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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-04-24 10:59
當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月18日，歐盟MDCG小組發(fā)布了MDCG 2024-5 醫(yī)療器械臨床調(diào)查手冊(cè)指南，隨著III類器械/植入器械等需要進(jìn)行臨床調(diào)查的產(chǎn)品逐漸增多，歐盟發(fā)布臨床試驗(yàn)相關(guān)指南可謂及時(shí)雨，本文就進(jìn)行全文精翻，供廣大制造商參考學(xué)習(xí)！
1.指南概述
臨床調(diào)查申辦者根據(jù) MDR article 70(1)提交申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)隨附 MDR Annex XV Chapter II中提及的文件。Investigator’s Brochure (IB)是所需文件的一部分，也是申辦者履行 MDR Annex XV Chapter section 2.7要求的手段之一，該節(jié)規(guī)定，研究者應(yīng)能獲得與正在調(diào)查的器械有關(guān)的技術(shù)和臨床數(shù)據(jù)。這包括預(yù)期目的、設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)背后的基本科學(xué)原理以及已有的客觀證據(jù)水平，以確保調(diào)查期間的安全性和功能性。在本指南中，醫(yī)療器械、醫(yī)療器械附件和Annex XVI 所列產(chǎn)品以下統(tǒng)稱為 "devices/器械"。
MDR Annex XV Chapter II Section 2 介紹了國(guó)際局的必備內(nèi)容。請(qǐng)注意，提交包含所有必要內(nèi)容的完整申請(qǐng)和文件，有助于主管機(jī)構(gòu)評(píng)估申請(qǐng)，從而促進(jìn)審查過程。建議申辦者在遞交Investigator’s Brochure (IB) 之前，填寫本指南 Appendix A中的核對(duì)表，以確保Investigator’s Brochure (IB)符合MDR Article 70規(guī)定的審定申請(qǐng)的最低要求。如果使用核對(duì)表，應(yīng)將核對(duì)表與Investigator’s Brochure (IB)一并提交。
在準(zhǔn)備Investigator’s Brochure (IB)時(shí)，鼓勵(lì)申辦者審查法規(guī)的全部細(xì)節(jié)以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO14155:2020的規(guī)范性 Annex B。本指南旨在支持申辦者制定其Investigator’s Brochure (IB)，更詳細(xì)地說(shuō)明在相應(yīng)的Investigator’s Brochure (IB)章節(jié)中應(yīng)提供哪些類型的信息，以便在評(píng)估臨床調(diào)查申請(qǐng)時(shí)預(yù)先回答主管當(dāng)局的問題。本指南基于 MDR 和 ISO14155:2020 的要求以及主管機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)。
請(qǐng)注意，應(yīng)及時(shí)提請(qǐng)研究者注意Investigator’s Brochure (IB)的任何更新或新獲得的其他相關(guān)信息。此外，Investigator’s Brochure (IB)更新后，申辦者需在一周內(nèi)通知相關(guān)成員國(guó)。對(duì)Investigator’s Brochure (IB)所做的更改應(yīng)清晰可辨。
請(qǐng)注意，本指南的范圍是為MDR 定義的臨床調(diào)查編寫的Investigator’s Brochure (IB)，并不打算應(yīng)用于IVDR下的性能研究Investigator’s Brochure (IB)。
2.Investigator’s Brochure (IB)的內(nèi)容
Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包含與調(diào)查相關(guān)的、申請(qǐng)時(shí)可獲得的有關(guān)研究用器械的臨床和非臨床信息。這些信息應(yīng)以簡(jiǎn)明、易懂、客觀、平衡和非宣傳的形式呈現(xiàn)，使?jié)撛诘难芯空吆脱芯繖C(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)能夠理解這些信息，并對(duì)研究參與者接觸研究用器械的適當(dāng)性進(jìn)行無(wú)偏見的風(fēng)險(xiǎn)-受益比分析。此外，Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包含足夠的信息，以便安全、正確地使用該器械。
請(qǐng)注意，最好是將所有必要信息都納入綜合表格。但是，如果決定將部分信息移至附件中，則應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)和隨申請(qǐng)附上的附件中明確提及。在Investigator’s Brochure (IB)中的參考文獻(xiàn)中，應(yīng)明確指出所參考文件的標(biāo)題和提供信息的章節(jié)。Investigator’s Brochure (IB)中仍應(yīng)提供所引用文件的摘要，因?yàn)镮nvestigator’s Brochure (IB)應(yīng)可作為獨(dú)立文件閱讀。
行政細(xì)節(jié)
Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)明確標(biāo)識(shí)。第一頁(yè)應(yīng)適當(dāng)標(biāo)明Investigator’s Brochure (IB)，包括研究器械的名稱、文件參考號(hào)、Investigator’s Brochure (IB)的版本和日期、保密聲明（如適用）、修訂歷史摘要和目錄。
應(yīng)注明臨床調(diào)查申辦者的名稱和地址，如果與申辦者不同，還應(yīng)注明研究器械制造商的名稱和地址。Investigator’s Brochure (IB)的每一頁(yè)都應(yīng)注明頁(yè)碼和文件總頁(yè)數(shù)。
2.1 調(diào)查器械信息
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.1，Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括器械的識(shí)別和描述，包括預(yù)期目的、風(fēng)險(xiǎn)分類和適用的法規(guī)分類規(guī)則、器械的設(shè)計(jì)和制造以及器械前幾代和類似幾代的參考信息。
這些調(diào)查器械信息應(yīng)包括以下內(nèi)容（如適用）：
2.1.1 器械的標(biāo)識(shí)
如果同一器械使用了多個(gè)名稱，應(yīng)加以解釋，并注意在整個(gè)研究文檔中使用一致的術(shù)語(yǔ)，以避免混淆。
2.1.2. 預(yù)期目的
說(shuō)明預(yù)期目的，并酌情明確說(shuō)明適應(yīng)癥、禁忌癥、患者目標(biāo)群體和預(yù)期用戶。
如果臨床調(diào)查中的預(yù)期目的（由于開發(fā)階段、研究設(shè)計(jì)或其他原因）與器械投放市場(chǎng)時(shí)的計(jì)劃預(yù)期目的之間存在已知差異，則應(yīng)明確說(shuō)明這種差異。
如果器械已經(jīng)獲得 CE 認(rèn)證并投放市場(chǎng)，則應(yīng)說(shuō)明器械在臨床調(diào)查中的預(yù)期目的是否與器械獲得 CE 認(rèn)證的預(yù)期目的不同，或者是否要在其預(yù)期目的范圍內(nèi)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。這一點(diǎn)應(yīng)明確說(shuō)明。
2.1.3. 預(yù)期臨床表現(xiàn)
用臨床術(shù)語(yǔ)描述器械預(yù)期達(dá)到的性能。即： 描述當(dāng)按照制造商的預(yù)期使用時(shí)，器械如何（通過何種機(jī)制）達(dá)到制造商聲稱的預(yù)期目的，從而為患者帶來(lái)臨床受益。
“臨床受益 "是指器械對(duì)個(gè)人健康的積極影響，表現(xiàn)為有意義的、可測(cè)量的、與患者相關(guān)的臨床結(jié)果，包括與診斷相關(guān)的結(jié)果，或?qū)颊吖芾砘蚬步】档姆e極影響。
