摘要：該文針對(duì)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》的要求, 對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作中遇到的常見問(wèn)題進(jìn)行了分析。
《藥品注冊(cè)管理辦法》明確規(guī)定省 (自治區(qū)、直轄市) 食品藥品監(jiān)督管理部門必須對(duì)申請(qǐng)新藥臨床研究、生產(chǎn)、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的生產(chǎn)及部分補(bǔ)充申請(qǐng)開展現(xiàn)場(chǎng)核查工作, 審查其真實(shí)性和規(guī)范性, 強(qiáng)調(diào)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查是對(duì)申報(bào)資料真實(shí)可靠性進(jìn)行審查極其重要的方式。
為應(yīng)對(duì)當(dāng)前藥品研制環(huán)節(jié)存在的突出問(wèn)題, 國(guó)家局在全國(guó)范圍內(nèi)組織開展了藥品研制自查自糾工作, 在取得初步成效的基礎(chǔ)上, 又深入開展藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作。
藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查是藥品注冊(cè)審評(píng)工作的重要組成部分。過(guò)去, 藥品注冊(cè)工作偏重申報(bào)資料審查, 輕視現(xiàn)場(chǎng)核查, 品種能否被注冊(cè)關(guān)鍵是看申報(bào)資料是否符合規(guī)定要求, 以至于申報(bào)資料的真實(shí)性只有靠研究機(jī)構(gòu)自我約束。雖然目前已建立了新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和抽樣制度, 但是尚缺乏現(xiàn)場(chǎng)核查細(xì)則, 其核查力度也顯不足。一些申報(bào)單位受利益驅(qū)動(dòng), 只重視研究的結(jié)果和申報(bào)資料的撰寫, 致使藥品研制和注冊(cè)申報(bào)中存在著不少弄虛作假行為。為解決這一問(wèn)題, 國(guó)家食品藥品監(jiān)管局在全國(guó)深入開展藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作, 規(guī)范藥品研制行為, 從源頭上保證人民群眾用藥安全有效。因此, 在現(xiàn)場(chǎng)核查工作中必須注重每一個(gè)環(huán)節(jié), 確保查而不漏, 切實(shí)保證藥品注冊(cè)申報(bào)資料的真實(shí)可靠。筆者依據(jù)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》的要求, 結(jié)合實(shí)際工作體會(huì), 對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作中遇到的常見問(wèn)題及原因進(jìn)行分析并提出相應(yīng)的對(duì)策。
1、 現(xiàn)場(chǎng)核查中常見的問(wèn)題
1.1 藥品研制及研究原始記錄不規(guī)范, 缺乏原始性。
一個(gè)完善、真實(shí)、規(guī)范的藥品研制記錄是反映藥品研制工作真實(shí)科學(xué)的重要標(biāo)志。藥品研制開發(fā)是一項(xiàng)技術(shù)性、探索性很強(qiáng)的復(fù)雜工作, 不經(jīng)歷失敗卻能一蹴而就取得成功的記錄難以讓人信服, 而在現(xiàn)場(chǎng)核查中卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)大部分研制研究的原始記錄只記錄成功的、可用于申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)結(jié)果, 而沒有一個(gè)完整的研制研究的過(guò)程摸索記錄;部分原始記錄過(guò)于簡(jiǎn)單, 只記錄結(jié)果數(shù)據(jù), 沒有研制過(guò)程的原始數(shù)據(jù)記錄;部分原始記錄規(guī)范性差, 尤其是工藝、質(zhì)量研究等記錄, 有些只是幾個(gè)數(shù)據(jù)的羅列, 沒有試驗(yàn)方案和試驗(yàn)過(guò)程, 缺乏規(guī)范、全面的內(nèi)容和格式;部分研制工作實(shí)際上由多人完成, 而記錄中只有一人;部分記錄隨意涂改試驗(yàn)時(shí)間和數(shù)據(jù), 重新謄寫, 使用活頁(yè)紙事后裝訂, 少數(shù)原始記錄甚至出現(xiàn)試驗(yàn)順序前后顛倒或與試驗(yàn)時(shí)間不一致的情況。
1.2 現(xiàn)場(chǎng)條件與樣品研制所需條件不一致。
