研究背景
在新分子實體（NME）的開發(fā)過程中，通常會觀察到高失敗率，這主要是由于缺乏理想的物理化學和生物藥劑學特性、不可接受的毒性以及臨床前和臨床研究的療效差，所有這些都導致了藥物開發(fā)成本的增加。藥物開發(fā)難度是逐步加大的，也就是說對于新藥開發(fā)企業(yè)即使在付出大量的資源的情況下，竹籃打水一場空的概率是加大的。制藥行業(yè)面臨著削減成本和簡化開發(fā)的巨大壓力。研發(fā)藥物的性質是不斷變化的且處理難度越來越大，最明顯的特點是藥物的水溶性在不斷的降低，對于藥物吸收和發(fā)揮療效的挑戰(zhàn)在不斷加強。這些情況的轉變和發(fā)生，也直接影響這藥物研發(fā)企業(yè)的研發(fā)思路和模式。
藥物可開發(fā)性的提出，表明了醫(yī)藥企業(yè)對一種化合物開發(fā)成為符合特定和明確標準的藥物潛力的更全面的評估。這是企業(yè)內部資源整合的表現，同時也表明了企業(yè)更加重視企業(yè)內部的協(xié)作以及切實可行的評估候選化合物，避免了花費了大量的錢卻因為藥物某一特性而遺憾收場。通過增加可開發(fā)性篩選，架起發(fā)現和開發(fā)之間聯(lián)系的橋梁，藥物可開發(fā)性評估了包括藥物物理化學和生物藥劑學特性，為藥代動力學（PK）、療效和毒性研究開發(fā)合適的配方，選擇合適的物理形式（鹽、多晶型等），以及為I期臨床研究開發(fā)配方。通過在候選化合物篩選階段進行足夠的臨床前研究以評估每種分子開發(fā)所涉及的風險優(yōu)化候選化合物選擇。找到藥物分子的特點，開發(fā)難點以及弱點，及時做出決策，并選擇有針對性的開發(fā)策略，不僅有助于簡化療效-毒理學評估，而且有助于構建可開發(fā)性篩選，使藥理學有效、毒性最小、可開發(fā)的候選藥物能夠進入臨床并最終推向市場。
在勃林格殷格翰內部，基于這些科學界的最佳實踐和他們自己公司的經驗，將提出一個共識驅動的決策樹或戰(zhàn)略。第一項將審查選擇NCE或活性藥物（API）所需的決策和數據，這些藥物的性質允許未來的開發(fā)活動在臨床前開發(fā)早期以最佳配方向前推進。藥物可開發(fā)性評估是基于藥物的溶解度和預估人體劑量以及藥物的劑量數（DN；即（劑量/250mL）/溶解度））來進行操作的，通過體外的研究參數去預測藥物體內的吸收情況。通常還會考慮了其他參數，如藥物的滲透率、生物利用度和溶出速率等。
決策樹解度與實際操作
擁有使用體內動物模型預測新化學實體體內性能的能力，這是國際醫(yī)藥巨頭共同追求的目標，當然，勃林格殷格翰也有基于內部數據所“種植”的決策樹。此決策樹不再依賴藥物的動物制劑體內生物利用度的數據，重點強調了化合物的溶解度在藥物體內吸收的影響。在決策樹中，混合2h后的動力學溶解度被視為生物相關溶解度，而沒有確定熱力學溶解度（平衡溶解度，和化合物檢測時間沒有關系）。在很多其他決策樹，包括BCS分類系統(tǒng)所采用的溶解度都熱力學溶解度，而勃林格殷格翰內部決策樹采用2h動力學溶解度這樣和其他決策樹的可比較性就沒法實現，但是在藥物發(fā)現階段或者藥物開發(fā)早期，動力學溶解度可以大大降低對于API的需求量；DN是根據估計的人體劑量計算的。在Ⅰ期的研究中，給予更高的劑量，需要用這些劑量計算DN，以評估這類研究是否需要EF。DN的閾值基于先前化合物的經驗，而不是由DN和絕對/相對生物利用度的相關性來確定。需要對此閾值進行內部驗證。
圖1.勃林格殷格翰決策樹2
從決策樹可以看到，有三種不同的配方方案（A、B和C）。配方方案A用于固有DN（水中DN）<10的化合物。屬于方案A項下化合物可以擬定常規(guī)制劑開發(fā)，如普通片劑、膠囊劑、溶液劑或者混懸液等，預計不會出現生物利用度問題；固有DN>10的化合物可分為兩類。固有DN>10和在FaSSIF<10中DN的化合物歸于方案B，在水中和FaSSIF中DN>10的化合物被認為方案C可以有針對的提高化合物的體內吸收。
