在2022年11月，由RDPAC 的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進(jìn)行了調(diào)研與對(duì)比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準(zhǔn)差異及實(shí)施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對(duì)比、報(bào)告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報(bào)告，給到藥審中心參考。
穩(wěn)定性方面行業(yè)突出反映的問題有，括號(hào)法和矩陣法、復(fù)檢期和貨架期外推法不被接收; 要求按長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)設(shè)置有效期;加速試驗(yàn)條件溫度設(shè)置不同等。對(duì)于生物制品要求開展近效期原液制備制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù);運(yùn)輸條件，凍融次數(shù)等要求。建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)考慮統(tǒng)一或廢止目前的多個(gè)穩(wěn)定性相關(guān)指南，直接執(zhí)行 ICH 指南要求。對(duì)于括號(hào)法、矩陣法和外推法等簡(jiǎn)化工 具，建議組織結(jié)合實(shí)際案例分析的培訓(xùn)以提高國內(nèi)制藥相關(guān)人員的熟悉程度以便落地實(shí)施。
差異分析結(jié)果：
1. 標(biāo)題版本和適用范圍
Q1A 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)
Q1D 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)
Q1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)
Q5C:生物技術(shù)生物制品質(zhì)量:生物技術(shù) _ 生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)
USP44-NF39 〈1191〉 STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE
2. 關(guān)鍵技術(shù)要求
問題主要集中在:
1) ICH 指南實(shí)施不徹底，例如括號(hào)法和矩陣法在中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)時(shí)仍然不被接收;復(fù)檢期和貨架期外推法未被充分實(shí)施，中國監(jiān)管要求必須依據(jù)長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性數(shù)據(jù)設(shè)置有效期;加 速試驗(yàn)條件溫度設(shè)置不同等。
2) 中國特殊要求，例如中國的生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)要求“穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮各個(gè)環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響”，必須開展近效期原液制備成品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù);ICH 指南通常以強(qiáng)制試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持短暫偏離標(biāo)簽儲(chǔ)存條件的穩(wěn)定性，中國法規(guī)專門規(guī)定了運(yùn)輸相關(guān)研究條件，凍融次數(shù)等與特殊產(chǎn)品的特殊狀態(tài)有關(guān)的要求。對(duì)藥品使用穩(wěn)定性研究的要求也比 ICH 指南更加詳盡。
• 中國實(shí)施實(shí)踐問題
關(guān)于括號(hào)法與矩陣法應(yīng)用，在 ICH 指南中其實(shí)也有特定前提，如任何簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)方案都需要驗(yàn)證，括號(hào)法的使用原則是任何中間水平樣品的穩(wěn)定性可以被所選擇的極端水平樣品的穩(wěn)定性所代表。
行業(yè)欲使審評(píng)機(jī)構(gòu)接收兩種簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)，就需要提供相關(guān)數(shù)據(jù)證明符合條件，監(jiān)管機(jī)構(gòu)方可更易于接受。在 Q1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)章節(jié)中，外推法的使用合理性應(yīng)基于對(duì)變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。具體使用時(shí)還需參考穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估的步驟決策樹來判斷何時(shí)和如何外推復(fù)檢期和貨架期。上述工具的使用充分體現(xiàn)了 ICH 指南具體問題具體分析的科學(xué)態(tài)度。
對(duì)于中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的特殊要求，例如生物制品穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮各個(gè)環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。已有公司對(duì)不同保存時(shí)間的原液制備成品穩(wěn)定性研究中關(guān)鍵質(zhì)量屬性對(duì)原液保存時(shí)間進(jìn)行了數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析，結(jié)果表明二者之間并無線性相關(guān)。目前基本所有生物制品都已被要求提供老化原液制備制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，希望中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)或者研究行業(yè)盡早獲得分析結(jié)論確定該要求的必要性。
自新版上市后變更指導(dǎo)原則頒布執(zhí)行以來，遇到變更申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)中被要求提供超過指導(dǎo)原則要求的覆蓋全效期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，否則可能會(huì)導(dǎo)致變更批準(zhǔn)時(shí)藥品的有效期縮短。
• 相關(guān)的國內(nèi)監(jiān)管法規(guī) :
化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(修訂)
生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)
中國藥典 2020 通用技術(shù)要求 指導(dǎo)原則 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則
中國藥典 2020 通用技術(shù)要求 指導(dǎo)原則 9402 生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。
建議：
建議全面實(shí)施 ICH Q1 和 Q5C，廢除中國穩(wěn)定性指導(dǎo)原則，關(guān)注 ICH Q1 和 Q5C 的修 訂并在實(shí)踐中統(tǒng)一要求。
如中國有特殊要求或詳細(xì)規(guī)定，建議以問答的形式明確以保證其實(shí)施。
建議考慮將 ICHQ1 和 Q5C 中提及的對(duì)“支持性數(shù)據(jù)”的考量運(yùn)用到變更中。參考國 外實(shí)踐，如產(chǎn)品變更前后可比， 變更前的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也可支持變更后產(chǎn)品全效期。
建議組織結(jié)合實(shí)際案例分析的培訓(xùn)以提高國內(nèi)制藥相關(guān)人員的熟悉程度以便順利落地實(shí)施。
參考文獻(xiàn)
1.國內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對(duì)比研究 (藥學(xué)部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會(huì)，中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)工作委員會(huì)(RDPAC)，2022年11月
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