用相關(guān)和具體的臨床結(jié)果參數(shù)描述預(yù)期給患者帶來(lái)的臨床受益。臨床受益可能來(lái)自器械的技術(shù)或功能特性（包括診斷特性）所產(chǎn)生的任何直接或間接的醫(yī)療效果。
用相關(guān)和具體的臨床結(jié)果參數(shù)說(shuō)明預(yù)期給患者帶來(lái)的臨床受益。臨床受益可能來(lái)自器械的技術(shù)或功能特性（包括診斷特性）所產(chǎn)生的任何直接或間接的醫(yī)療效果。
對(duì)于 MDR Annex XVI 所涵蓋的無(wú)預(yù)期醫(yī)療用途的產(chǎn)品，證明臨床受益的要求應(yīng)理解為證明器械性能的要求。
2.1.4 資格和分類
說(shuō)明為何該器械符合條件，即具有醫(yī)療器械、醫(yī)療器械附件或Annex XVI 所列產(chǎn)品的監(jiān)管地位。將預(yù)期目的與 MDR Article 2(1)、Article2(2)或Annex XVI 中的適用定義進(jìn)行比較，并根據(jù) MDR Annex VIII 說(shuō)明適用的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。
對(duì)于邊界產(chǎn)品（即可能不確定該產(chǎn)品是器械還是醫(yī)藥產(chǎn)品），特別重要的是要包括將其定性為器械的科學(xué)依據(jù)，并與 MDCG 2022-5 指南保持一致。
此外，如果研究是器械和藥物產(chǎn)品的結(jié)合研究，則應(yīng)提供器械和藥物成分監(jiān)管地位的明確信息。
關(guān)于分類，相關(guān)指南載于 MDCG 2021-24、MDCG 2019- 11 和 MDCG 2023-5。根據(jù)以前立法進(jìn)行的分類，即針對(duì)遺留器械的分類，可作為補(bǔ)充信息提及。
2.1.5. 支持調(diào)查器械的設(shè)計(jì)和預(yù)期用途的文獻(xiàn)和評(píng)價(jià)
提供支持調(diào)查器械的設(shè)計(jì)和預(yù)期用途的文獻(xiàn)、先前研究和評(píng)估（如有）的摘要。
2.1.6. 器械的一般說(shuō)明
2.1.6.1. 設(shè)計(jì)
綜合說(shuō)明應(yīng)包含對(duì)器械相關(guān)組件/部件的關(guān)鍵和基本設(shè)計(jì)（如應(yīng)用的技術(shù)或科學(xué)原理）的描述，以便器械在按照說(shuō)明書使用時(shí)能夠達(dá)到預(yù)期目的。說(shuō)明應(yīng)盡可能清楚和基本，不要假定所有讀者都是該領(lǐng)域的專家。說(shuō)明器械的操作及其作用方式，如有科學(xué)文獻(xiàn)資料，應(yīng)一并提供。
2.1.6.1.1. 關(guān)鍵功能要素描述
包括對(duì)關(guān)鍵功能要素的一般描述，例如其零件/組件（如有必要，包括軟件）、配方、組成、功能，以及相關(guān)的定性和定量組成。在適當(dāng)情況下，應(yīng)包括帶標(biāo)簽的圖示（如圖表、照片和圖紙），清楚標(biāo)明關(guān)鍵部件/組件，包括充分解釋，以便理解圖紙和圖表。
通常，制作動(dòng)畫或記錄是為了闡明器械的作用機(jī)制和特定功能;如屬這種情況，可在說(shuō)明書中或與說(shuō)明書一起提供這些資料的副本或鏈接，作為解釋復(fù)雜器械的設(shè)計(jì)和工作原理的輔助方式;然而，這些被認(rèn)為是補(bǔ)充，不能完全取代Investigator’s Brochure (IB)中作用機(jī)制的書面描述。
2.1.6.1.2. 使用材料概述
應(yīng)提供器械中所用材料的清晰概述，最好以表格形式提供。此外，關(guān)于所有與人體接觸的材料(即與患者、衛(wèi)生保健專業(yè)人員或其他使用者的組織或體液接觸，即使接觸只是短暫、偶爾或間接的)，應(yīng)在關(guān)于生物相容性和生物安全的單獨(dú)一節(jié)中提供詳細(xì)信息。有關(guān)進(jìn)一步指導(dǎo)，請(qǐng)參閱下文2.3.2.3.2。
如果相關(guān)，還必須包括任何藥用物質(zhì)、不可存活的人體或動(dòng)物組織或其衍生物，或其他生物活性物質(zhì)的詳細(xì)信息。另見下文2.6。
2.1.6.1.3. 技術(shù)規(guī)格
應(yīng)提供器械的技術(shù)規(guī)格，如特性、尺寸和性能屬性，以及通常會(huì)出現(xiàn)在向用戶提供的器械規(guī)格（如小冊(cè)子、目錄和類似出版物）中的任何變體/配置和附件。這涉及將在臨床調(diào)查中使用的變體/配置和附件。
2.1.7. 相關(guān)生產(chǎn)工藝的總結(jié)
Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包含有關(guān)如何設(shè)計(jì)制造工藝以確保足夠的器械質(zhì)量和穩(wěn)健性的信息，考慮到例如生物材料和其他關(guān)鍵組件或原材料固有的已知或可預(yù)見的可變性，這些可變性可能導(dǎo)致挑戰(zhàn)，可能危及器械性能，除非它們得到充分控制。
提供相關(guān)生產(chǎn)工藝和相應(yīng)質(zhì)量控制(包括驗(yàn)證和確認(rèn)以及最終測(cè)試)的摘要，以證明試驗(yàn)器械是根據(jù)適用法規(guī)在受控工藝下生產(chǎn)和驗(yàn)證的。這可以通過制造流程圖來(lái)完成。
2.1.8.同類產(chǎn)品的前幾代和類似版本
如適用，建議對(duì)器械的前幾代和類似版本進(jìn)行概述（如以表格形式）。該概述應(yīng)特別關(guān)注臨床和臨床前確證試驗(yàn)中使用的器械，即開發(fā)的后期階段。表格最好包含每次迭代的版本號(hào)、照片/圖紙以及與上一次迭代相比的變化的簡(jiǎn)要概述和理由。
2.1.9.已確定的等同或類似器械概覽
作為臨床數(shù)據(jù)評(píng)估（參見MDR Annex XV chapter II section 2.4和本指南section 2.4）和MDR Article 62(4e)規(guī)定的預(yù)期效益評(píng)估的背景，申辦者應(yīng)概述已確定的等同器械（如有）或歐盟或國(guó)際市場(chǎng)上已有的相關(guān)類似器械。簡(jiǎn)述類似器械，包括其主要特征和預(yù)期用途，重點(diǎn)說(shuō)明當(dāng)前器械與其他器械相比的新穎性即可。
2.2. 標(biāo)簽和使用說(shuō)明
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.2的規(guī)定，Investigator’s (IB) 應(yīng)包括制造商關(guān)于安裝、維護(hù)、保持衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和使用研究用器械的說(shuō)明，包括任何必要的儲(chǔ)存和處理要求，以及在有這 類信息的情況下，應(yīng)放在標(biāo)簽上的信息和隨器械提供的使用說(shuō)明。此外，還應(yīng)包括與所需的任何相關(guān)培訓(xùn)有關(guān)的信息。
申辦者需要檢查國(guó)家立法，其中可能要求標(biāo)簽和使用說(shuō)明使用本國(guó)語(yǔ)言。
2.2.1. 使用說(shuō)明
對(duì)于沒有 CE認(rèn)證的器械，"使用說(shuō)明"（IFU）文件應(yīng)列入申請(qǐng)檔案，作為Investigator’s (IB) 的一部分或作為Investigator’s (IB) 以外的單獨(dú)文件。使用說(shuō)明應(yīng)包括：
- 根據(jù)MDR Annex I chapter III所列要求，在器械投放市場(chǎng)時(shí)隨同提供的信息（以可獲得的信息為限）、
- 關(guān)于器械使用和操作的說(shuō)明必須足夠詳細(xì)，以防止使用者出錯(cuò)，并應(yīng)使讀者能夠在手頭沒有實(shí)際設(shè)備的情況下了解設(shè)備的操作方法。建議使用圖解說(shuō)明。
- 有關(guān)使用前的準(zhǔn)備工作和任何預(yù)期的再使用（如清洗、消毒）、使用前的任何安全或性能檢查以及使用后的任何預(yù)防措施（如處置）的信息（如相關(guān)）。
- 器械的安裝和維護(hù)說(shuō)明，包括安裝和維護(hù)前應(yīng)考慮的任何預(yù)防措施，以確保用戶和病人的安全。
- 應(yīng)具體說(shuō)明研究用器械的儲(chǔ)存和處理要求以及保質(zhì)期（如適用）。
