摘要：美國食品藥品管理局（FDA）于2023 年9 月發(fā)布了“肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)的考慮的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案”。該指導(dǎo)原則描述了FDA對肽類藥物產(chǎn)品開發(fā)方案的臨床藥理學(xué)的建議，包括肝損害、藥物-藥物相互作用評估、心電圖按心率校正的QT 間期（QTc）延長風(fēng)險評估以及免疫原性風(fēng)險及其對藥動學(xué)、安全性和有效性評估的影響。詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容，期望對我國肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究和監(jiān)管有所啟示。
美國食品藥品管理局（FDA）于2023 年9 月發(fā)布了“肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)的考慮的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案”［1］。該指導(dǎo)原則由美國FDA藥物評價與研究中心臨床藥理學(xué)辦公室編制，描述了FDA 對肽類藥物產(chǎn)品開發(fā)方案的臨床藥理學(xué)考慮的建議，包括肝損害，藥物-藥物相互作用（DDI），心電圖按心率校正的QT 間期（QTc）延長風(fēng)險評估以及免疫原性風(fēng)險及其對藥動學(xué)（PK）、安全性和有效性評估的影響。該指導(dǎo)原則草案定稿后，旨在協(xié)助企業(yè)實施這些開發(fā)方案。我國目前還沒有類似的指導(dǎo)原則，本文詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則，期望對我國肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究和監(jiān)管以及相關(guān)使用說明書的撰寫有幫助。
1、 該指導(dǎo)原則的前言
該指導(dǎo)原則提供了幫助企業(yè)開發(fā)肽類藥物產(chǎn)品的建議。具體而言，該指導(dǎo)原則最終確定后，將描述FDA 對臨床藥理學(xué)影響考慮的當(dāng)前看法，包括肝損害、DDI 、QTc 延長風(fēng)險評估和免疫原性風(fēng)險及其對肽類藥物產(chǎn)品的PK、安全性和有效性的影響。
該指導(dǎo)原則特別概述了根據(jù)“聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法”（FD&C Act）第505（b）條，在新藥申請（NDA）中，提交的擬議肽類藥物產(chǎn)品開發(fā)方案的臨床藥理學(xué)的考慮，并在適當(dāng)時參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則。就該指導(dǎo)原則而言，術(shù)語“肽”是指由40 個或更少氨基酸組成的任何聚合物。通常，如果一種肽符合藥物的定義，并且在其他方面不符合“生物制品”或“器械”的法定定義，則它將根據(jù)FD&C Act 作為藥物監(jiān)管，并遵守FD&C Act 和FDA法規(guī)下的所有“藥物”要求，包括新藥在州際商業(yè)中上市前必須根據(jù)FD&C Act 第505（c）條獲得批準(zhǔn)的要求。然而，肽類藥物產(chǎn)品的產(chǎn)品特性在某些方面可能與生物制品相似，因此，該指導(dǎo)原則包括參考FDA關(guān)于生物制品的其他指導(dǎo)原則，這些指導(dǎo)原則討論了同樣適用于肽類藥物產(chǎn)品的科學(xué)原則。
肽可以從動物組織中分離、合成或通過重組表達(dá)產(chǎn)生，并且通常用作許多生理功能的信號分子。最近的藥物開發(fā)活動集中在改善天然肽的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性上，如提高口服生物利用度、延長半衰期、降低一般疏水性和增加構(gòu)象柔性，以提高預(yù)期靶點的選擇性。為了在患者中獲得更有利的ADME 特性，正在開發(fā)的肽類藥物產(chǎn)品包括，對肽結(jié)構(gòu)的某些改變和（或）引入新的制劑策略（如脂質(zhì)體）。這些結(jié)構(gòu)改變可以包括環(huán)化、偽肽鍵、非天然氨基酸和肽偶聯(lián)［如聚乙二醇（PEG）化］。因此，肽類藥物產(chǎn)品可以表現(xiàn)出小分子和大分子特征的不同組合。因此，肽類藥物產(chǎn)品在化學(xué)、藥理學(xué)、PK處置和藥效學(xué)（PD）方面，可以表現(xiàn)出小分子和大分子特征的不同組合。值得注意的是，該指導(dǎo)原則并不側(cè)重于任何特定肽類藥物產(chǎn)品的開發(fā)。任何關(guān)于特定肽類藥物產(chǎn)品監(jiān)管要求的問題，都應(yīng)向適當(dāng)?shù)腇DA審評部門提出。