此現(xiàn)象在現(xiàn)場(chǎng)核查中時(shí)有發(fā)現(xiàn), 部分藥品研制單位并不具備其注冊(cè)申請(qǐng)所申報(bào)樣品的研究、試制或檢驗(yàn)條件, 如某些單位缺少必要的大生產(chǎn)設(shè)備;部分研制單位由單人同時(shí)進(jìn)行幾個(gè)不同品種的研究工作或者單人完成大量樣品的試制, 但從工作量上看, 由單人獨(dú)立完成并不切合實(shí)際;部分研究單位并未進(jìn)行如申報(bào)資料所述的工藝處方篩選;研制人員與申報(bào)資料記載不一致, 尤其體現(xiàn)在委托研究申報(bào)資料中;委托結(jié)構(gòu)確證沒有記錄, 不能確定何時(shí)提供何批樣品進(jìn)行試驗(yàn);購(gòu)買原料發(fā)票與樣品試制情況不符;無(wú)法提供上市對(duì)照藥品購(gòu)買發(fā)票等。
1.3 實(shí)驗(yàn)圖譜缺少原始性。
部分申報(bào)資料的質(zhì)量穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)圖譜缺少如帶有存盤路徑的原始圖譜數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采集時(shí)間、操作者、采用分析方法或參數(shù)等可追溯關(guān)鍵信息, 使用國(guó)產(chǎn)或較早版本進(jìn)口工作站軟件的圖譜尤為常見;有些企業(yè)不能提供實(shí)驗(yàn)圖譜的原始電子圖;HPLC、GC、IR等精密檢驗(yàn)儀器的使用沒有記錄或記錄不全等。
1.4 試制樣品管理不規(guī)范。
部分研制單位樣品數(shù)量與試制記錄不符, 試制量、取樣使用量、剩余量無(wú)法對(duì)應(yīng);留樣樣品無(wú)標(biāo)簽標(biāo)識(shí), 部分長(zhǎng)期留樣樣品沒有與申報(bào)資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝;留樣樣品的貯藏環(huán)境不符合要求。
2、 現(xiàn)場(chǎng)核查中常見問(wèn)題的建議
2.1 藥品注冊(cè)申報(bào)資料的真實(shí)、完整、規(guī)范是做好藥品研究的重要保證。
從上述現(xiàn)場(chǎng)核查常見的問(wèn)題中不難看出, 現(xiàn)階段藥品申報(bào)資料無(wú)論在真實(shí)性和規(guī)范性上都存在著一些問(wèn)題?；谀壳艾F(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)際情況, 藥品注冊(cè)人員有必要積極應(yīng)對(duì), 最大可能地履行自己的職責(zé), 規(guī)范藥品研制秩序。
2.2 加強(qiáng)對(duì)藥品研制機(jī)構(gòu)的管理, 逐步建立資格準(zhǔn)入制度。
藥品研制機(jī)構(gòu)是新藥開發(fā)的主體, 是確保研制工作真實(shí)規(guī)范, 保證新藥安全有效的首要責(zé)任體, 提高藥品研制機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理水平是保證新藥質(zhì)量的基礎(chǔ)。實(shí)行對(duì)藥品研制機(jī)構(gòu)進(jìn)行認(rèn)證管理, 并以此作為一個(gè)準(zhǔn)入門檻, 建立資格準(zhǔn)入制度, 將有助于提高藥品研制機(jī)構(gòu)的研究條件和管理水平, 確保新藥研究開發(fā)科學(xué)規(guī)范、資料真實(shí)可靠?，F(xiàn)階段, 應(yīng)抓緊制定藥學(xué)研究機(jī)構(gòu)的管理規(guī)范, 對(duì)藥品研制機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查, 只有符合要求的研究單位方有資格出具申報(bào)研究報(bào)告, 逐步淘汰條件差、管理混亂的研究機(jī)構(gòu)。
2.3 建立藥品研制和申報(bào)單位信用檔案信息數(shù)據(jù)庫(kù)。
當(dāng)前, 藥品研制和申報(bào)資料的真實(shí)規(guī)范性很大程度上依賴于藥品研制和申報(bào)單位的自律程度, 因此有必要建立藥品研制和申報(bào)單位信用檔案信息數(shù)據(jù)庫(kù), 鼓勵(lì)守信規(guī)范的單位而懲戒弄虛作假的研制申報(bào)單位。在實(shí)際工作中, 可以結(jié)合日常監(jiān)督檢查和現(xiàn)場(chǎng)核查情況, 綜合考慮各藥品研制和申報(bào)單位歷次現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果, 將研制和申報(bào)單位按照信用等級(jí)進(jìn)行分類, 建立檔案。對(duì)于規(guī)范的研究單位可以減少檢查頻次, 對(duì)信譽(yù)差的單位要重點(diǎn)監(jiān)督, 甚至在一定的期限內(nèi)取消研制和申報(bào)資格。這樣, 既增強(qiáng)了現(xiàn)場(chǎng)核查的重要性和威懾力, 又可以發(fā)揮典型示范的作用, 同時(shí)適當(dāng)減輕監(jiān)督管理部門的工作量。
2.4 加強(qiáng)藥品注冊(cè)申報(bào)隊(duì)伍的建設(shè)。
