摘 要 Abstract
在醫(yī)療技術(shù)迅速發(fā)展的背景下，依靠傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行醫(yī)療器械監(jiān)管的方式逐漸難以滿足實(shí)際工作需要。醫(yī)療器械固有的復(fù)雜性和可變性等特征使得其臨床試驗(yàn)往往面臨著方法學(xué)和倫理學(xué)上的挑戰(zhàn)，極大限制了RCT 的適用性和有效性。本文倡導(dǎo)對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管決策的范式轉(zhuǎn)變，采用更廣泛的有效科學(xué)證據(jù)類型，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)，并建議與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)適應(yīng)性指導(dǎo)原則保持一致。該方法旨在尋求促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新與確保其安全性和有效性之間的平衡，提出一個(gè)更為靈活和包容的監(jiān)管框架，以期更好地適應(yīng)醫(yī)療器械的獨(dú)特性。
Against the backdrop of rapid advancements in medical technology, the reliance on traditional randomized controlled trials (RCTs) for the regulatory approval of medical devices has become increasingly inadequate. The inherent complexity and variability of medical devices often pose methodological and ethical challenges to clinical trials, substantially hindering the applicability and effectiveness of RCTs. This paper advocates for a paradigm shift in medical device regulatory decision-making by embracing a wider variety of valid scientific evidence, including real-world data and real-world evidence, aligning with the adaptive regulatory guidelines of the U.S. Food and Drug Administration. This approach aims to strike a balance between fostering innovation and ensuring the safety and effectiveness of medical devices, proposing a more flexible and inclusive regulatory framework tailored to the unique characteristics of medical devices.
關(guān)鍵詞 Key words
真實(shí)世界數(shù)據(jù)；真實(shí)世界證據(jù)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；臨床證據(jù)等級(jí)；醫(yī)療器械監(jiān)管決策；創(chuàng)新性監(jiān)管審批
real-world data; real-world evidence; randomized controlled trials; levels of evidence; medical device regulatory decision-making; innovative regulatory approval
醫(yī)療器械注冊(cè)管理的核心在于嚴(yán)格評(píng)估臨床證據(jù)， 以保障患者的安全和醫(yī)療器械治療的有效性。傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）因其最小化偏倚并建立因果關(guān)系的優(yōu)勢(shì)，被視為可以產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)以評(píng)估醫(yī)療干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。然而，隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，在醫(yī)療器械上市評(píng)估方面，使用RCT 面臨著獨(dú)特的挑戰(zhàn)。