為了提高對胃腸道溶出度的預測，廣泛推廣了包含膽汁酸等增溶劑的生物相關溶出介質的概念，用于評估難溶性藥物的藥物開發(fā)性和制劑性能。這些包括禁食狀態(tài)模擬腸液(FaSSIF)、進食狀態(tài)模擬腸液(FeSSIF)、禁食狀態(tài)模擬胃液(FaSGF)和幾種進食狀態(tài)模擬胃液(FeSSGF)。由于較大的液體體積和較大的增溶潛力，難溶性藥物在進食狀態(tài)下通常具有較大的口服吸收。因此，如果可以在禁食期間完全吸收，就可以消除與溶解性相關的食物影響。因此，在預測吸收程度 (AUC) 時，使用禁食狀態(tài)下腸道溶解度的估計值特別重要，因為為了方便患者，通常希望能夠在有或沒有食物的情況下給藥，并且獲得等效的藥代動力學和治療反應。在勃林格殷格翰的決策樹中，除了評估藥物在水中的溶解度，也呼應了上述對于生物介質的重視，即決策樹中一個重要指標-藥物在FaSSIF中溶解度的檢測。
在方案B化合物的情況下，進行更復雜的制劑開發(fā)；除了常規(guī)制劑之外，還開發(fā)了幾種含有表面活性劑或有機酸的改良的常規(guī)制劑。利用生物相關溶出和體內研究來選擇Ⅰ期研究的最佳制劑。最復雜的方案是方案C。與其他兩種類型類似，正在開發(fā)含有無定形固體分散體或納米晶API的非常規(guī)配方。
案例分享
在勃林格殷格翰的決策樹方案B中，在藥物溶解度依賴于pH并且藥物在溶解過程中有結晶或沉淀的趨勢的情況下，為了提高藥物體內的吸收可以在藥物處方中添加有機酸，有機酸可以改變固體制劑的微環(huán)境pH，進而形成酸性pH微環(huán)境。有機酸作為微環(huán)境酸堿度調節(jié)劑，有助于調節(jié)藥物釋放。
對于表現出胃pH依賴性藥物吸收的藥物，微環(huán)境的酸化和制劑的快速崩解可以幫助實現藥物的完全釋放。利用酒石酸提供酸性微環(huán)境，并克服Xa因子抑制劑藥物BMS-561389的胃pH相互作用。該藥物是一種弱堿鹽酸鹽，具有非常低的固有溶解度和兩個堿性pKa值（2.2和7.4）。它表現出pH依賴性溶解度，在較低pH下溶解度更高。雖然該藥物在正常胃pH條件下似乎被很好地吸收，當速釋片劑與H2受體拮抗劑共同給藥時，在狗中觀察到血漿AUC和Cmax的顯著降低。作者假設，在這些情況下，口服生物有效性的降低是由于游離堿的沉淀，其表現出緩慢的溶出速率（圖2）。作者能夠通過在制劑中添加16.7%的酒石酸來克服該化合物的這種胃pH相互作用，這在狗模型中得到了驗證（圖3）。
圖2顯示胃pH相互作用的弱堿性化合物的口服藥物吸收的機制途徑。4
（a）在正常酸性胃pH條件下的藥物吸收。（b）在升高的胃pH條件下的藥物吸收。在胃pH升高時，藥物以游離堿形式沉淀會導致藥物溶出減慢。
圖3 BMS-561389 100-mg片劑犬給藥后藥時曲線3
總結
在“拜爾制劑配方決策樹：速釋向左，增溶向右”一文中，我們介紹了拜爾公司內部有關制劑開發(fā)決策蘇。這篇文章延續(xù)上文，接著述說國際醫(yī)藥巨頭勃林格殷格翰在早期藥物開發(fā)中內部制劑開發(fā)決策樹。在文中的開篇，我們介紹了藥物可開發(fā)性這一概念和其作用，而且這個概念不僅僅停留在概念階段，已經是所得各大醫(yī)藥巨頭的共識。當然，與拜爾決策樹相比，勃林格殷格翰決策樹相對比較簡單，個人覺得更加合適藥物開發(fā)的更早期，去指導早期藥物開發(fā)動物處方的設計。因為確實相對簡單和節(jié)省原料。在首次人體試驗（FIH）研究中，在選擇新的化學實體（NCE）時，僅從體外和/或計算機工具無法很好地預測藥物及其制劑的體內行為。需要盡早確定風險、挑戰(zhàn)和策略，以準備在動物毒理學研究和FIH臨床試驗中提供足夠臨床前暴露的制劑，這是IMI資助的OrBiTo項目的重要組成部分。這個項目眾多醫(yī)藥巨頭參與其中，貢獻著力量和智慧。希望以此小文，可洞悉些許智慧之閃耀！
參考文獻
1.諾華：“特種部隊”評估新藥項目可開發(fā)性
2.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development
3.Formulation of solid dosage forms to overcome gastric pH interaction of the factor Xa inhibitor, BMS-561389
4.Impact of excipient interactions on drug bioavailability from solid dosage forms
京公網安備11010802046783號