一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)原則文件并沒有規(guī)定法律上可強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則描述了該機構(gòu)目前對某一主題的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則僅應(yīng)視為“建議”。在FDA指導(dǎo)原則中使用“should”一詞意思是“建議”或“推薦”某些事物，但不是“規(guī)定”。
2、 臨床藥理學(xué)的考慮
鑒于肽類藥物產(chǎn)品可能具有與小分子藥物和生物制品相似的產(chǎn)品特征，評估肽類藥物產(chǎn)品的臨床藥理學(xué)，通常包括藥物產(chǎn)品和生物制品開發(fā)方案的各個方面，下文將對此進(jìn)行討論。
然而，F(xiàn)DA的指導(dǎo)原則已經(jīng)存在一些臨床藥理學(xué)題目，因為它與肽類藥物產(chǎn)品的開發(fā)有關(guān)，例如以下3 個題目。
生物分析方法：所有生物分析方法都應(yīng)按照FDA題為“生物分析方法驗證”的指導(dǎo)原則［2］（ 2018年5 月）的建議，驗證和報告。
放射性標(biāo)記的質(zhì)量平衡研究：除非臨床問題另有說明，否則在某些情況下，可能不建議人體放射性標(biāo)記的物質(zhì)平衡研究，例如基于基礎(chǔ)藥理學(xué)和非臨床毒藥物動力學(xué)（ADME）信息的已知代謝和消除途徑的藥物［3］。
腎功能損害：建議對相對分子質(zhì)量小于6.9×107的治療性蛋白質(zhì)和肽，表征腎損傷對PK影響的研究［4］。
2.1 評估免疫原性的考慮
2.1.1 進(jìn)行免疫原性風(fēng)險評估
大多數(shù)肽類藥物產(chǎn)品具有潛在的免疫原性；因此，申請人通常應(yīng)該評估所有肽類藥物產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險。評估肽類藥物產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險類似于治療性蛋白質(zhì)，涉及了解某些產(chǎn)品特異性因素（如分子大小和結(jié)構(gòu)）、過程特異性因素（如宿主細(xì)胞蛋白）、受試者特異性因素（如疾病狀態(tài)）以及與研究設(shè)計和產(chǎn)品使用相關(guān)的因素（如給藥方案、給藥途徑以及合并用藥）。與肽免疫原性風(fēng)險相關(guān)的因素應(yīng)符合FDA題為“治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品免疫原性評估”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［5（］ 2014年8月）中概述的科學(xué)原則。一般來說，少于8 個氨基酸的肽類藥物產(chǎn)品預(yù)計沒有免疫原性，除非產(chǎn)品雜質(zhì)或聚合物存在免疫原性風(fēng)險。
鼓勵申請人在開發(fā)方案早期，與FDA討論他們對產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險的評估（如免疫原性風(fēng)險評估）以及這種風(fēng)險將如何影響它們對抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率、滴度和中和活性的評估，以及它們對PK、PD、療效和安全性的影響（如臨床免疫原性評估）。
2.1.2 進(jìn)行臨床免疫原性評估