與藥物臨床試驗(yàn)相比，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)通常難以實(shí)現(xiàn)同樣的標(biāo)準(zhǔn)化水平。醫(yī)療器械的固有屬性，如復(fù)雜性、多樣性、可變性，以及使用者的操作技能等因素，極大限制了傳統(tǒng)RCT 方法的相關(guān)性和適用性[3-4]。此外，傳統(tǒng)RCT 通常需要大量的時(shí)間和資金投入，可能會(huì)在一定程度上阻礙創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市及推廣，從而影響患者接受治療的時(shí)效性[5]。在倫理方面，醫(yī)療器械RCT 中，使用安慰劑或假手術(shù)對(duì)照有時(shí)被認(rèn)為是不可行或不符合倫理要求的[4-6]。這進(jìn)一步突出了監(jiān)管部門保持靈活性、接納并認(rèn)可多樣化臨床證據(jù)的重要性，從而更好地確保臨床證據(jù)科學(xué)性與倫理標(biāo)準(zhǔn)之間的平衡。
鑒于傳統(tǒng)RCT 在醫(yī)療器械評(píng)估中的局限性，監(jiān)管部門與研究人員正積極探索替代的研究設(shè)計(jì)和新的證據(jù)來(lái)源。過(guò)度依賴RCT可能會(huì)阻礙技術(shù)創(chuàng)新，并延緩患者獲得關(guān)鍵醫(yī)療技術(shù)的時(shí)間。通過(guò)采納更加開(kāi)放靈活的證據(jù)評(píng)估方法，整合各種研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)來(lái)源，有助于優(yōu)化監(jiān)管決策過(guò)程，提升決策的效率和質(zhì)量。監(jiān)管部門通過(guò)充分利用不同研究設(shè)計(jì)特有的優(yōu)勢(shì)，能夠更高效準(zhǔn)確地評(píng)估醫(yī)療器械的安全性與有效性，從而加速創(chuàng)新技術(shù)惠及患者的進(jìn)程。以美國(guó)為例，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 在此過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，積極倡導(dǎo)在產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管決策中，尤其是在醫(yī)療器械領(lǐng)域，充分利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD） 和真實(shí)世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）[7]。這一點(diǎn)在FDA 發(fā)布的一系列相關(guān)指導(dǎo)原則中得到了充分體現(xiàn)， 強(qiáng)調(diào)了RWD 及RWE 從支持上市前批準(zhǔn)（premarket approval，PMA） 到上市后安全性監(jiān)測(cè)決策中的重要作用[8-11]。同時(shí)，突出了RWD 及RWE 在補(bǔ)充甚至替代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的潛力，有助于更全面地了解醫(yī)療器械在真實(shí)臨床環(huán)境中的性能表現(xiàn)。
本文旨在將醫(yī)療器械監(jiān)管中對(duì)傳統(tǒng)RCT 面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行分析，并倡導(dǎo)對(duì)臨床證據(jù)多樣性的廣泛接納。通過(guò)對(duì)相關(guān)監(jiān)管指南的分析，以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所面臨的統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)，本文致力于推動(dòng)形成更加靈活高效的監(jiān)管環(huán)境，進(jìn)一步推動(dòng)醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展。
1、 醫(yī)療器械與藥物的差異
