在2022年11月，由RDPAC 的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進(jìn)行了調(diào)研與對(duì)比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準(zhǔn)差異及實(shí)施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對(duì)比、報(bào)告撰寫(xiě)和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報(bào)告，給到藥審中心參考。
ICH Q3C 和 Q3D 與我國(guó)藥典相關(guān)總論和產(chǎn)品各論存在不一致。對(duì)于已上市產(chǎn)品，例如藥典各論產(chǎn)品，需按照 ICH Q3C 和 Q3D 進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，但其實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程或制備過(guò)程中， 并未使用相關(guān)溶劑；或可以用其他檢測(cè)來(lái)替代重金屬檢項(xiàng)，而且其變更申請(qǐng)屬于高中低哪類變更類別并不明確，推薦盡快協(xié)調(diào)。
國(guó)外與ICH相關(guān)指導(dǎo)原則梳理：
1. Q3C(R8):雜質(zhì):殘留溶劑的指導(dǎo)原則
在歐美藥典中，各論并未列入殘留溶劑，而只在總論中(如 USP general notice 5.60.20, 467 residual solvents & EP 2034 Substances for pharmaceutical use, 5.4 Residual solvents)涉及 ICH Q3C 的理念，所有上市產(chǎn)品必須滿足 ICH Q3C。審評(píng)部門(mén)審評(píng)時(shí)會(huì)根據(jù)總論要求并基于產(chǎn)品不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行判定和要求。
2. Q3D(R2):元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則
在歐美藥典中，各論已經(jīng)基本移除“重金屬”項(xiàng)目，而且總論中已納入 ICH Q3D 的理念， 并將其運(yùn)用于已上市產(chǎn)品中。在 ICH Q3D 對(duì)已上市產(chǎn)品的實(shí)施時(shí)，監(jiān)管方曾發(fā)布多個(gè)實(shí)施指導(dǎo)原則，說(shuō)明上市后產(chǎn)品的變更評(píng)級(jí)及要求。
• 中國(guó)實(shí)施實(shí)踐問(wèn)題
1. Q3C(R7):雜質(zhì):殘留溶劑的指導(dǎo)原則
在《中國(guó)藥典》各論中，原料藥的各論中很多都包含殘留溶劑限度。但是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程或制備過(guò)程中，這些殘留溶劑可能并不會(huì)被使用或產(chǎn)生，所以不會(huì)有引入風(fēng)險(xiǎn)，但是由于藥典各論包含特定的有機(jī)揮發(fā)性化合物，不明確是否可以在實(shí)施 ICH Q3C 后刪除其要求。
總論 0861 殘留溶劑測(cè)定法是一個(gè)科學(xué)合理的檢測(cè)方法，但并未引入 ICH Q3C 基于風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)過(guò)程而制定相應(yīng)殘留溶劑控制方法的理念，并未與 Q3C 完全協(xié)調(diào)。
2. Q3D(R1) :元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則
《中國(guó)藥典》現(xiàn)無(wú)總論要求已上市產(chǎn)品符合 ICH Q3D 的要求，僅在 9102 中提及。但在中國(guó)藥典原料藥各論中，絕大多是情況下包含重金屬檢測(cè)。這使得行業(yè)并不明確，按照 ICH Q3D 評(píng)估后，是否可以采用其他替代方法(如 ICP-MS 或 ICP-AES)來(lái)專屬的檢測(cè)那些經(jīng)評(píng)估認(rèn)為有殘留風(fēng)險(xiǎn)的元素來(lái)替代重金屬檢項(xiàng)，或者根據(jù)評(píng)估結(jié)論刪除重金屬檢項(xiàng)。對(duì)于此類變更，沒(méi) 有明確的實(shí)施指南，其變更分類等級(jí)并不明確。
• 相關(guān)的國(guó)內(nèi)監(jiān)管法規(guī):
《中國(guó)藥典》0861 殘留溶劑測(cè)定法及藥典和原料藥各論
《中國(guó)藥典》0821 重金屬檢查法，9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則，及藥典原料藥和輔料各論。
建議：
我們建議從指導(dǎo)原則/問(wèn)答和藥典總論、各論幾個(gè)角度來(lái)分別考慮應(yīng)用和實(shí)施 ICH Q3C 和 ICH Q3D:
1. 指導(dǎo)原則 / 問(wèn)答:建議參照歐美 ICH Q3D 實(shí)施時(shí)的指南(如 FDA Elemental Impurities in Drug Products 和 EMA Elemental Impurities in Marketed Products “EMA/CHMP/ QWP/109127/2015”)明確對(duì)于已上市產(chǎn)品，ICH Q3C 和 Q3D 在中國(guó)的實(shí)施時(shí)間點(diǎn)和申報(bào)路徑。
2. 《中國(guó)藥典》總論:考慮參照 ICH Q3C 和 ICH Q3D 來(lái)起草攥寫(xiě)與其一致的《中國(guó)藥典》 總論或直接引用最新版 ICH Q 指導(dǎo)原則。
3. 《中國(guó)藥典》各論:刪除各論中對(duì)特定殘留溶劑和重金屬的要求?；蛎鞔_對(duì)于已完成 ICH Q3C 和 Q3D 評(píng)估的品種可基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的策略，在低風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候可不進(jìn)行檢測(cè)，需檢驗(yàn)時(shí)可實(shí)施并應(yīng)用相關(guān)其他經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法。對(duì)于未完成 ICH Q3C 和 Q3D 評(píng)估的品種，需繼續(xù)按照《中國(guó)藥典》各論要求檢測(cè)殘留溶劑和重金屬。
值得一提的是，最近藥典委已經(jīng)公布《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3C 協(xié)調(diào)方案征求意見(jiàn)稿。ICH Q3C 的總論協(xié)調(diào)工作也在進(jìn)一步推進(jìn)，獲得了業(yè)界的高度贊賞。業(yè)界希望 ICH Q3C，還有特別是 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)工作能進(jìn)一步加速并持續(xù)推進(jìn)，讓其在已上市產(chǎn)品中能盡早落地。
參考文獻(xiàn)
1.國(guó)內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對(duì)比研究 (藥學(xué)部分》，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，藥品監(jiān)管研究國(guó)際交流專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)工作委員會(huì)(RDPAC)，2022年11月。
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