥典委）官網(wǎng)僅查詢到關(guān)于該品種標(biāo)準(zhǔn)修訂的征求意見稿，無最終頒布修訂件。經(jīng)與企業(yè)溝通，索要到藥典委批準(zhǔn)的修訂件編號“XGB2019-036”原件，同時與藥典委核實修訂件內(nèi)容無誤，最終確定了藥品的執(zhí)行檢驗標(biāo)準(zhǔn)。
藥品說明書未按時修訂。在《中國藥典》等標(biāo)準(zhǔn)換版升級時期，企業(yè)因考慮自身生產(chǎn)、經(jīng)濟(jì)收益等因素，未能及時修訂、備案、印刷更新說明書。例：大連某廠生產(chǎn)的的阿托伐他汀鈣片藥品標(biāo)準(zhǔn)為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH19122005-2014Z”，國家藥監(jiān)局2019年8月批準(zhǔn)補(bǔ)充申請批件2019B03677同意企業(yè)增加包裝規(guī)格，批件中同時修訂了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的【有關(guān)物質(zhì)】項的雜質(zhì)限度。2020年5月企業(yè)所在省藥監(jiān)局再注冊批件中也將藥品標(biāo)準(zhǔn)變更為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH19122005-2014Z及藥品補(bǔ)充申請批件（批件號2019B03677）”，企業(yè)于2020年10月修訂說明書，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中增加補(bǔ)充申請批件的內(nèi)容，在變更周期內(nèi)生產(chǎn)的藥品，檢驗機(jī)構(gòu)是無法獲知批件情況的。
藥品說明書載明的其他項出現(xiàn)的問題。除了在標(biāo)準(zhǔn)選用過程中的問題，說明書其他項目內(nèi)容還存在書寫不規(guī)范的情況。特別是多年審批遺留“問題”，例如，液體制劑多以裝量作為規(guī)格，導(dǎo)致與包裝規(guī)格情況沖突。例：貴州某廠生產(chǎn)的殺菌止癢洗劑，說明書中【規(guī)格】的表述為每瓶裝30 mL、120 mL、250 mL，【包裝規(guī)格】為每瓶裝200 mL；黑龍江某廠生產(chǎn)的口腔炎噴霧劑，說明書中【規(guī)格】為每瓶裝20 mL，【包裝規(guī)格】為每瓶裝15 mL，而實際藥品外包裝盒印刷為15 mL/瓶，藥品包裝瓶身為每瓶裝20 mL。筆者認(rèn)為無論是藥品規(guī)格或包裝規(guī)格均應(yīng)以藥品實際裝量為準(zhǔn)制定，屬于同一類型的表述，不能混為一談。從檢驗機(jī)構(gòu)的角度來看，屬于標(biāo)示裝量不清的情況，而對消費者來說，可能造成一定程度的混淆。除此之外，說明書中的咨詢電話多為銷售部門，并非企業(yè)質(zhì)量相關(guān)部門，對于問詢的專業(yè)知識的回答不了解、不熟悉，甚至出現(xiàn)無法提供質(zhì)量部門聯(lián)系方式的情況，為檢驗機(jī)構(gòu)對于藥品檢驗過程中的問題溝通加大了難度。
三、對藥品說明書存在問題的思考與建議
建議申請人強(qiáng)化主體責(zé)任。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：“藥品說明書和標(biāo)簽由申請人提出，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）根據(jù)申報資對其中除企業(yè)信息外的內(nèi)容進(jìn)行審核，在批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)時由國家藥監(jiān)局予以核準(zhǔn)。申請人應(yīng)當(dāng)對藥品說明書和標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)”。目前申請人對于自家藥品品種的主動監(jiān)控的自律性不強(qiáng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，說明書如需修改，要及時進(jìn)行，保障說明書及時得到更新，隨時采取相應(yīng)措施，必要時向藥監(jiān)部門提出備案變更申請，說明書獲準(zhǔn)修改后，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修改的內(nèi)容立即通知相關(guān)企業(yè)、部門，并按要求使用修改后的說明書和標(biāo)簽。
建議監(jiān)管部門明確專職部門，統(tǒng)一負(fù)責(zé)說明書和標(biāo)簽的技術(shù)審評和管理工作?！端幤氛f明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》規(guī)定“藥監(jiān)局在審批藥品時，對藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽和說明書一并核準(zhǔn)。”2020年藥審中心發(fā)布《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》征求意見稿，并召開了修訂研討會，會上在原規(guī)定基礎(chǔ)上增加了一項：國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)藥品說明書和標(biāo)簽的核準(zhǔn)與監(jiān)管，成立專職部門統(tǒng)一負(fù)責(zé)說明書和標(biāo)簽的技術(shù)審評和管理工作。此征求意見稿至今雖未正式頒布實施，但在此基礎(chǔ)上，建議專職部門除應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)、用法用量等臨床相關(guān)信息外，對于藥品的名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格、包裝材料、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等信息應(yīng)當(dāng)規(guī)范書寫要求，應(yīng)嚴(yán)格技術(shù)審評，尤其是執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)這類可能影響檢驗結(jié)果的關(guān)鍵信息。涉及重要藥品質(zhì)量安全的實質(zhì)性修訂內(nèi)容的經(jīng)藥監(jiān)部門審批公示，建議藥審中心官網(wǎng)公示。
建議監(jiān)管部門向檢驗機(jī)構(gòu)內(nèi)部公開通道，可查詢執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和提交修訂建議。國家藥監(jiān)局對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)藥品的說明書實行備案管理，在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)“數(shù)據(jù)查詢-藥品-境內(nèi)生產(chǎn)藥品公示備案信息”欄目處可查詢到產(chǎn)品基本信息及備案變更內(nèi)容，建議涉及商業(yè)技術(shù)機(jī)密的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)僅對檢驗機(jī)構(gòu)內(nèi)部公開，包括批件及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。檢驗機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)問題時，在系統(tǒng)中提交修訂建議，國家藥監(jiān)局及時要求生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說明書，也可將共性問題進(jìn)行歸納管理。藥監(jiān)部門在日常監(jiān)督工作中加強(qiáng)說明書的動態(tài)管理，及時與技術(shù)部門雙向溝通。
來源：《中國藥事》2024年3月第38卷第3期《藥品說明書對藥品檢驗機(jī)構(gòu)確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的影響及建議》作者：張麗麗，江志杰，李響
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