如果調(diào)查用器械已獲得 CE認(rèn)證，并將在臨床調(diào)查研究期間用于 CE認(rèn)證預(yù)期目的之外的用途，則應(yīng)在申請(qǐng)檔案中包含具體的 IFU 文件，作為Investigator’s (IB) 的一部分或作為Investigator’s (IB) 引用的單獨(dú)文件。此外：
- 必須在 IB 中說(shuō)明臨床調(diào)查期間如何以不同方式使用該器械。在某些情況下，與 CE 標(biāo)志相比，使用上的差異可能微乎其微，而在某些情況下，差異可能很大。只有在使用差異極小的情況下，才需要在 IB 中說(shuō)明使用差異。如果沒有特定研究的 IFU 也能確保安全有效地使用器械，則不需要更新 CE 標(biāo)識(shí)的 IFU。
- 此外，還應(yīng)提供CE認(rèn)證所涵蓋的制造商 IFU。
如果調(diào)查用器械和/或比較器械已帶有CE認(rèn)證，并且將在臨床調(diào)查期間按照CE認(rèn)證的預(yù)期用途使用，則必須提供帶有CE認(rèn)證的制造商 IFU。
2.2 標(biāo)簽
根據(jù)MDR Annex I chapter II中列出的要求，在可獲得此類信息的情況下，特別注意適用于研究用器械僅用于臨床調(diào)查的具體要求；在標(biāo)簽上注明 "僅用于臨床調(diào)查"。
申辦者需要檢查國(guó)家立法，可能要求標(biāo)簽上用國(guó)家語(yǔ)言注明 "僅用于臨床調(diào)查"。
建議包括器械標(biāo)簽的圖形表示，可以在Investigator’s (IB)中，也可以作為單獨(dú)的文檔，從Investigator’s (IB)中引用。
請(qǐng)注意，標(biāo)簽要求也適用于調(diào)查用軟件器械。
2.2.3. 培訓(xùn)
Investigator’s (IB)中應(yīng)說(shuō)明培訓(xùn)需求和培訓(xùn)計(jì)劃。
2.2.4. 植入卡
在使用植入式裝置進(jìn)行臨床調(diào)查的情況下，出于安全考慮，建議向患者提供研究植入卡。有關(guān)植入卡內(nèi)容的詳細(xì)要求，請(qǐng)參閱MDR Article 18，有關(guān)其他指南，請(qǐng)參閱 MDCG 2019-8和 MDCG 2021-11。
2.3. 臨床前評(píng)價(jià)
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.3，Investigator’s (IB)應(yīng)包括基于相關(guān)臨床前測(cè)試和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床前評(píng)價(jià)，特別是設(shè)計(jì)內(nèi)計(jì)算、體外試驗(yàn)、體內(nèi)外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、機(jī)械或電氣試驗(yàn)、可用性、滅菌驗(yàn)證、軟件驗(yàn)證和確認(rèn)、性能試驗(yàn)、生物相容性和生物安全性評(píng)價(jià) （如適用）。
2.3.1. 關(guān)于臨床前評(píng)價(jià)的一般建議
請(qǐng)注意，MDR 的一項(xiàng)要求是，除臨床研究涉及的方面外，研究用器械必須符合 MDR Annex I 中規(guī)定的適用的通用安全和性能要求(GSPR)。
除臨床調(diào)查所涉及的方面外，在這些方面已采取一切預(yù)防措施保護(hù)受試者的健康和安全。這包括酌情進(jìn)行技術(shù)和生物安全測(cè)試和臨床前評(píng)估，以及職業(yè)安全和事故預(yù)防方面的規(guī)定，同時(shí)考慮到最新的技術(shù)水平。
作為一般原則，在提出臨床調(diào)查申請(qǐng)之前必須完成臨床前測(cè)試。測(cè)試至少要完成到能支持臨床調(diào)查中計(jì)劃使用器械的程度。舉例來(lái)說(shuō)，如果臨床調(diào)查中的器械暴露時(shí)間比最終上市器械的計(jì)劃暴露時(shí)間短，那么提供的數(shù)據(jù)可能足以確保器械的特性和性能在臨床調(diào)查使用期間不會(huì)受到不利影響。應(yīng)通過 GSPR 信息（另請(qǐng)參閱下文2.7）方便地獲取現(xiàn)有與計(jì)劃的合規(guī)性客觀證據(jù)的水平。
如果臨床前試驗(yàn)的某些方面尚未完成，則應(yīng)明確指出并說(shuō)明理由。如果聲稱等同是不進(jìn)行某些臨床前試驗(yàn)的理由，則應(yīng)說(shuō)明其技術(shù)、生物學(xué)和臨床理由。
綜合說(shuō)明應(yīng)包括對(duì)調(diào)查器械已進(jìn)行的臨床前調(diào)查的摘要，以及對(duì)這些測(cè)試結(jié)果的評(píng)價(jià)，說(shuō)明在人體中使用的理由。
臨床前試驗(yàn)應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和通用規(guī)范進(jìn)行，除非有科學(xué)依據(jù)證明可以不進(jìn)行某些試驗(yàn)或不遵守標(biāo)準(zhǔn)和/或通用規(guī)范。
任何偏離驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的情況都必須說(shuō)明理由。
測(cè)試摘要最好以表格形式提供，并應(yīng)包括以下內(nèi)容
- 參考標(biāo)準(zhǔn)或通用規(guī)范
- 可追溯性測(cè)試報(bào)告參考
- 每項(xiàng)測(cè)試的信息：
- 適用標(biāo)準(zhǔn)中的具體參考
- 相關(guān)的 GLP 狀態(tài)（如果是非 GLP 狀態(tài)，應(yīng)說(shuō)明理由）
- 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
- 測(cè)試方法
- 樣品（包括類型和大?。┘捌淅碛?/span>
- 結(jié)果簡(jiǎn)述
- 結(jié)論（如通過/不通過）
- 申請(qǐng)人應(yīng)確認(rèn)所使用的器械與臨床使用的調(diào)查器械完全相同（包括滅菌等），或詳細(xì)說(shuō)明臨床前測(cè)試（如機(jī)械測(cè)試、疲勞測(cè)試、可用性、動(dòng)物研究、生物相容性研究）與臨床使用的器械之間的任何差異。如果臨床調(diào)查中使用的器械與臨床前研究中使用的器械不同，則應(yīng)提供臨床前結(jié)果可轉(zhuǎn)用的理由。
- 應(yīng)明確說(shuō)明測(cè)試是在部分器械還是整個(gè)器械上進(jìn)行的。
2.3.2. 關(guān)于臨床前評(píng)價(jià)的具體建議
2.3.2.1. 設(shè)計(jì)計(jì)算
設(shè)計(jì)計(jì)算可支持設(shè)備的設(shè)計(jì)和機(jī)械強(qiáng)度。
2.3.2.2. Bench testing -
“horizontal”試驗(yàn)（適用于任何器械）
2.3.2.2.1. 性能測(cè)試
性能測(cè)試的主要目的是評(píng)估器械是否達(dá)到了制造商宣稱的預(yù)期目的。制造商應(yīng)制定（即定義、記錄和實(shí)施）器械的臨床性能要求，以及針對(duì)預(yù)期用途和器械聲稱的相應(yīng)器械性能規(guī)格。
提供有關(guān)已進(jìn)行的性能測(cè)試的信息。 如果沒有進(jìn)行性能測(cè)試，則應(yīng)明確說(shuō)明理由（例如，有一個(gè)具有相同預(yù)期目的和功能的前一版本的器械已投放市場(chǎng)，并已對(duì)其性能進(jìn)行了評(píng)估，而目前的研究用器械沒有實(shí)施任何可能影響性能的重大改變）。
討論是否可能進(jìn)行體外、體內(nèi)或動(dòng)物試驗(yàn)，以證明器械的性能。
2.3.2.2.2. 可用性測(cè)試
可用性可定義為器械、系統(tǒng)或服務(wù)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)充分發(fā)揮其預(yù)期功能，或在規(guī)定環(huán)境下運(yùn)行而不發(fā)生故障的概率。
說(shuō)明如何對(duì)器械的耐久性進(jìn)行評(píng)估，以確保在器械的使用壽命期間，或至少在臨床調(diào)查使用期間，設(shè)備缺陷的發(fā)生率將保持在可接受的水平。總結(jié)穩(wěn)定性測(cè)試和模擬、加速測(cè)試（可能需要對(duì)使用時(shí)間較長(zhǎng)的器械進(jìn)行加速測(cè)試）、老化測(cè)試的結(jié)果，以評(píng)估反復(fù)使用和再處理后的磨損情況等。
對(duì)某些器械類型的可用性有特殊要求，例如：
. 對(duì)于具有測(cè)量功能的設(shè)備，請(qǐng)概述證明設(shè)備具有足夠準(zhǔn)確度、精確度和穩(wěn)定性以達(dá)到預(yù)期目的的測(cè)試。說(shuō)明準(zhǔn)確度的極限。
