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根據(jù)藥品生產(chǎn)的水質(zhì)特點(diǎn)及 GMP 法規(guī)等要求，對(duì)純化水和注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方面的制水、儲(chǔ)存與分配、用水點(diǎn)設(shè)置等問(wèn)題進(jìn)行了探討。并附上具體的示意圖舉例說(shuō)明。

 

1、問(wèn)題的提出

純化水（PW： purified water）和注射用水（WFI：water for injection）在制藥行業(yè)常見(jiàn)常用，被收錄于國(guó)內(nèi)外藥典，用量大宗、用途廣泛、用費(fèi)不菲，可作為工藝原料、溶劑、制藥設(shè)備清洗劑等。純化水和制藥用水的水質(zhì)對(duì)藥品的質(zhì)量保證產(chǎn)生重要影響，藥品質(zhì)量屬性中的雜質(zhì)、微生物，無(wú)菌注射藥品的內(nèi)毒素（熱原）等質(zhì)量指標(biāo)均會(huì)受到制藥用水水質(zhì)的若干影響。然而，通常情況下，良好的水質(zhì)具有先天的脆弱性，水極易滋生微生物，極易溶解雜質(zhì)異物，水遭受污染導(dǎo)致水質(zhì)變差的風(fēng)險(xiǎn)極高。

為了最大限度地保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，應(yīng)最大限度地減低藥品生產(chǎn)過(guò)程中受到的污染風(fēng)險(xiǎn)，控制藥品生產(chǎn)的原輔料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等遭受污染。特別是無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，須滿(mǎn)足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 [1]。例如，口服給藥制劑藥品，中國(guó)藥典關(guān)于口服固體制劑的微生物限度為每克需氧菌總數(shù)應(yīng)不超過(guò) 1 000 CFU（菌落單位，colony forming unit），霉菌和酵母菌總數(shù)不超過(guò) 100 CFU，并不得檢出大腸埃希菌等 ；口服液體制劑每毫升需氧菌總數(shù)不超過(guò)100 CFU，霉菌和酵母菌總數(shù)不得超過(guò) 10 CFU，并不得檢出大腸埃希菌等。注射劑藥品質(zhì)量不僅要求含量、裝量等合格，可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）等指標(biāo)均有嚴(yán)格規(guī)定?？梢?jiàn)異物是在規(guī)定條件下目視可以觀(guān)測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于 50 μm，注射劑產(chǎn)品在出廠(chǎng)前應(yīng)采用適宜的方法逐一檢查并同時(shí)剔除不合格產(chǎn)品。對(duì)于不溶性微粒，應(yīng)采用光阻法檢測(cè)，每 10 mL 含 10 μm及以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)不超過(guò) 10 粒，含 25 μm 及以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)不超過(guò) 2 粒。無(wú)菌檢查時(shí)接種供試品后的培養(yǎng)基容器分別按各培養(yǎng)基規(guī)定的溫度培養(yǎng)不少于 14 天，若供試品管均澄清，或雖顯渾濁但經(jīng)確證無(wú)菌生長(zhǎng)，判供試品符合規(guī)定。100 mL 及以上裝量的大輸液類(lèi)制劑，其細(xì)菌內(nèi)毒素限值一般不得超過(guò) 0.50 EU/mL [2]。

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，純化水常用作配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑，口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑，非滅菌制劑用器具的精洗用水，非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑等 ；注射用水常用作配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗等。由此可見(jiàn)，藥品生產(chǎn)過(guò)程中用到的純化水和注射用水的質(zhì)量與藥品生產(chǎn)質(zhì)量密切相關(guān)。為了最大限度地避免藥品的污染，純化水及注射用水同理也應(yīng)最大限度地降低顆粒物（particulates）、微生物污染滋生（microbial contamination/proliferation）、細(xì)菌內(nèi)毒素（endotoxin/pyrogen）等污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)內(nèi)外的藥典及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)純化水和注射用水水質(zhì)作了嚴(yán)格規(guī)定，不同水質(zhì)的選用與控制，是制藥業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一，各類(lèi)藥企均投入了較大人力、物力、財(cái)力來(lái)建立和維護(hù)多種制藥用水系統(tǒng)。隨著國(guó)內(nèi)外制藥界對(duì)制藥用水的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，藥典和相關(guān) GMP規(guī)范等也對(duì)制藥用水的分類(lèi)、純化水及注射用水的標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越趨于相近，越來(lái)越標(biāo)準(zhǔn)一致，檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法越來(lái)越科學(xué)合理。

 