建立具備相應(yīng)法規(guī)水平和業(yè)務(wù)素質(zhì)的藥品注冊(cè)員隊(duì)伍, 加強(qiáng)注冊(cè)法規(guī)宣傳培訓(xùn), 加強(qiáng)GLP、GMP、GCP及有關(guān)技術(shù)要求規(guī)范的培訓(xùn), 使藥品研制和申報(bào)單位人員都能切實(shí)掌握相應(yīng)的藥品研制和注冊(cè)管理規(guī)范要求, 通過(guò)提高人員素質(zhì)提高申報(bào)質(zhì)量。建議對(duì)藥品注冊(cè)人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn), 并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目己? 要求他們持證上崗, 使人員素質(zhì)得到基本保證, 這將有利于目前的注冊(cè)工作, 使其更為規(guī)范有序。
2.5 建立藥品研制立項(xiàng)備案制度。
針對(duì)現(xiàn)階段藥品申報(bào)量大, 品種重復(fù)多, 部分申報(bào)材料在研制時(shí)間上弄虛作假的狀況, 可以實(shí)行藥品研制備案制度。即藥品申報(bào)單位在選定項(xiàng)目后, 將該研究計(jì)劃報(bào)藥品監(jiān)督管理局備案。這樣, 藥品注冊(cè)管理部門可以及時(shí)介入新藥開發(fā)階段, 提供咨詢服務(wù), 減少研究工作的失誤, 也可避免研究單位相互過(guò)度仿效, 增加在研制時(shí)間上的作假難度, 震懾違規(guī)企業(yè)在藥品研制上的短期投機(jī)造假行為, 從藥品研制的起始源頭入手, 提高新藥申報(bào)的質(zhì)量與水平。
2.6 加強(qiáng)對(duì)藥品研制過(guò)程的監(jiān)督管理。
藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查屬事后監(jiān)督, 只能對(duì)研究的設(shè)備、人員和研究記錄等進(jìn)行檢查, 目前情況下并無(wú)法監(jiān)督研究試制的過(guò)程, 難以發(fā)現(xiàn)并杜絕少數(shù)單位的作假行為。因此, 加大對(duì)藥品研制過(guò)程的監(jiān)督檢查至關(guān)重要。在建立藥品研制立項(xiàng)備案制度的基礎(chǔ)上, 應(yīng)對(duì)藥品研制單位研究行為進(jìn)行必要的抽查, 掌握其研制進(jìn)度, 這樣就將監(jiān)督關(guān)口前移, 更能保證研究的真實(shí)性和規(guī)范性。
2.7 加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范建設(shè)。
針對(duì)當(dāng)前藥品研究記錄極為不規(guī)范的混亂現(xiàn)象, 有必要制訂統(tǒng)一格式的藥品研究記錄?？梢愿鶕?jù)國(guó)家有關(guān)原始記錄管理規(guī)定, 按照藥學(xué)、藥理、毒理等不同研究要求, 制定不同的格式規(guī)范, 強(qiáng)制藥品研制單位使用, 確保研制原始記錄規(guī)范真實(shí)。加強(qiáng)GC、HPLC、IR等常用實(shí)驗(yàn)儀器工作站規(guī)范建設(shè), 制定技術(shù)門檻, 逐步淘汰落后的易于數(shù)據(jù)造假、時(shí)間造假的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備。
2.8 規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)核查管理辦法, 加大對(duì)違規(guī)行為的處罰力度。
在當(dāng)前藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)[1]核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上, 針對(duì)不同藥品、不同研究?jī)?nèi)容, 盡快制定相應(yīng)的現(xiàn)場(chǎng)核查管理辦法, 明確現(xiàn)場(chǎng)核查的內(nèi)容和方法, 規(guī)范核查程序, 使現(xiàn)場(chǎng)核查更規(guī)范易行。對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為, 結(jié)合藥品研制和申報(bào)單位信用檔案, 應(yīng)加大處罰力度, 對(duì)于違規(guī)行為惡劣的單位或個(gè)人應(yīng)該給以嚴(yán)格的處罰, 并取消其從事藥品研制和藥品品種注冊(cè)工作的資格, 通過(guò)嚴(yán)格執(zhí)法, 使我們的藥品申報(bào)和監(jiān)管工作邁上一個(gè)新的臺(tái)階, 保證藥品研制和注冊(cè)申報(bào)各環(huán)節(jié)規(guī)范有序。
做好藥品注冊(cè)核查工作, 規(guī)范藥物的研制秩序, 保證藥物研制過(guò)程規(guī)范, 結(jié)果科學(xué)、可靠, 確保公眾權(quán)益, 創(chuàng)建一個(gè)公平競(jìng)爭(zhēng)的藥品研制環(huán)境是醫(yī)藥工作者的職責(zé)。
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