醫(yī)療器械與藥物在特性和研發(fā)路徑方面存在明顯差異，因而導(dǎo)致二者具有不同的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管要求。藥物通常依靠化學(xué)或生物機(jī)制發(fā)揮療效，而醫(yī)療器械則主要通過(guò)物理作用來(lái)實(shí)現(xiàn)其預(yù)定的治療或診斷目標(biāo)[4,12]。這一作用機(jī)制的根本區(qū)別決定了它們?cè)陂_(kāi)發(fā)、評(píng)價(jià)和監(jiān)管過(guò)程中有必要采取不同的路徑。一般而言，醫(yī)療器械可分為治療性和診斷性兩類，包括但不限于植入物、起搏器、檢測(cè)試劑盒、超聲設(shè)備以及作為醫(yī)療器械的軟件等多種復(fù)雜性產(chǎn)品[13]。其中，治療性醫(yī)療器械通常針對(duì)人體的特定部位所設(shè)計(jì)，以在該部位直接產(chǎn)生治療效果。相反，化學(xué)藥物則主要通過(guò)與人體的相互作用，并經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝等過(guò)程，在局部或全身范圍內(nèi)產(chǎn)生治療效果[4,12]。在化學(xué)藥物研發(fā)過(guò)程中，活性成分始終保持不變。這種一致性與其明確的作用機(jī)制使得藥物能夠在用藥劑量、適應(yīng)癥或給藥方案上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化操作，并在不同人群和臨床階段進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估[3,14-15]。藥物有效性評(píng)價(jià)可能會(huì)受社會(huì)、行為、生理、遺傳等多種因素的影響[16-17]。因此，傳統(tǒng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)被視為確立藥物療效因果關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)[3-4,18-19]。然而，醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)和評(píng)估則需要不斷調(diào)整以適應(yīng)其演變的特性并滿足改進(jìn)的需求[12,20]。藥物成分的改變可能會(huì)對(duì)其安全性和有效性產(chǎn)生重大影響，而醫(yī)療器械的微小調(diào)整通常不會(huì)影響其性能或安全性[3]。因此，醫(yī)療器械的多樣性、演變性及應(yīng)用特性對(duì)其安全性和有效性評(píng)估提出了獨(dú)特的統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)，需要采用靈活且創(chuàng)新的監(jiān)管策略進(jìn)行有效應(yīng)對(duì)[12]。
2、 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)面臨的統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)
在醫(yī)療器械評(píng)價(jià)過(guò)程中，針對(duì)是否需要遵循藥物監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行傳統(tǒng)RCT 的討論引發(fā)了廣泛關(guān)注，這一討論突出了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)所面臨的特殊挑戰(zhàn)[18,21-22]。RCT 是一種前瞻性、比較性、定量研究設(shè)計(jì)，其核心是在受控條件下將受試者隨機(jī)分配到不同的干預(yù)組進(jìn)行比較，從而進(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊蚬茢郲23]。該定義描述了RCT 進(jìn)行可靠因果推斷的兩個(gè)關(guān)鍵要素，即隨機(jī)分配與對(duì)試驗(yàn)條件的良好控制[24]。隨機(jī)分配有助于平衡已知及未知的干擾因素，保證組間的可比性[1,24]。然而，若將這一方法應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，尤其是涉及外科植入物的臨床試驗(yàn)，則面臨著實(shí)際操作和倫理上的挑戰(zhàn)。不同于藥物臨床試驗(yàn)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)通常受產(chǎn)品數(shù)量與復(fù)雜性的限制，隨機(jī)化分組的可行性大大降低[3-4]?？紤]到進(jìn)行假手術(shù)可能帶來(lái)的額外風(fēng)險(xiǎn)，采用安慰劑作為對(duì)照組往往被認(rèn)為不符合倫理標(biāo)準(zhǔn)[4,12,25-26]。在涉及陽(yáng)性對(duì)照的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，兩種陽(yáng)性治療方式可能引發(fā)不同程度的安慰劑效應(yīng)。因此，所觀察到的治療差異有可能源自于安慰劑效應(yīng)的差異，而非實(shí)際治療效果之間的區(qū)別，這增加了研究設(shè)計(jì)與結(jié)果解釋的復(fù)雜性[12]。