. 與其他器械的互操作性和兼容性需與可靠性相關(guān)（如適用）。提供證據(jù)摘要，證明設(shè)備與其他設(shè)備或產(chǎn)品一起操作時(shí)是可靠和安全的。詳情請(qǐng)參閱第 2.3.2.2.3節(jié)。
. 如果器械包含電子可編程系統(tǒng)，包括軟件和本身就是器械的軟件，則制造商應(yīng)確?？芍貜?fù)性、可用性和性能符合預(yù)期用途。概述如何測(cè)試可重復(fù)性、可用性和性能，以確保其符合預(yù)期用途。必須確保有源植入取消的能量源的可用性。說(shuō)明如何進(jìn)行測(cè)試。
. 供非專業(yè)人員使用的器械應(yīng)酌情包括一個(gè)程序，以便在器械未能提供有效結(jié)果時(shí)向非專業(yè)人員發(fā)出警告。
2.3.2.2.3. 互操作性和兼容性測(cè)試
當(dāng)一個(gè)器械（包括軟件）打算與同一制造商或不同制造商的其他器械或產(chǎn)品一起操作時(shí)，其設(shè)計(jì)和制造方式應(yīng)確?；ゲ僮餍院图嫒菪钥煽俊踩?。
負(fù)責(zé)組合器械的（自然人或法人）必須驗(yàn)證：
. 組合是否符合器械的預(yù)期用途，即是否在制造商規(guī)定的使用范圍內(nèi)（在使用說(shuō)明中）。
. 器械與其他設(shè)備或產(chǎn)品之間的相互兼容性，即器械必須按預(yù)期運(yùn)行，必須在不作任何修改或調(diào)整的情況下集成和運(yùn)行，并且在使用時(shí)不發(fā)生沖突/干擾或不良反應(yīng)。
. 器械的互操作性，即在不更改數(shù)據(jù)和/或相互通信和/或按預(yù)期工作的情況下，交換信息和使用已交換信息以正確執(zhí)行指定功能的能力。
應(yīng)提供證明組合設(shè)備兼容性和互操作性的證據(jù)摘要。
為清楚了解互操作性和兼容性測(cè)試結(jié)果，還應(yīng)詳細(xì)描述將組合的元件類型（如 CE 認(rèn)證器械、CE 認(rèn)證 IVD 器械、符合適用法律的其他產(chǎn)品）、連接類型、已建立的數(shù)據(jù)交換類型以及適用于此類組合的任何使用限制。
應(yīng)考慮與可互操作器械和網(wǎng)絡(luò)安全有關(guān)的特定風(fēng)險(xiǎn)，請(qǐng)參閱section 2.3.2.3.4 "網(wǎng)絡(luò)安全測(cè)試"。
2.3.2.2.4. 可用性測(cè)試
歐洲標(biāo)準(zhǔn) EN 62366-130將可用性定義為用戶界面的特征，即在預(yù)定的使用環(huán)境中，確定用戶界面的有效性、效率、易學(xué)性和用戶滿意度。
可用性的所有方面，包括有效性、效率和用戶滿意度，都可以提高或降低醫(yī)療器械的安全性?？捎眯允怯捎脩艚缑娴奶匦詻Q定的，這些特性有利于用戶使用，即讓用戶更容易感知用戶界面提供的信息，更容易理解這些信息并根據(jù)這些信息做出決定，以及更容易與醫(yī)療器械進(jìn)行交互，從而在預(yù)定的使用環(huán)境中實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)。其中許多因素都會(huì)在不同程度上影響安全性和性能。
可用性測(cè)試的定義是，在指定的預(yù)期使用環(huán)境中，與預(yù)期用戶一起探索或評(píng)估用戶界面的一種方法。根據(jù)測(cè)試設(shè)計(jì)的不同，可用性測(cè)試可以是臨床前測(cè)試，也可以是臨床測(cè)試。在可用性測(cè)試符合臨床調(diào)查定義的情況下，測(cè)試應(yīng)Investigator’s Brochure (IB)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)部分進(jìn)行報(bào)告，而臨床前可用性測(cè)試應(yīng)在臨床前評(píng)估部分進(jìn)行介紹。
2.3.2.3. Bench testing
- “Vertical”tests （取決于設(shè)備類型）
2.3.2.3.1.
機(jī)械、電氣安全和電磁兼容性試驗(yàn)
機(jī)械和電氣安全測(cè)試對(duì)于確保研究用器械對(duì)使用者和患者的安全十分重要。所需測(cè)試的范圍因器械類型而異，可能包括材料、部件和最終器械的測(cè)試。
某些類型的器械有特定的標(biāo)準(zhǔn)，制造商應(yīng)遵守相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，或說(shuō)明所采取的措施和所使用的程序，以至少達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)所述的相同要求水平。例如，IEC 60601 系列標(biāo)準(zhǔn)適用于電氣器械
2.3.2.3.2. 生物兼容性和生物安全性
為解決研究器械與生物組織、細(xì)胞和體液之間的兼容性問題，應(yīng)根據(jù) ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
ISO 10993 part 1 規(guī)定了以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的生物安全評(píng)估和材料表征方法的一般原則。ISO 10993 標(biāo)準(zhǔn)系列的其他部分涉及生物相容性和生物安全性不同方面的測(cè)試方法。
生物相容性和生物測(cè)試的范圍取決于預(yù)期目的、可用信息以及與其他設(shè)備的等效性證明。MDCG 2020-5 提供了有關(guān)等同的指導(dǎo)。
生物相容性和生物安全性的評(píng)估結(jié)果應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)中總結(jié)。必須至少提供以下信息:
- 器械材料組成概覽，重點(diǎn)是與身體接觸的材料（直接和間接）。信息最好以表格形式提供。應(yīng)根據(jù)要求提供有關(guān)材料的詳細(xì)信息，如通用名稱、品牌名稱、所遵循的等級(jí)、質(zhì)量、規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)（如適用），以及是否添加了添加劑或著色劑等。
- 暴露的性質(zhì)、程度、頻率和持續(xù)時(shí)間。
- 確定材料是否可用于預(yù)期目的的標(biāo)準(zhǔn)，以及在適用情況下證明與其他器械的等同。
- 試驗(yàn)策略（選擇和/或放棄試驗(yàn)）和試驗(yàn)樣品的理由。預(yù)計(jì)將根據(jù) ISO 10993- 18 進(jìn)行材料表征，并在適用時(shí)根據(jù) ISO 10993- 17 進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 此外，MDR Annex I point 12對(duì)含有被視為藥用產(chǎn)品的物質(zhì)的器械和由人體吸收或局部散布的物質(zhì)或物質(zhì)組合組成的器械有特殊要求。
- 使用的測(cè)試方法、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果和結(jié)論。最好以表格形式列出。
- 根據(jù) MDR Annex I point 10.4.1，對(duì)致癌、致突變、生殖毒性或干擾內(nèi)分泌的物質(zhì)進(jìn)行單獨(dú)和具體的討論。
- 與臨床調(diào)查中預(yù)計(jì)的器械暴露有關(guān)的總體生物相容性和生物安全性結(jié)論。
2.3.2.3.3. 軟件驗(yàn)證和確認(rèn)
對(duì)于包含軟件的器械或本身就是器械的軟件，應(yīng)說(shuō)明軟件的設(shè)計(jì)和開發(fā)過程，以及在成品設(shè)備中使用的軟件的驗(yàn)證證據(jù)。 這些信息通常應(yīng)包括最終發(fā)布前在內(nèi)部和模擬或?qū)嶋H用戶環(huán)境中執(zhí)行的所有驗(yàn)證、確認(rèn)和測(cè)試的結(jié)果摘要。它還應(yīng)涉及所有不同的硬件配置，以及制造商提供的信息中確定的操作系統(tǒng)（如適用）。
軟件方面有許多標(biāo)準(zhǔn)。 下面將詳細(xì)介紹三種標(biāo)準(zhǔn)，但這一清單并非詳盡無(wú)遺，應(yīng)該指出的是，其他標(biāo)準(zhǔn)也可以適用。
IEC 62304:2006 Medical device software – Software life cycle processes, covers both software as a component of a medical device and standalone software (a medical device in its own right).