肽類藥物產(chǎn)品的多層臨床免疫原性評估，應(yīng)根據(jù)免疫原性風(fēng)險評估獲得，并以符合FDA“治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品免疫原性評估”［5（］ 2014年8月）和“治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品的免疫原性檢測—— 抗藥物抗體檢測的開發(fā)和驗證分析”［6（］ 2019年1月）指導(dǎo)原則中，所述科學(xué)原則的方式進(jìn)行。對于具有多個結(jié)構(gòu)域的肽類藥物產(chǎn)品，可能適合開發(fā)多種測定方法，測量對不同結(jié)構(gòu)域的免疫反應(yīng)。對于與內(nèi)源性蛋白質(zhì)或肽對應(yīng)物，具有序列同源性的肽產(chǎn)品，可能還適合開發(fā)一種測定方法，測量肽類藥物產(chǎn)品和內(nèi)源性對應(yīng)物之間ADAs的交叉反應(yīng)性。這些檢測的需求和設(shè)計應(yīng)根據(jù)免疫原性風(fēng)險和臨床問題確定，并應(yīng)與FDA討論。
2.1.3 進(jìn)行免疫原性臨床影響分析
臨床免疫原性評估，應(yīng)旨在評估ADAs 對肽類藥物產(chǎn)品PK、PD、療效和安全性的臨床影響。具體而言，應(yīng)評估受試者之間（即ADA 檢測呈陽性的受試者和ADA檢測為陰性的受試人之間）和受試者內(nèi)部的比較（即在ADA 陽性之前和ADA 陽性之后）。對于ADA檢測呈陽性的所有個體受試者，應(yīng)進(jìn)一步評價抗體滴度和中和抗體對肽類藥物產(chǎn)品PK、PD、療效和安全性的影響。
2.2 描述肝損害的影響
肽通常由內(nèi)肽酶代謝，然后由外肽酶進(jìn)一步降解為氨基酸。由于蛋白酶和肽酶在全身普遍存在，許多肽的蛋白水解降解是快速的，并且不限于通常與藥物消除相關(guān)的器官，如肝臟。因此，肝臟代謝很少在肽的清除中發(fā)揮重要作用。然而，暴露的證據(jù)表明，在某些情況下，表征肝損害對某些肽類藥物產(chǎn)品PK的影響可能很重要。
可能導(dǎo)致肝損害評估建議（如進(jìn)行專門的肝損害研究）的特征有6 個方面：（1）根據(jù)非臨床模型，發(fā)現(xiàn)被肝酶基本代謝的肽類藥物產(chǎn)品（大于全身可用藥物的20%），可能因肝損害而增加血漿暴露量。（2）由某些修飾產(chǎn)生的肽類藥物產(chǎn)品，如環(huán)肽（如環(huán)孢菌素和伏環(huán)孢素），可能使其容易被肝酶大量代謝。（3）根據(jù)基礎(chǔ)藥理學(xué)和非臨床ADME 研究（即膽管插管動物模型）確定，通過膽汁排泄基本消除的肽類藥物產(chǎn)品（大于20%的全身可用藥物或活性代謝產(chǎn)物，在膽汁中以不變的形式消除），可能因肝損害而增加血漿暴露量，即使肝臟代謝不明顯。（4）與脂質(zhì)基團（如脂肪酸或膽固醇）結(jié)合的肽類藥物產(chǎn)品，可能與血清白蛋白和脂質(zhì)大量結(jié)合，其清除率可能受血清白蛋白和血脂水平的影響。慢性肝病患者，由于血清白蛋白水平可能較低，可能提高某些類型的肽類藥物產(chǎn)品（例如烷基化或酰化肽）的清除率。（5）正在開發(fā)的用于以肝臟為靶器官的適應(yīng)癥的肽類藥物產(chǎn)品，或者在肽類藥物產(chǎn)品可以表征為靶向肝臟的情況下［如分子中的N-乙?；肴樘前罚℅alNAc）殘基］，可能受到肝臟損害的影響。由于肝功能的變化，可能導(dǎo)致與全身藥動學(xué)變化無關(guān)的藥效學(xué)變化，因此在適當(dāng)和可行的情況下，應(yīng)包括藥效學(xué)評估。（6）受靶向介導(dǎo)藥物處置影響的肽類藥物產(chǎn)品，可能因靶向表達(dá)的變化而改變了肝損害患者的PK。在適當(dāng)和可行的情況下，應(yīng)包括藥效學(xué)評估。
不管上述特征如何，當(dāng)開發(fā)肽類藥物產(chǎn)品用于肝臟損害常見的肝臟疾病時，可能有特殊考慮［7］。對于為該人群開發(fā)的肽類藥物產(chǎn)品，申請人應(yīng)評估進(jìn)行肝損害評估的必要性，并為不進(jìn)行基于肽類藥物產(chǎn)品特征的評估，提供充分的理由。
鼓勵申請人在開發(fā)初期與FDA 討論肝損害評估，以確定最合適的方法。描述肝損害評估設(shè)計的建議，可在FDA題為“肝功能受損患者的藥動學(xué)：研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和對給藥和說明書的影響”［8］（ 2003年5月）和“群體藥動學(xué)”［9］（2022年2月）的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則中找到。
2.3 評估藥物相互作用的考慮