在嚴(yán)格控制臨床試驗(yàn)條件方面，術(shù)前、術(shù)中（涉及手術(shù)持續(xù)時(shí)間、醫(yī)療器械操作或護(hù)理等）、術(shù)后的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)化操作也同樣充滿挑戰(zhàn)[22]。此外，在藥物臨床試驗(yàn)中，通常使用盲法以進(jìn)一步減少偏倚，確保受試者、醫(yī)生或研究人員無(wú)法得知具體的治療分配情況[24]。然而，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，尤其是涉及外科植入物時(shí)，實(shí)施盲法極為困難，幾乎不可能使執(zhí)行手術(shù)的醫(yī)生或研究人員保持盲態(tài)[4,12,27]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)與藥物臨床試驗(yàn)之間的另一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于操作者（如外科醫(yī)生）的技術(shù)熟練度和學(xué)習(xí)曲線可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有重要的影響[3-4,20]。因此，在評(píng)估過(guò)程中不僅需要考慮醫(yī)療器械本身、相關(guān)疾病和患者的特性，還必須考慮操作者的技術(shù)水平[28-29]。隨著操作者技能的提高，不良事件的發(fā)生率可能降低，從而提高醫(yī)療器械使用的安全性和有效性[3]。綜上所述， 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行需要考慮其特有的挑戰(zhàn)，包括隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、盲法實(shí)施的困難，以及操作者技能對(duì)結(jié)果的影響[4,19,30-31]。這些考慮因素共同強(qiáng)調(diào)了在醫(yī)療器械評(píng)估過(guò)程中， 采用創(chuàng)新性和靈活性方法的必要性， 以保障研究的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性及倫理合規(guī)性。
3、 美國(guó)FDA 對(duì)藥物及醫(yī)療器械監(jiān)管審批路徑的差異
考慮到藥物和醫(yī)療器械之間的本質(zhì)差異，美國(guó)FDA 對(duì)二者的審批路徑和對(duì)證據(jù)強(qiáng)度的要求有著明顯區(qū)別（圖1）。
根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇“食品與藥品”（21 CFR）有關(guān)規(guī)定，美國(guó)FDA 要求藥物的審批應(yīng)通過(guò)充分且控制良好的研究，產(chǎn)生有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)，從而將藥物的效果與其他影響因素區(qū)分開(kāi)來(lái)，包括疾病過(guò)程中的自發(fā)變化、安慰劑效應(yīng)或存在偏倚的觀察[32]。具體而言， 根據(jù)21 CFR 第314 章第126 條（21CFR 314.126）規(guī)定，對(duì)于藥物的審批，充分且控制良好的研究特點(diǎn)包括：有明確說(shuō)明的研究目標(biāo)；使用設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行有效比較的研究設(shè)計(jì)，以定量評(píng)估藥物效果，其中認(rèn)可的對(duì)照組包括安慰劑同期對(duì)照、劑量比較同期對(duì)照、無(wú)治療同期對(duì)照、陽(yáng)性治療同期對(duì)照、歷史對(duì)照；選擇受試者的方法為研究其所患疾病提供充分保證；將患者分配到治療組和對(duì)照組的方法能夠減少偏倚；采取適當(dāng)措施，盡量減少受試者、觀察者和數(shù)據(jù)分析者的偏倚；受試者反應(yīng)的評(píng)估方法明確且可靠；對(duì)研究結(jié)果的分析足以評(píng)估藥物效果。
根據(jù)21 CFR 第860 章第7 條（21 CFR 860.7） 有關(guān)規(guī)定，相較于藥物，醫(yī)療器械的審批標(biāo)準(zhǔn)和所需的證據(jù)水平是基于有效的科學(xué)證據(jù)對(duì)安全性和有效性提供的合理保證[21 CFR860.7(c)(1)]。有效的科學(xué)證據(jù)可以來(lái)源于多種研究設(shè)計(jì)，包括控制良好的研究、部分控制的研究、無(wú)對(duì)照匹配的研究和客觀試驗(yàn)、專家記錄的詳細(xì)病例史，以及已上市醫(yī)療器械的重要人類使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告[21 CFR 860.7(c)(2)]。用于產(chǎn)生有效科學(xué)證據(jù)的研究設(shè)計(jì)可能因醫(yī)療器械類型、使用條件、警告和其他限制的存在及其使用經(jīng)驗(yàn)的程度而異。藥物批準(zhǔn)所需的充分且控制良好的研究可以作為主要提交的有效科學(xué)證據(jù)。