IEC 82304- 1:2017 Health Software – Part 1: General requirements, provides requirements for the safety and security of health software products.
IEC 60601- 1:2005 Medical electrical equipment – Part 1: General requirements for basic safety and essential performance, contains a section specifically on programmable electrical medical systems.
對(duì)于軟件驗(yàn)證和確認(rèn)所使用的方法和標(biāo)準(zhǔn)的選擇，制造商應(yīng)說(shuō)明理由。
2.3.2.3.4. 網(wǎng)絡(luò)安全測(cè)試
對(duì)于包含軟件的器械或本身就是器械的軟件，軟件的設(shè)計(jì)和制造應(yīng)符合最先進(jìn)的技術(shù)水平，并考慮到開發(fā)生命周期、風(fēng)險(xiǎn)管理（包括信息安全）、驗(yàn)證和確認(rèn)等原則。
應(yīng)說(shuō)明如何進(jìn)行安全驗(yàn)證和確認(rèn)測(cè)試。方法可包括安全功能測(cè)試、模糊測(cè)試、漏洞掃描和滲透測(cè)試。其他安全測(cè)試可通過使用安全代碼分析工具和掃描設(shè)備中使用的開放源代碼和庫(kù)的工具來(lái)完成，以識(shí)別存在已知問題的組件。 更多詳情，請(qǐng)參閱 MDCG 2019- 16
2.3.2.3.5. 清潔、消毒和滅菌的驗(yàn)證
所使用的滅菌方法、清潔和消毒應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)中注明并說(shuō)明理由。消毒和滅菌方法有多種標(biāo)準(zhǔn)，如輻射、環(huán)氧乙烷、干熱和濕熱。對(duì)于滅菌，應(yīng)提供驗(yàn)證報(bào)告。清洗和消毒的驗(yàn)證報(bào)告不需要隨同提交，但需要在Investigator’s Brochure (IB)中進(jìn)行總結(jié)，并在 GSPR 概述中進(jìn)行引用(section2.7)
如適用，應(yīng)討論所用方法與器械的兼容性。明確說(shuō)明再處理可重復(fù)使用器械的有效方法。如果使用環(huán)氧乙烷作為滅菌劑，請(qǐng)說(shuō)明是否進(jìn)行了殘留物檢測(cè)，并提供檢測(cè)結(jié)果和結(jié)論。對(duì)于侵入性器械，請(qǐng)說(shuō)明如何檢測(cè)內(nèi)毒素水平，以及使用了哪些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
2.3.2.3.6. 包裝驗(yàn)證
無(wú)菌和非無(wú)菌器械的包裝系統(tǒng)均需經(jīng)過驗(yàn)證。說(shuō)明如何驗(yàn)證包裝的能力，以確保器械保持其完整性，并在適用的情況下保持無(wú)菌狀態(tài)，同時(shí)考慮到其分銷和儲(chǔ)存（由制造商規(guī)定）。
在無(wú)菌包裝的情況下，對(duì)包裝保持無(wú)菌的能力進(jìn)行驗(yàn)證非常重要。對(duì)于其他包裝情況，如機(jī)械和熱穩(wěn)定性，也有必要進(jìn)行包裝驗(yàn)證。
2.3.3. 動(dòng)物試驗(yàn)
如果適用，請(qǐng)?zhí)峁┮堰M(jìn)行的所有 in vivo動(dòng)物試驗(yàn)的摘要（僅參考外部文件通常是不夠的）。每份摘要應(yīng)包括進(jìn)行試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室的信息，以及研究設(shè)計(jì)的選擇，包括：
. 所用物種、品種
. 每組動(dòng)物的數(shù)量
. 動(dòng)物年齡 .
. GLP 狀態(tài)（如果不是 GLP，應(yīng)說(shuō)明理由）
. 所用設(shè)備的版本
. 選擇或不選擇參照物，并說(shuō)明理由 .
. 接觸時(shí)間
. 采用的標(biāo)準(zhǔn)（如果有） .