2、問(wèn)題的分析

純化水和注射用水根據(jù)水質(zhì)要求需要設(shè)計(jì)各自合適的制水、儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)。在制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、調(diào)試、運(yùn)維等方面，要樹(shù)立基于科學(xué)知識(shí)、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念。不能簡(jiǎn)單地理解為僅僅要求是水系統(tǒng)的用水點(diǎn)出水的水質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)即可，而是要站在 GMP 的高度，厘清做法思路。作為藥品生產(chǎn)的一種重要原輔料，純化水和注射用水從系統(tǒng)設(shè)計(jì)、材質(zhì)選擇、制備過(guò)程、儲(chǔ)存、分配和使用均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。領(lǐng)悟質(zhì)量源自設(shè)計(jì)（QbD ：quality by design）的理念，純化水和注射用水的水質(zhì)“不是簡(jiǎn)單地僅僅依靠最終檢驗(yàn)出來(lái)的，而是通過(guò)良好過(guò)程控制生產(chǎn)制造出來(lái)的，更是需要精心設(shè)計(jì)出來(lái)的”。根據(jù)醫(yī)藥及制藥裝備行業(yè)發(fā)展整體情況，吸收風(fēng)險(xiǎn)管控思維，實(shí)現(xiàn)制藥用水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)可接受的水質(zhì)安全、水質(zhì)受控、水質(zhì)可控。當(dāng)然，在風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，不能過(guò)分不計(jì)成本，純化水和注射用水的制備、儲(chǔ)存、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要科學(xué)合理，首先要詳細(xì)了解、認(rèn)知水質(zhì)各指標(biāo)的由來(lái)意義等科學(xué)知識(shí)，掌握水處理制備及儲(chǔ)分裝備的原理、難點(diǎn)關(guān)鍵，不能過(guò)度設(shè)計(jì)，當(dāng)然也不能設(shè)計(jì)考慮不周、導(dǎo)致缺陷設(shè)計(jì)。要在恰當(dāng)?shù)牡胤绞褂煤线m的水，如果使用低標(biāo)準(zhǔn)的水，則不符合生產(chǎn)要求，如果使用過(guò)高標(biāo)準(zhǔn)的水，則會(huì)增加生產(chǎn)成本。純化水和注射用水均有各自的藥典水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，GMP 強(qiáng)調(diào)的是過(guò)程控制，強(qiáng)調(diào)的是如何防止超標(biāo)（OOS：out of specification）和超趨（OOT：out of trend），不同水質(zhì)要求的水系統(tǒng)制備儲(chǔ)分消毒滅菌頻率等管控要求雖有類(lèi)似但不盡相同，特別是微生物限度指標(biāo)，WFI 相比 PW 來(lái)言“嚴(yán)格千倍”，故應(yīng)根據(jù)具體水質(zhì)監(jiān)測(cè)、確認(rèn)、驗(yàn)證等情況，區(qū)分不同水質(zhì)要求而采用不同管控舉措，沒(méi)有最好只有最適合，不能把注射用水的控制污染要求生搬硬套到純化水系統(tǒng)，否則會(huì)增大不必要的成本浪費(fèi)。

2.1關(guān)于水質(zhì)的微生物（內(nèi)毒素）指標(biāo)