然而，在缺乏控制良好的研究的情況下，也可以接受其他被認(rèn)定為足以確定醫(yī)療器械有效性的有效科學(xué)證據(jù)[21 CFR860.7(e)(2)]。當(dāng)基于有效的科學(xué)證據(jù)可以確定對(duì)于大部分目標(biāo)人群而言，在按照預(yù)期的用途和條件使用該醫(yī)療器械能夠產(chǎn)生顯著的臨床效果時(shí)，即認(rèn)為達(dá)到了對(duì)有效性的合理保證[21 CFR860.7(e)(1)]。同樣地，當(dāng)基于有效的科學(xué)證據(jù)可以確定，使用該醫(yī)療器械對(duì)于預(yù)期用途和使用條件下的健康潛在益處超過(guò)任何可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即認(rèn)為達(dá)到了對(duì)安全性的合理保證。此外，還應(yīng)確立在醫(yī)療器械的預(yù)期用途和使用條件下，不存在與使用該醫(yī)療器械相關(guān)的不合理的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)[21 CFR 860.7(d)(1)]?？傊绹?guó)FDA 在審批醫(yī)療器械時(shí)采取了靈活的方法，旨在適應(yīng)不同類型的醫(yī)療器械及其特殊的使用場(chǎng)景。這種靈活性舉措鼓勵(lì)在醫(yī)療器械審批過(guò)程中采用多樣化的數(shù)據(jù)和證據(jù)，從而更好地應(yīng)對(duì)醫(yī)療器械所面臨的獨(dú)特挑戰(zhàn)和需求。
4、 其他研究設(shè)計(jì)選擇及其證據(jù)等級(jí)
醫(yī)療器械的特殊性質(zhì)及其在多個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了使用多樣化評(píng)估方法以確保其安全性和有效性的重要性[4,18,21,25,27]。盡管美國(guó)FDA 在2013 年發(fā)布的《醫(yī)療器械關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考量》（Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices）為醫(yī)療器械上市前申請(qǐng)的研究提供了一系列基本設(shè)計(jì)原則，但其并未明確指出哪一種研究設(shè)計(jì)最適合滿足FDA對(duì)“有效的科學(xué)證據(jù)”的要求[33]。對(duì)此，F(xiàn)DA 僅倡導(dǎo)在提交申請(qǐng)前進(jìn)行充分溝通，以確定一個(gè)符合實(shí)際且適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)，這為除傳統(tǒng)RCT 之外的其他研究設(shè)計(jì)的可行性和適用性增加了額外的不確定性。為了應(yīng)對(duì)這一不確定性，有研究建議不應(yīng)要求針對(duì)那些不涉及優(yōu)效性檢驗(yàn)或沒(méi)有新作用機(jī)制的醫(yī)療器械進(jìn)行RCT[18]。特別是對(duì)于那些與現(xiàn)有產(chǎn)品相似或只做了微小調(diào)整的醫(yī)療器械，如果在早期臨床試驗(yàn)中已證明其有效性，則不必再進(jìn)行控制良好的有效性驗(yàn)證試驗(yàn)[3,18]。非劣效性試驗(yàn)通常采用陽(yáng)性對(duì)照，其樣本量很大程度上取決于試驗(yàn)醫(yī)療器械相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照醫(yī)療器械的效應(yīng)量大小。當(dāng)假設(shè)兩種醫(yī)療器械效果相同時(shí)，所需的樣本量可能會(huì)遠(yuǎn)超試驗(yàn)醫(yī)療器械比陽(yáng)性對(duì)照更有效時(shí)所需的樣本量[34]。因此，采用非劣效RCT 來(lái)驗(yàn)證新醫(yī)療器械的療效不顯著低于已有醫(yī)療器械時(shí)，將增加額外的成本和復(fù)雜性[18]。
盡管一些研究設(shè)計(jì)可能相較于其他設(shè)計(jì)能夠提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)，但醫(yī)療器械評(píng)估試驗(yàn)的首要目的是在一個(gè)合理的不確定性范圍內(nèi)，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u(píng)估安全性與有效性[3]。醫(yī)療器械監(jiān)管的核心在于平衡鼓勵(lì)創(chuàng)新與確保產(chǎn)品安全性和有效性之間的關(guān)系，因此在需要權(quán)衡試驗(yàn)可行性與試驗(yàn)結(jié)果可靠性的情況下，應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行考量[3,18]。美國(guó)FDA 在很多情況下愿意在醫(yī)療器械生命周期初期接受較大的獲益與風(fēng)險(xiǎn)不確定性等實(shí)際情況，旨在讓患者更早地接觸到可能具有重大意義和創(chuàng)新性的治療器械，同時(shí)推動(dòng)技術(shù)的持續(xù)改進(jìn)和發(fā)展[27]。