2.3.1 藥動學(xué)相互作用
該內(nèi)容又分為2 個方面。
（1）作為細(xì)胞色素P450（CYP）酶和轉(zhuǎn)運蛋白底物的肽類藥物產(chǎn)品，通常肽類藥品主要由蛋白水解酶或水解酶（如內(nèi)肽酶、氨肽酶和羧肽酶）代謝，或經(jīng)化學(xué)修飾以抵抗降解，而不由CYP 酶代謝。因此，肽類藥物產(chǎn)品的處置預(yù)計不受CYP 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。與此相似，外排轉(zhuǎn)運體，如P-糖蛋白（P-gp）和血清C反應(yīng)蛋白（BCRP），或肝攝取轉(zhuǎn)運體，如有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1 和OATP1B3，或腎攝取或外排轉(zhuǎn)運體，如有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OAT1）、OAT3、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2（OCT2）、多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運蛋白1（MATE1）和MATE2/K 的調(diào)節(jié)，通常預(yù)計對肽類藥物產(chǎn)品的PK沒有顯著影響。在某些情況下，肽類藥物產(chǎn)品可能是某些肽轉(zhuǎn)運蛋白或氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的底物，并可能受到藥物相互作用的影響。
然而，肽類藥物產(chǎn)品存在結(jié)構(gòu)修飾，如環(huán)肽（環(huán)孢素和伏環(huán)孢素），可能使它們對CYP 酶介導(dǎo)的代謝和轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的處置敏感。當(dāng)肝臟和（或）膽汁排泄占總清除量的20%以上和（或）藥物的靶器官是肝臟時，與CYP 和轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的體外實驗可能在科學(xué)上是合適的。有關(guān)更多信息，請參閱FDA題為“體外藥物相互作用研究——細(xì)胞色素P450 酶和轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”［10（］ 2020年1月）。此外，評估藥物作為腎轉(zhuǎn)運蛋白底物的體外實驗，可能適用于腎主動分泌占藥物全身清除率超過25%的藥物和（或）具有腎毒性的藥物。申請人應(yīng)在開發(fā)初期提供他們的計劃和理由，以評估肽類藥物產(chǎn)品是否是CYP 酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白的底物。
（2）作為CYP 酶和轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑和誘導(dǎo)劑的肽類藥物產(chǎn)品一般來說，肽類藥物產(chǎn)品預(yù)計，不明顯調(diào)節(jié)CYP 酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白。然而，肽類藥物產(chǎn)品存在結(jié)構(gòu)修飾（如環(huán)孢素和伏環(huán)孢素），可能導(dǎo)致CYP 酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)。此外，也有肽類藥物間接影響CYP 酶或轉(zhuǎn)運蛋白的情況。1 個例子是生長抑素類似物（如蘭瑞肽和奧曲肽），其通過調(diào)節(jié)CYP 酶的表達(dá)，間接降低或疑似降低合并用藥的清除率。根據(jù)FDA題為“體外藥物相互作用研究——細(xì)胞色素P450 酶和轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”［10（］ 2020年1月）的建議，對于每個開發(fā)項目，申請人應(yīng)提供評估肽類藥物產(chǎn)品藥物相互作用可能性的計劃。關(guān)于DDI 的臨床評估建議，請參閱FDA題為“臨床藥物相互作用研究——細(xì)胞色素P450 酶和轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”［11（］ 2020年1月）。