. 結(jié)果
. 結(jié)果評(píng)估
應(yīng)概述所進(jìn)行的分析。應(yīng)介紹驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果、任何偏差和結(jié)論。應(yīng)提及并討論任何值得注意的結(jié)果。
如果是非 GLP 研究，研究報(bào)告（主管當(dāng)局可能會(huì)要求）應(yīng)符合ARRIVE準(zhǔn)則或同等準(zhǔn)則（在可能的情況下）。
除 Investigator’s Brochure (IB)中提供的摘要外，建議申辦者向主管當(dāng)局提交臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的完整研究報(bào)告。
2.4. 現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)
根據(jù) MDR Annex XV chapter II section 2.4， Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，特別是:
- 從有關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)中獲得的與該器械和/或等同或類似器械的安全性、性能、對(duì)病人的臨床益處、設(shè)計(jì)特點(diǎn)和預(yù)期目的有關(guān)的資料；
- 現(xiàn)有的與同一制造商生產(chǎn)的等同或類似器械的安全性、性能、對(duì)病人的臨床益處、設(shè)計(jì)特點(diǎn)和預(yù)期目的有關(guān)的其他相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括上市時(shí)間長(zhǎng)短，以及對(duì)性能、臨床益處和安全性相關(guān)問題的審查和采取的任何糾正措施。
如適用，應(yīng)概述正在進(jìn)行和已完成的臨床調(diào)查。建議以表格形式介紹臨床調(diào)查信息，包括受試者人數(shù)、使用指征、終點(diǎn)等。此外，還可提供具有類似特征的器械的相關(guān)信息，以及與其他使用適應(yīng)癥有關(guān)的研究器械的相關(guān)信息。如果聲稱與前幾代器械或基于相同技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)器械具有等效性，則應(yīng)根據(jù) MDR Annex XIV Section 3的規(guī)定和 MDCG 2020-5
概述必須提供有關(guān)先前臨床調(diào)查的充分和明確的信息，包括研究機(jī)構(gòu)/中心、安全性和性能結(jié)果，以及對(duì)器械不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件（serious adverse events-SAE）和研究器械的任何修改或召回歷史的分析。
如果臨床調(diào)查是分階段進(jìn)行的，并且研究擴(kuò)展到了初始階段未涉及的其他研究機(jī)構(gòu)，建議審查并在必要時(shí)更新Investigator’s Brochure (IB)，提供當(dāng)前狀況的摘要或中期分析，討論任何值得注意的信息，如 SAE。確保中期分析以干凈的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。
對(duì)于在預(yù)期用途之外進(jìn)行評(píng)估的 CE 認(rèn)證器械，以及在器械已有前幾代上市的情況下，請(qǐng)?zhí)峁┳钚碌腎I-III類器械定期安全更新報(bào)告 (PSUR) 或一類器械上市后監(jiān)督報(bào)告 (PMSR) 的摘要。
如果適用，應(yīng)說(shuō)明器械的任何同情使用，并提供使用范圍和任何相關(guān)發(fā)現(xiàn)（如果有）的信息。
2.5. 調(diào)查用器械的風(fēng)險(xiǎn)管理
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.5，Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)-收益比分享分析和風(fēng)險(xiǎn)管理的摘要，包括有關(guān)已知或可預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)、任何不良副作用、禁忌癥和警告的信息。
申辦者在對(duì)已獲得 CE 認(rèn)證的器械進(jìn)行臨床調(diào)查時(shí)，如果所調(diào)查的器械超出了其獲得 CE 認(rèn)證的預(yù)期用途，則需確保在風(fēng)險(xiǎn)管理中已適當(dāng)處理了使用上的差異（如不同的持續(xù)時(shí)間、地點(diǎn)、用戶或患者群體）以及由此產(chǎn)生的任何新風(fēng)險(xiǎn)，并在Investigator’s Brochure (IB)對(duì)此進(jìn)行了說(shuō)明。
需要說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)管理過程。應(yīng)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制/緩解（最后一部分包括效益-風(fēng)險(xiǎn)分析）。還應(yīng)說(shuō)明用于分配危害概率和嚴(yán)重程度的等級(jí)，以及所使用的風(fēng)險(xiǎn)可接受性標(biāo)準(zhǔn)（換句話說(shuō)：何時(shí)收益大于風(fēng)險(xiǎn)？） 有關(guān)將風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于醫(yī)療器械的更多信息，請(qǐng)參閱 ISO 14971:2019 和 ISO/TC 24971:2020，以及 ISO 14155:2020 中有關(guān)將 ISO 14971 應(yīng)用于臨床調(diào)查的Annex H。
必要時(shí)，主管當(dāng)局可要求提供完整的風(fēng)險(xiǎn)分析表、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和/或風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及具體試驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)。如果這些文件在Investigator’s Brochure (IB)中被引用，則應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)中提供文件中有關(guān)章節(jié)的參考資料。
風(fēng)險(xiǎn)分析類型的一些示例：
- HAZOP: Hazard and Operability
- FMEA: Failure mode and effects analysis
- FTA: Fault tree analysis
- Procedure analysis
上述風(fēng)險(xiǎn)管理方法和技術(shù)通常應(yīng)結(jié)合使用，以便識(shí)別和管理所有可合理預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。
詳細(xì)說(shuō)明使用了哪些信息來(lái)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。例如已公布的類似器械的標(biāo)準(zhǔn)或文章、專家評(píng)估、測(cè)試或模擬。
描述用于估算概率和嚴(yán)重性的估算尺度可能是有用的。例如，是 3 x 3 的風(fēng)險(xiǎn)矩陣，還是 4 x 5、5 x 5 的風(fēng)險(xiǎn)矩陣？請(qǐng)注意，超過五級(jí)的矩陣可能需要更多的數(shù)據(jù)才能區(qū)分不同級(jí)別，并避免級(jí)別重疊。應(yīng)記錄選擇矩陣及其結(jié)果評(píng)分的理由。還應(yīng)注意的是，三個(gè)等級(jí)的矩陣可能并不總是足夠準(zhǔn)確，無(wú)法做出適當(dāng)?shù)臎Q策。 這些矩陣沒有必要保持平衡。例如，4 × 5 矩陣可能適合特定應(yīng)用。在概率方面，可以使用 1:10、1:100 等等級(jí)。嚴(yán)重程度應(yīng)根據(jù)器械、預(yù)期用途和用戶的相關(guān)情況來(lái)選擇。
應(yīng)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，盡可能減少任何已確定的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)控制措施一般按優(yōu)先順序分為三大類：
. 通過安全設(shè)計(jì)和制造消除/降低風(fēng)險(xiǎn)，例如，通過臨床前試驗(yàn)和臨床前評(píng)價(jià)確定風(fēng)險(xiǎn)，并在臨床調(diào)查前對(duì)設(shè)計(jì)或制造進(jìn)行更改；在開始臨床調(diào)查申請(qǐng)前完成bench testing、臨床前評(píng)價(jià)以及設(shè)計(jì)的驗(yàn)證和確認(rèn)；設(shè)計(jì)臨床調(diào)查時(shí)要按照相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、共識(shí)指南和GCP進(jìn)行；僅在專業(yè)臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究，研究人員要符合特定的專家標(biāo)準(zhǔn)。