在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)金字塔中，RCT 位于證據(jù)等級(jí)的頂端[35]。然而，在無(wú)法或無(wú)需進(jìn)行RCT 的情況下，選取一個(gè)既能提供合理證據(jù)等級(jí)又能有效控制偏倚的替代性研究設(shè)計(jì)，并給出科學(xué)的論證，變得至關(guān)重要[22,25,27,33]。一方面，由相關(guān)專家開(kāi)展的病例系列研究以及對(duì)已上市醫(yī)療器械的重要人用經(jīng)驗(yàn)的報(bào)告，在證據(jù)等級(jí)中處于較低地位，這類報(bào)告往往不包含新的臨床數(shù)據(jù)或分析[35]。鑒于該類證據(jù)固有的局限性和較低的證據(jù)等級(jí)，其很少被用作支持醫(yī)療器械有效性的證據(jù)基礎(chǔ)[33]。前瞻性病例系列研究盡管在醫(yī)療器械審批過(guò)程中的作用受限，但在記錄醫(yī)療器械早期使用的變化和改進(jìn)方面仍然具有獨(dú)特的價(jià)值，能夠反映醫(yī)療器械開(kāi)發(fā)的演變性及動(dòng)態(tài)進(jìn)程[18,21]。在病例對(duì)照研究中，基于其回顧性的特性，協(xié)變量的測(cè)量通常在暴露發(fā)生之后進(jìn)行，甚至在確定結(jié)果后才回溯性地確認(rèn)暴露情況。這種方法的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，且違背了因果推斷所需的時(shí)間順序假設(shè)，因此難以確立因果關(guān)系[36-37]?；谏鲜鲈颍祟愌芯刻峁┑淖C據(jù)通常不被認(rèn)為是提交醫(yī)療器械上市申請(qǐng)時(shí)的有效科學(xué)證據(jù)。
另一方面，前瞻性、比較性、非隨機(jī)化、觀察性研究，如前瞻性隊(duì)列研究，因具有較高的證據(jù)等級(jí)及成本效益，被認(rèn)為是對(duì)傳統(tǒng)RCT 的有效替代，用于產(chǎn)生有效的科學(xué)證據(jù)[18]。盡管如此，由于缺乏隨機(jī)化過(guò)程，特別是在對(duì)未測(cè)量變量的控制方面，采用該研究設(shè)計(jì)無(wú)法完全保證試驗(yàn)組與對(duì)照組具有可比性，從而難以確立涉及優(yōu)效性檢驗(yàn)的因果關(guān)系[22]。不過(guò)，通過(guò)開(kāi)展高質(zhì)量的前瞻性觀察性研究和注冊(cè)研究能夠有效揭示不同醫(yī)療器械治療方式間的差異，尤其適用于評(píng)估與現(xiàn)有產(chǎn)品相似或僅做微小調(diào)整且不具備新作用機(jī)制的醫(yī)療器械。為盡可能降低偏倚，此類前瞻性觀察性研究需要采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)，并在可能的情況下采用適合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如傾向評(píng)分匹配法等）來(lái)調(diào)整已測(cè)量的混雜變量，以增強(qiáng)研究的內(nèi)部有效性[22]。
在進(jìn)行安全性評(píng)估時(shí)，由于RCT 的隨訪時(shí)間有限，可能無(wú)法完全發(fā)現(xiàn)所有的潛在不良事件[38]。因此，針對(duì)潛在傷害風(fēng)險(xiǎn)較高的醫(yī)療器械，現(xiàn)有研究建議實(shí)施小規(guī)模的觀察性研究，旨在深入收集醫(yī)療器械相關(guān)數(shù)據(jù)，以回答對(duì)產(chǎn)品特性、最優(yōu)使用方法、質(zhì)量控制、操作人員培訓(xùn)以及醫(yī)療器械準(zhǔn)確使用方面的初步疑問(wèn)[18,21]。隨著醫(yī)療器械使用頻率的提升，還可采用更為廣泛的研究設(shè)計(jì)，如開(kāi)展多中心觀察性研究或利用疾病注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)的方法，以便在更全面的應(yīng)用場(chǎng)景中收集關(guān)鍵數(shù)據(jù)，從而提高對(duì)不良事件監(jiān)測(cè)的效率、降低研究成本，最終推動(dòng)構(gòu)建更為安全的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)體系[18,21]。
5、 醫(yī)療器械審批標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步演變