此外，由于其作用機制，某些肽類藥品可能改變合并用藥的PK。例如，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）可延遲合并用口服藥物的胃排空。此外，在肽類藥品的作用機制可能影響合并用藥PK 的情況下，申請人應(yīng)將肽類藥物產(chǎn)品作為不良反應(yīng)因素進(jìn)行評價。
2.3.2 藥效學(xué)相互作用
當(dāng)一種藥物的藥理作用被另一種藥物改變時，肽類藥物產(chǎn)品可以與合并用藥表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用（加壓素和兒茶酚胺合用可能導(dǎo)致平均動脈壓和其他血液動力學(xué)參數(shù)的相加作用）。鼓勵申請人就藥效學(xué)藥物相互作用的評估，咨詢FDA。
2.4 QT間期延長的特征
僅由天然氨基酸組成的肽，直接離子通道相互作用的可能性很低，除非根據(jù)機制考慮或臨床或非臨床研究的數(shù)據(jù)表明可能存在致心律失常風(fēng)險，否則全面的QT研究通常沒有科學(xué)依據(jù)。
如有必要，應(yīng)提交QTc 延長風(fēng)險評估和擬議的QTc 評估計劃，如下列FDA 指導(dǎo)原則所述：題為“E14 非抗心律失常藥物QT/QTc 間期延長和致心律失常可能性的臨床評估”［12（］ 2012年10月），“非抗心律失常藥物的E14 QT/QTc 間期延長和致心律失?？赡苄缘呐R床評估問答（R3）”［13（］ 2017年6月）以及“E14 和S7B QT/QTc 間期延長和致心律失常可能性的臨床和非臨床評估——問答”［14（］ 2022年8月）。QTc 評估計劃中的所有提議都應(yīng)包含理由，并與FDA 討論。臨床QTc 評估的時間和范圍取決于肽類藥物產(chǎn)品的總體風(fēng)險或獲益特征。
3、 對說明書的考慮
對于所有處方藥產(chǎn)品，說明書必須包含安全有效使用該產(chǎn)品所需的必要的科學(xué)信息的摘要，并且說明書必須是信息豐富的、準(zhǔn)確的，既不是宣傳性的，也不是虛假的或誤導(dǎo)性的。
處方信息必須包括肽類藥物產(chǎn)品的PK 和PD信息，以告知醫(yī)療保健提供者安全有效地使用［15］。肽類藥物產(chǎn)品（主要通過蛋白水解酶或水解酶代謝）的說明書應(yīng)在臨床藥理學(xué)部分的PK小節(jié)的“消除”標(biāo)題下的“代謝”小標(biāo)題下包括下列（或類似）描述：預(yù)計［插入藥物名稱］通過分解代謝途徑代謝成小肽。
沒有必要在臨床藥理學(xué)部分，包括肽類藥物產(chǎn)品與CYP 抑制劑或CYP 誘導(dǎo)劑，沒有臨床意義的藥物相互作用的描述，因為預(yù)計肽類的分解代謝，可被醫(yī)療保健提供者理解；因此，安全有效地使用這類藥品不需要這些信息［16］。
鑒于通常與給予肽類藥物產(chǎn)品相關(guān)的潛在的免疫原性，這類產(chǎn)品的說明書應(yīng)包括免疫原性信息，并符合FDA“人用處方治療蛋白和選擇藥物產(chǎn)品說明書中的免疫原性信息——內(nèi)容和格式的指導(dǎo)原則草案”［16］（ 2022年2月）。一般來說，少于8個氨基酸且不考慮雜質(zhì)和（或）聚集體的肽類藥品的說明書，不需要包括免疫原性信息，因為免疫原性評估可能與藥物的安全性和有效性評估無關(guān)。
其他藥品處方信息指導(dǎo)原則中的建議，通常適用于肽類藥品，而其他生物制品處方信息指導(dǎo)原則，也可能相關(guān)［15，17-19］。有關(guān)其他人用處方藥說明書指導(dǎo)文件，請參閱FDA的人用處方藥說明書資源網(wǎng)站。
4、 結(jié)語
多肽藥物是介于小分子和蛋白質(zhì)藥物之間的一類藥物，具有活性強、特異性高、安全性好等特點。與小分子藥物相比，其研發(fā)周期短、通過率高。多肽藥物可用于多種疾病的預(yù)防、診斷和治療，包括罕見病、腫瘤、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、抗感染、胃腸道、骨科、心血管疾病等。近年來，多肽藥物已成為全球藥物研發(fā)的熱點之一。中國多肽藥物研發(fā)也在穩(wěn)步向前，但多肽藥物市場起步較晚，其創(chuàng)新藥研發(fā)仍處于起步階段。國家積極支持多肽藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。2016 年國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》在“推動重大藥物產(chǎn)業(yè)化”部分，明確提出“重點開發(fā)具有靶向性、高選擇性、新作用機制的治療藥物，重點仿制市場潛力大、臨床急需的國外專利到期藥品，加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化”。FDA的“肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)的考慮的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案”，對促進(jìn)中國肽類藥物產(chǎn)品的開發(fā)有下列2 方面的啟示。