. 保護(hù)措施，例如 器械的物理保護(hù)措施；在臨床調(diào)查中，分階段入組和臨時(shí)預(yù)先指定的受試者安全評(píng)估、預(yù)先指定的停止規(guī)則、風(fēng)險(xiǎn)-受益狀況更有利的狹窄研究人群、獨(dú)立的研究監(jiān)督（如數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)、臨床事件委員會(huì)）、經(jīng)常準(zhǔn)確地報(bào)告和調(diào)查 SAE 和器械缺陷 (DD)、準(zhǔn)確記錄 AE/SAE/DD，包括時(shí)間和臨床背景，以及對(duì)所提供的任何醫(yī)療干預(yù)和相關(guān)結(jié)果的描述等措施。
. 交流安全信息和剩余風(fēng)險(xiǎn)，例如通過患者信息表；對(duì)研究人員進(jìn)行有關(guān)剩余風(fēng)險(xiǎn)的培訓(xùn)；在標(biāo)簽、使用說(shuō)明和Investigator’s Brochure (IB)中提供警告、預(yù)防措施和禁忌癥；優(yōu)化研究機(jī)構(gòu)之間的交流，以便迅速交流并向研究機(jī)構(gòu)通報(bào)任何新出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)；與倫理委員會(huì)和主管機(jī)構(gòu)交流安全數(shù)據(jù)和剩余風(fēng)險(xiǎn)，以確定是否需要采取任何額外的受試者保護(hù)措施。
請(qǐng)?jiān)贗nvestigator’s Brochure (IB)中提供關(guān)于任何已確定剩余風(fēng)險(xiǎn)的信息，包括對(duì)這些剩余風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)-受益分析。 請(qǐng)?zhí)峁┭芯坑闷餍档木妗㈩A(yù)防措施和禁忌癥清單。
2.5.1.預(yù)期的嚴(yán)重不良事件 (Serious Adverse Events-SAE) 和嚴(yán)重不良器械效應(yīng) (Serious Adverse Device Effects-SADE)
申辦者應(yīng)根據(jù)其內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)管理文件評(píng)估嚴(yán)重不良事件（SAE）和器械嚴(yán)重不良反應(yīng) （SADE）的預(yù)期發(fā)生頻率。這種評(píng)估的結(jié)果最好以表格的形式在Investigator’s Brochure (IB)中列出。下表是建議包括的事件特征示例。
該表將有助于申辦者履行對(duì)器械和程序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的職責(zé)。主管當(dāng)局也可以利用它來(lái)評(píng)估臨床調(diào)查的風(fēng)險(xiǎn)受益，并在研究過程中進(jìn)行安全跟蹤。如果使用相同的資料來(lái)源，可以降低申辦者和主管當(dāng)局之間出現(xiàn)不同解釋的風(fēng)險(xiǎn)。
在對(duì) SAE 報(bào)告進(jìn)行安全性分析時(shí)，該表有助于確定臨床調(diào)查的風(fēng)險(xiǎn)/受益比是否因報(bào)告的 SAE/SADE 而發(fā)生變化。當(dāng)報(bào)告 SAE/SADE 時(shí)，可將其與表格進(jìn)行比較，以確定其是否被列入預(yù)期的 SAE/SADE 之中，并將觀察到的/報(bào)告的 SAE/SADE 頻率與預(yù)期的/之前報(bào)告的頻率進(jìn)行比較。
提醒申辦者，如果出現(xiàn)新的數(shù)據(jù)，可能對(duì)受試者的安全、健康或權(quán)利或臨床調(diào)查所產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性或可靠性產(chǎn)生重大影響，申辦者應(yīng)在一周內(nèi)通知正在進(jìn)行臨床調(diào)查的成員國(guó)。新數(shù)據(jù)必須反映在更新的文件中，并隨同實(shí)質(zhì)性修改通知一并提交主管當(dāng)局。在進(jìn)行臨床調(diào)查期間更新Investigator’s Brochure (IB)時(shí)，申辦者應(yīng)根據(jù)最新信息修訂表格，包括正在進(jìn)行的臨床調(diào)查中產(chǎn)生的安全性報(bào)告。
我們還鼓勵(lì)申辦方將預(yù)期 SAE 表格中的信息與 IMDRF 代碼聯(lián)系起來(lái)，這些代碼將用于未來(lái)的歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù) (EUDAMED)，并已用于制造商事故報(bào)告 (MIR)45 中。這將支持器械界（制造商、主管當(dāng)局、NB）全面了解器械在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全性。
2.6. 含有藥用物質(zhì)（包括人血或血漿衍生物）的器械或利用人或動(dòng)物的非存活組織或細(xì)胞或其衍生物制造的器械
根據(jù) MDR Annex XV chapter II section 2.6，Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括有關(guān)藥用物質(zhì)或組織、細(xì)胞或其衍生物的詳細(xì)信息，以及有關(guān)該物質(zhì)或組織、細(xì)胞或其衍生物是否符合相關(guān)的通用安全和性能要求及具體風(fēng)險(xiǎn)管理的詳細(xì)信息，并提供證據(jù)證明加入這些成分對(duì)器械的臨床益處和/或安全性的附加值。
請(qǐng)注意，指令2001/83/EC Annex I 中規(guī)定的方法應(yīng)用于驗(yàn)證物質(zhì)的質(zhì)量、安全性和可用性，如果這些物質(zhì)單獨(dú)使用，將被視為該指令A(yù)rticle 1 point (2)所指的醫(yī)藥產(chǎn)品。
對(duì)于未作改動(dòng)但在預(yù)期用途之外使用的 CE認(rèn)證器械，section 2.6.2 中的質(zhì)量方面可視為在指定機(jī)構(gòu)進(jìn)行符合性評(píng)估時(shí)已適當(dāng)處理，提交的證據(jù)可作相應(yīng)調(diào)整。
2.6.1.一般要求
藥用物質(zhì)應(yīng)列出化學(xué)名稱、化學(xué)式和結(jié)構(gòu)式。
如果器械中包含藥用產(chǎn)品，可能需要說(shuō)明該藥用產(chǎn)品已在歐盟獲得銷售授權(quán)（例如，將該藥用產(chǎn)品投放市場(chǎng)的授權(quán)編號(hào)）。此外，還可提供藥品名稱的一般信息，即通用名稱（即國(guó)際非專有名稱 (INN)）和商標(biāo)；定性和定量成分；劑型（如片劑、膠囊、膏劑、軟膏劑、注射液等）。
然后應(yīng)概述該物質(zhì)的主要物理、化學(xué)、藥劑、毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性以及現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)。不僅要闡述活性物質(zhì)本身的安全性、質(zhì)量和有效性，還要闡述該物質(zhì)與器械中使用的材料和/或其他物質(zhì)之間可能發(fā)生的相互作用。請(qǐng)注意，在相關(guān)情況下，可能需要在臨床前評(píng)價(jià)中專門討論該物質(zhì)的藥效學(xué)、藥動(dòng)力學(xué)、毒性和局部耐受性，并應(yīng)在上文 2.3 的相關(guān)分節(jié)中加以闡述。
根據(jù)器械的預(yù)期臨床用途和臨床益處，說(shuō)明納入藥用物質(zhì)、人血或血漿衍生物、人或動(dòng)物源性無(wú)活力組織或細(xì)胞（或其衍生物）的理由。如果已有關(guān)于人或動(dòng)物來(lái)源的物質(zhì)、組織或細(xì)胞或其衍生物的質(zhì)量和安全性的科學(xué)意見，則應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)中概述和引用該意見，并在向主管當(dāng)局提交申請(qǐng)時(shí)提供一份科學(xué)意見的副本。
2.6.2.質(zhì)量方面
鼓勵(lì)申辦者在單獨(dú)的文件中提供主管當(dāng)局評(píng)估所需的質(zhì)量方面的詳細(xì)資料，例如出于商業(yè)保密或可讀性的考慮，并在Investigator’s Brochure (IB)中提供與研究者有關(guān)的摘要。
此外，還建議申辦者參閱 EMA 的Investigational Medicinal Product Dossiers指南，該指南提供了與納入的醫(yī)藥物質(zhì)、人類血液或血漿衍生物、人類或動(dòng)物來(lái)源的非存活組織或細(xì)胞或其衍生物有關(guān) 的質(zhì)量文件的預(yù)期內(nèi)容和結(jié)構(gòu)信息。預(yù)計(jì)EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) 的相關(guān)內(nèi)容將得到應(yīng)用。
. 應(yīng)說(shuō)明藥用物質(zhì)的生產(chǎn)廠家，并驗(yàn)證是否符合歐盟 GMP 或相關(guān)質(zhì)量體系。如有 GMP 證書、生產(chǎn)許可或類似文件，應(yīng)在Investigator’s Brochure (IB)中注明，并在向主管當(dāng)局提交申請(qǐng)時(shí)附上副本。應(yīng)注明上次檢查的日期。
. 足夠詳細(xì)的生產(chǎn)工藝說(shuō)明，以便對(duì)雜質(zhì)等規(guī)格進(jìn)行評(píng)估。
. 應(yīng)提供藥用物質(zhì)的規(guī)格以及所用分析方法的說(shuō)明及其適用性驗(yàn)證（除非提供了 Ph Eur 方法的參考）。應(yīng)提供批量分析的結(jié)果。
. 應(yīng)說(shuō)明用于儲(chǔ)存的容器/封閉系統(tǒng)。