隨著RWD 和RWE 的快速發(fā)展，許多國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐漸認(rèn)識(shí)到它們?cè)卺t(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中的關(guān)鍵作用[39]。例如，美國(guó)FDA 相應(yīng)地發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，詳細(xì)說(shuō)明了如何有效利用RWD 及RWE 支持藥械監(jiān)管決策[7,10-11]。美國(guó)醫(yī)療器械審批標(biāo)準(zhǔn)的演變進(jìn)一步推動(dòng)了更靈活和多樣化的研究設(shè)計(jì)與方法的快速發(fā)展，用于生成更加有效的科學(xué)證據(jù)，從而合理確保醫(yī)療器械的安全性和有效性。FDA認(rèn)可相關(guān)且可靠的高質(zhì)量RWE用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策[40]。根據(jù)FDA《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》指導(dǎo)原則（Use of Real-World Evidenceto Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices）， 當(dāng)傳統(tǒng)RCT 被視為難以實(shí)施或挑戰(zhàn)性過(guò)大時(shí)，使用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ治龇夏康牡腞WD，能夠提供與傳統(tǒng)RCT 收集和分析的信息相似甚至更優(yōu)的信息[9,40]。因此，F(xiàn)DA廣泛采納使用RWD 的多種RWE研究設(shè)計(jì)，如以RWD 為歷史對(duì)照的單臂研究、使用RWD 作為先驗(yàn)信息的貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)、采用單組目標(biāo)值法的研究，以及各類觀察性研究等[9,40]。2021 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了90 個(gè)2012~2019 年RWE被成功應(yīng)用于醫(yī)療器械監(jiān)管決策的案例[41]。其中，65 個(gè)案例涉及上市前的申請(qǐng)?zhí)峤?，包括僅限上市前批準(zhǔn)（PMA）申請(qǐng)和產(chǎn)品全生命周期申請(qǐng)兩類。在這65 個(gè)案例中，有49 個(gè)（75.38%）將RWE 作為獲批的主要或唯一臨床證據(jù)來(lái)源，其中包含22 個(gè)上市前批準(zhǔn)的提交案例（表1）。這表明，隨著醫(yī)療器械監(jiān)管環(huán)境的演進(jìn)，RWD 和RWE 在證明醫(yī)療器械安全性和有效性方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，為醫(yī)療器械的審評(píng)與批準(zhǔn)提供了新的視角和方法。
以全踝關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)為例，其PMA 批準(zhǔn)是使用美國(guó)境外RWE 作為支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的主要證據(jù)來(lái)源[42]。該系統(tǒng)（H3系列）是一款非骨水泥型植入物，旨在替換由多種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎性踝關(guān)節(jié)，包括原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎或因炎癥性疾病引起的關(guān)節(jié)炎。為了確立其安全性和有效性的合理保障，通過(guò)開(kāi)展回顧性、非隨機(jī)、單臂研究，將該醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)與預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值進(jìn)行對(duì)比分析。該系統(tǒng)的有效性和安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于瑞士的一個(gè)單一的前瞻性收集的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)（H3 研究數(shù)據(jù)庫(kù)），該數(shù)據(jù)庫(kù)記錄了自2003 年以來(lái)該系統(tǒng)在歐洲市場(chǎng)上市以來(lái)的實(shí)際使用情況。