4.1 我國應(yīng)制定有關(guān)肽類藥品臨床藥理學(xué)研究的指導(dǎo)原則
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了針對多肽藥物的藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則：“化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”［20］和“多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則”［21］。雖然在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的“利拉魯肽注射液生物類似藥臨床研試驗設(shè)計指導(dǎo)原則”［22］中提及“免疫原性研究”，但中國目前還沒有專門針對多肽藥物的通用的臨床藥理學(xué)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。建議我國制定專門針對多肽藥物的通用的臨床藥理學(xué)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，為多肽藥物臨床藥理學(xué)研究提供規(guī)范的研究方案，以便加速多肽藥物的研發(fā)和加強其科學(xué)監(jiān)管。
4.2 肽類藥物產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究中應(yīng)特別關(guān)注的事項
中國專門針對多肽藥物的臨床藥理學(xué)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則出臺之前，多肽藥物的臨床藥理學(xué)研究者，可把本文介紹的FDA指導(dǎo)原則中的建議作為研究的參考。在這些建議中值得特別關(guān)注的有下列5 點內(nèi)容，但不限于此。
4.2.1 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容
多肽藥物的臨床藥理學(xué)研究應(yīng)考慮，包括肝損害、藥物-藥物相互作用、QTc 延長風(fēng)險評估和免疫原性風(fēng)險及其對肽類藥物產(chǎn)品的PK、安全性和有效性的影響。
4.2.2 免疫原性
大多數(shù)肽類藥物產(chǎn)品具有潛在的免疫原性，通常應(yīng)該評估所有肽類藥物產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險。但是，一般來說少于8 個氨基酸的肽類藥物產(chǎn)品預(yù)計沒有免疫原性。應(yīng)評估這種風(fēng)險對抗藥物抗體發(fā)生率、滴度和中和活性的影響，以及它們對PK、PD、療效和安全性的影響。
4.2.3 肝損害的評估
肝臟代謝很少在肽的清除中發(fā)揮重要作用。然而在某些情況下，表征肝損害對某些肽類藥物產(chǎn)品PK的影響可能很重要。當(dāng)開發(fā)肽類藥物產(chǎn)品用于肝臟損害常見的肝臟疾病時，應(yīng)評估進(jìn)行肝損害評估的必要性。
4.2.4 藥物相互作用
在某些情況下，肽類藥物產(chǎn)品可能是某些肽轉(zhuǎn)運蛋白或氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的底物，并可能受到藥物相互作用的影響。
4.2.5 致心律失常的風(fēng)險很小
僅由天然氨基酸組成的肽，直接離子通道相互作用的可能性很低，除非根據(jù)藥理機制考慮或臨床或非臨床研究的數(shù)據(jù)表明，可能存在致心律失常風(fēng)險，否則全面的QT研究通常沒有科學(xué)依據(jù)。
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