. 應(yīng)提出保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件，并提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
對(duì)于化學(xué)藥用物質(zhì)，可參考?xì)W洲藥品質(zhì)量管理局 (EDQM) 頒發(fā)的歐洲藥典各論適用性證書或Active Substance Master File (ASMF)。請(qǐng)注意，如果參考了 EDQM 頒發(fā)的歐洲藥典各論適用性證書 (CEP)，則應(yīng)在申請(qǐng)中包括該證書。如果器械制造商參考了物質(zhì)制造商的文件，則需要提供準(zhǔn)入信。
如果沒有適用性證書或 ASMF，則需要提供完整的物質(zhì)文件。請(qǐng)注意，對(duì)于生物源物質(zhì)，無(wú)法參考適用性證書或 ASMF。
2.6.2.1. 關(guān)于將藥用物質(zhì)納入器械的信息
Investigator’s Brochure (IB)必須包含足夠的信息，以便對(duì)藥用物質(zhì)加入器械后的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。
加入過程（包括滅菌）可能會(huì)影響藥用物質(zhì)的質(zhì)量。如果藥物在加工過程中發(fā)生化學(xué)變化、與輔料和/或溶劑混合，即使所用輔料或溶劑不存在于最終器械中，也應(yīng)加以說(shuō)明。應(yīng)提供輔料的質(zhì)量和用途信息。必須提供最終設(shè)備的完整成分。
2.6.2.2.最終調(diào)查器械的信息
. 應(yīng)注明生產(chǎn)廠家，并驗(yàn)證是否符合歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU-GMP）或相關(guān)質(zhì)量體系（ISO）。應(yīng)注明最近一次檢查的日期。
. 應(yīng)提供研究用器械的完整成分。
. 生產(chǎn)過程的詳細(xì)描述，包括滅菌過程、過程中的控制以及所有原材料和中間體的控制。
. 研究用器械的規(guī)格說(shuō)明書，以及所用分析方法的說(shuō)明（除非提供了 Ph Eur 方法的參考文獻(xiàn)）。 應(yīng)提供批次分析結(jié)果。
. 應(yīng)說(shuō)明使用的容器/封閉系統(tǒng)。
應(yīng)提出保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件，并提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。應(yīng)說(shuō)明驗(yàn)證最終器械中藥用物質(zhì)的量/活性和釋放的方法，并提供這些測(cè)試的數(shù)據(jù)。
2.6.2.3對(duì)生物源起始材料、中間體或物質(zhì)的具體要求
. 應(yīng)提供起始材料的收集和控制信息
. 應(yīng)提供有關(guān)生產(chǎn)過程的信息，包括滅活病毒和細(xì)菌污染的相關(guān)細(xì)節(jié)（所用試劑、時(shí) 間、溫度 pH 值、輻照劑量等）。
. 組織、細(xì)胞和血液應(yīng)分別遵守指令2004/23/EC和指令2002/98/EC
2.6.2.4.對(duì)附著劑的具體要求
. 應(yīng)提供 TSE 聲明，確認(rèn)符合 EN ISO 22442-3:2007 和 TSE 準(zhǔn)則 EMA/410/0153。
. 應(yīng)提供符合 EN ISO 22442- 1:2015 和 Phur 5.1.7 病毒安全性的病毒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括有關(guān)生產(chǎn)工藝去除病毒污染能力的信息。
2.6.2.5. 從人血漿中
提取物質(zhì)所需的補(bǔ)充信息
.應(yīng)根據(jù)EMA 準(zhǔn)則 EMA/CHMP/BWP/706271/2010 提供關(guān)于血漿衍生醫(yī)藥產(chǎn)品的信息。
. 關(guān)于血漿衍生產(chǎn)品/物質(zhì)供應(yīng)商與器械制造商之間已簽訂合同的信息，以確保從捐贈(zèng)到器械的可追溯性至少保持 30 年，以及在特殊情況下，如果收集后信息將導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品采取措施，將通知醫(yī)療器械制造商和主管當(dāng)局。
. 如果器械的生產(chǎn)使用了歐盟國(guó)家許可的產(chǎn)品，請(qǐng)說(shuō)明是哪種產(chǎn)品、在哪個(gè)國(guó)家獲得授權(quán)，并提供信息說(shuō)明用于相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的人血漿是否由 EMA 認(rèn)證的 PMF（血漿主文件）涵蓋。
2.6.2.6.動(dòng)物源物質(zhì)
應(yīng)說(shuō)明收集該物質(zhì)的來(lái)源國(guó)，并提供有關(guān)動(dòng)物健康狀況的信息。
2.7. 滿足通用安全和性能要求GSPR
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.7, Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括一份清單，詳細(xì)說(shuō)明滿足MDR Annex I所列相關(guān) GSPR 的情況，包括全部或部分適用的標(biāo)準(zhǔn)和任何通用規(guī)格，以及滿足相關(guān) GSPR 的解決方案的說(shuō)明，只要這些標(biāo)準(zhǔn)和通用規(guī)格未滿足或僅部分滿足或缺乏。
Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)概述哪些 GSPR 適用于調(diào)查用器械，并說(shuō)明不適用任何 GSPR 的理由。此外，還應(yīng)明確指出哪些 GSPR 已通過客觀證據(jù)得到解決，哪些 GSPR 將在擬議研究中得到解決。 可參考相關(guān)的 GSPR 文件。
概述應(yīng)說(shuō)明處理每項(xiàng)適用的 GSPR 的手段（如標(biāo)準(zhǔn)、CS、內(nèi)部程序）和相應(yīng)的證據(jù)，如列出報(bào)告。僅列出標(biāo)準(zhǔn)是不夠的，僅列出報(bào)告所在的檔案（如風(fēng)險(xiǎn)管理檔案）也是不夠的。另外，列出尚未提供的報(bào)告標(biāo)題也是不恰當(dāng)?shù)摹Ｒ虼?，GSPR 文件應(yīng)包含對(duì)合規(guī)情況的前瞻性和回顧性總結(jié)，并清楚地顯示已評(píng)估的證據(jù)。
關(guān)于尚未達(dá)到但調(diào)查將涵蓋的 GSPR，請(qǐng)明確指出，并說(shuō)明已如何采取一切預(yù)防措施來(lái)保護(hù)受試者和其他用戶的健康和安全。
如果某些 GSPR 與調(diào)查器械無(wú)關(guān)，應(yīng)予以說(shuō)明并簡(jiǎn)要說(shuō)明理由。
上述所有信息最好以全球戰(zhàn)略優(yōu)先事項(xiàng)、標(biāo)準(zhǔn)、通用規(guī)范和科學(xué)建議核對(duì)表的格式提供，該核對(duì)表作為附件載于指南MDCG 2021-8 中。該模板分為兩部分：Section A 列出了標(biāo)準(zhǔn)、通用規(guī)格和科學(xué)建議，并標(biāo)明了合規(guī)程度。Section B是一個(gè)矩陣，用于記錄 GSPR 的履行情況，參考所應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)或通用規(guī)范，以及符合性證據(jù)、文件和偏差情況下的理由/評(píng)論。 如果當(dāng)前臨床調(diào)查的目的是記錄是否符合某項(xiàng)要求，則應(yīng)在匯總表中明確說(shuō)明。
如果在臨床調(diào)查中調(diào)查的是帶有 CE 標(biāo)志的器械，則應(yīng)提供制造商簽發(fā)的歐盟符合性聲明和 NB 簽發(fā)的證書（如適用，取決于器械分類），以確認(rèn)該器械符合 CE認(rèn)證所涵蓋的預(yù)期用途的 GSPR 要求。
2.8 程序
根據(jù)MDR Annex XV chapter II section 2.8 ，Investigator’s Brochure (IB)應(yīng)包括臨床調(diào)查過程中使用的臨床程序和診斷測(cè)試的詳細(xì)說(shuō)明，特別是任何偏離正常臨床實(shí)踐的信息。
所有涉及的程序都可能影響臨床調(diào)查的整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，申辦者需要確保與計(jì)劃使用研究用器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)已納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
如果研究用器械的使用偏離了正常的臨床調(diào)查實(shí)踐，則應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明。請(qǐng)注意，在本節(jié)中描述什么是正常臨床實(shí)踐是合適的。
說(shuō)明將與調(diào)查器械結(jié)合使用的任何其他器械或醫(yī)藥產(chǎn)品，并對(duì)其監(jiān)管狀況進(jìn)行評(píng)論。有必要說(shuō)明此類組合可能帶來(lái)的任何新風(fēng)險(xiǎn)，以及如何管理這些風(fēng)險(xiǎn)。此外，有必要確保調(diào)查中計(jì)劃的聯(lián)合使用不會(huì)影響其他器械或醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管地位。
來(lái)源：北京倍力醫(yī)療技術(shù)服務(wù)有
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