該研究回顧性分析納入了符合預(yù)先確定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、接受該系統(tǒng)治療的患者。主要臨床終點(diǎn)由3 個(gè)獨(dú)立的共同主要終點(diǎn)構(gòu)成， 分別是2 年或更長(zhǎng)時(shí)間后的美國(guó)矯形外科足踝協(xié)會(huì)（AOFAS）評(píng)分、5 年內(nèi)的生存率，以及2 年內(nèi)未涉及摘除或修正的醫(yī)療器械嚴(yán)重不良反應(yīng)（serious adverse device effect，SADE）發(fā)生率。這3 個(gè)共同主要終點(diǎn)均需要單獨(dú)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 個(gè)共同主要終點(diǎn)的目標(biāo)值是基于對(duì)已發(fā)表的H3 系列相關(guān)文獻(xiàn)及美國(guó)合法上市的移動(dòng)支撐全踝系統(tǒng)（美國(guó)對(duì)照組）注冊(cè)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性Meta 分析預(yù)先確定的。為了降低Meta 分析過(guò)程中潛在的偏倚，文獻(xiàn)搜索與分析方法已在研究開(kāi)始前被明確。主要安全性評(píng)估是通過(guò)比較H3 研究人群記錄的SADE 發(fā)生率與已發(fā)表的H3 研究相關(guān)文獻(xiàn)及美國(guó)對(duì)照數(shù)據(jù)進(jìn)行的。該項(xiàng)研究共有298 名患者參與。主要安全性終點(diǎn)的分析顯示，H3 研究數(shù)據(jù)庫(kù)中全踝關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)相關(guān)的SADE 發(fā)生率顯著低于美國(guó)對(duì)照組醫(yī)療器械的SADE 發(fā)生率，這為其安全性提供了合理保障。同時(shí)，H3 研究數(shù)據(jù)庫(kù)中的SADE 發(fā)生率與已發(fā)表的H3 研究相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)保持一致。主要有效性評(píng)估結(jié)果顯示，H3 研究數(shù)據(jù)庫(kù)中3 個(gè)共同主要終點(diǎn)均超過(guò)了預(yù)先確定的目標(biāo)值，證實(shí)了該系統(tǒng)在替換因原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎或由炎癥性疾病引發(fā)的關(guān)節(jié)炎踝關(guān)節(jié)方面的有效性[42]。此類利用RWE 支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的實(shí)例，反映出監(jiān)管評(píng)估方式正向更加靈活的模式轉(zhuǎn)變，并為創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)的市場(chǎng)準(zhǔn)入提供了一條更為高效的路徑。
6、 結(jié)論
當(dāng)前， 醫(yī)療器械監(jiān)管正處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段， 其中RWD 和RWE 在評(píng)估與審批過(guò)程中的作用日益突出，標(biāo)志著監(jiān)管審批從傳統(tǒng)且較為僵化的框架向更具適應(yīng)性、更能真實(shí)反映臨床實(shí)踐的體系轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變反映出監(jiān)管部門對(duì)于新興數(shù)據(jù)源及研究設(shè)計(jì)的包容性，同時(shí)也意味著未來(lái)醫(yī)療器械監(jiān)管將建立在更加全面廣泛的證據(jù)基礎(chǔ)之上，從而更有效地支持患者健康與醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新。需要明確的是，當(dāng)醫(yī)療器械涉及優(yōu)效性檢驗(yàn)或存在創(chuàng)新性作用機(jī)制時(shí)，傳統(tǒng)RCT 仍是用于高質(zhì)量臨床評(píng)估該類產(chǎn)品的金標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管部門通過(guò)深入理解RCT 在監(jiān)管決策中的作用，并結(jié)合RWD 與RWE 的創(chuàng)新應(yīng)用，能夠采取更加靈活的審評(píng)策略，以平衡醫(yī)療器械創(chuàng)新與確保產(chǎn)品安全性和有效性的需求，同時(shí)兼顧臨床實(shí)踐的實(shí)際需求與面臨的挑戰(zhàn)，進(jìn)而推動(dòng)構(gòu)建一個(gè)更高效、更透明且以患者為核心的醫(yī)療器械監(jiān)管體系。
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