藥品對(duì)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)特別關(guān)注，類(lèi)似地，首先應(yīng)預(yù)防、避免、降低純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的微生物滋生、繁殖、污染。隨著微生物科學(xué)研究的不斷深入以及微生物學(xué)知識(shí)的普及，人類(lèi)對(duì)微生物的認(rèn)知也越來(lái)越深刻。微生物是極易適應(yīng)生存環(huán)境的生命體，主要有細(xì)菌、真菌等，其形體微小、繁殖迅速、容易變異、種類(lèi)繁多、分布廣泛。微生物不僅有一些具有致病性（或機(jī)會(huì)性致病性），而且會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素，危害人體健康。由于微生物廣泛存在于自然界中，而且極易在水中滋生，純化水和注射用水的制水、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)中很容易受其污染，在適宜的溫度、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等條件下，污染的微生物可快速生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致水質(zhì)變差。微生物生長(zhǎng)規(guī)律大致分為 4 個(gè)階段，遲緩期（lag phase 生長(zhǎng)速率常數(shù)為零，形態(tài)變大，菌數(shù)不增加或增長(zhǎng)極為緩慢），指數(shù)期（exponentialgrowth phase 生長(zhǎng)速率常數(shù)最大，繁殖數(shù)量呈指數(shù)級(jí)快速增長(zhǎng)），穩(wěn)定期（stationary phase，生長(zhǎng)速率趨于零），衰退期（decay phase，出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)，自溶）。另外，水管罐系統(tǒng)中的微生物會(huì)在內(nèi)壁粘附聚集生長(zhǎng)，如果不加有效防控會(huì)形成生物膜，生物膜會(huì)釋放芽孢、細(xì)菌、內(nèi)毒素，生物膜的產(chǎn)生具有隱蔽性，初期表現(xiàn)為零星且有隨機(jī)性，在未爆發(fā)前很難被識(shí)別檢測(cè)到，而且生物膜一旦形成就會(huì)非常“頑固”，具有自我保護(hù)性，不易被去除，普通化學(xué)試劑、臭氧、紫外、巴氏消毒對(duì)水中浮游微生物殺滅非常有效，但是對(duì)已經(jīng)形成的頑固生物膜卻收效甚微。所以，根據(jù)水中微生物的生長(zhǎng)繁殖規(guī)律及生物膜的“狡猾”特點(diǎn)，即使在水質(zhì)微生物實(shí)測(cè)結(jié)果很低時(shí)，也需要保持警惕，因?yàn)檫@可能是暫時(shí)現(xiàn)象，一旦條件成熟，微生物會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖需要適宜的溫度，過(guò)高和過(guò)低的溫度都不利于細(xì)菌生長(zhǎng)，根據(jù)細(xì)菌對(duì)溫度要求不同，可分為嗜冷菌、中溫菌（別名嗜溫菌）和嗜熱菌，大多數(shù)細(xì)菌屬于中溫菌，最低生長(zhǎng)溫度 10 ~ 20 ℃，最高生長(zhǎng)溫度 40 ~ 50 ℃，最適生長(zhǎng)溫度約 25 ~ 40 ℃，大多數(shù)人類(lèi)病原菌最適溫度接近體溫 37 ℃。真菌的生存溫度范圍相對(duì)較窄，約 10 ~ 40 ℃，真菌最適生長(zhǎng)溫度約 22 ~ 28 ℃。在合適的溫度下，例如30 ~ 55 ℃，微生物將快速繁殖，形成生物膜并引起制藥用水系統(tǒng)污染，大多數(shù)致病菌在 60 ℃以上就停止生長(zhǎng)，大多數(shù)嗜熱菌在 73 ℃時(shí)就停止生長(zhǎng)，只有孢子和一些極端嗜熱菌在超過(guò) 80 ℃環(huán)境中才能夠存活 [3]。通過(guò)水中微生物繁殖與水溫的關(guān)系，冷水越冷，微生物越難滋生，熱水越熱，微生物也越難滋生。但是事物常有兩面性，冷水水溫過(guò)低易結(jié)冰凍壞管罐，熱水水溫過(guò)高，水分子易電離，水中氫氧根離子濃度增大，易與不銹鋼管罐內(nèi)表面鐵元素發(fā)生反應(yīng)生成紅銹，不僅腐蝕管罐設(shè)備，而且紅銹會(huì)脫落進(jìn)入水中，產(chǎn)生不溶性污染物，危害水質(zhì)安全。所以，水溫設(shè)置要兼顧考慮，在微生物控制、避免紅銹、便于用水、降低運(yùn)維成本等方面尋求統(tǒng)籌平衡。

細(xì)菌內(nèi)毒素是多種革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外側(cè)的脂多糖物質(zhì)，脂質(zhì) A（Lipid A，又稱(chēng)類(lèi)脂 A）是內(nèi)毒素的主要毒性組分，具有水溶和脂溶雙重溶解特性，不同革蘭氏陰性菌的脂質(zhì) A 結(jié)構(gòu)基本相似，細(xì)菌內(nèi)毒素如果進(jìn)入人體血管會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒、白細(xì)胞數(shù)量異常、休克等毒性危害。細(xì)菌內(nèi)毒素在分子結(jié)構(gòu)上不同于細(xì)菌外毒素（exotoxin），細(xì)菌外毒素的分子結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)或多肽，熱穩(wěn)定性差，很容易高溫失活，但是細(xì)菌內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，且尺寸比細(xì)菌小得多，粒徑納米級(jí)，非常耐熱，在 100 ℃的高溫下加熱 1 小時(shí)也不易被熱解破壞，即使常規(guī)濕熱滅菌（如121 ℃ ×30 min）和除菌級(jí)過(guò)濾器也不能有效去除，因?yàn)榫哂兴苄院蜔岱€(wěn)定性，使內(nèi)毒素在水系統(tǒng)中非常“狡猾”，不易被消滅?？紤]到飲用水、純化水、注射用水中微生物主要菌屬通常為革蘭氏陰性菌，從某種程度上講，只有采用釜底抽薪的辦法，控制住了水的微生物污染，降低微生物滋生繁殖才能有效降低水系統(tǒng)的內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)。

基于對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的認(rèn)識(shí)，藥典關(guān)于微生物限度，純化水標(biāo)準(zhǔn)為 100 CFU/mL，注射用水標(biāo)準(zhǔn)為10 CFU/100mL，這是使用標(biāo)準(zhǔn)，超過(guò)了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，就為時(shí)已晚，水不能用，用了會(huì)導(dǎo)致藥物產(chǎn)品被拒絕放行、重新加工或召回。藥品質(zhì)量在全生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)均處于受控狀態(tài)，同理也要做到純化水和注射用水水質(zhì)的受控，為了有效地進(jìn)行過(guò)程控制，低于此使用標(biāo)準(zhǔn)的糾偏限、警戒限應(yīng)基于水系統(tǒng)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)加以確立，以便于趁早識(shí)別何時(shí)何地水系統(tǒng)可能“波動(dòng)”失控，即使指標(biāo)“漂流”超過(guò)行動(dòng)限也能做到未為晚矣，因?yàn)榇藭r(shí)還沒(méi)有超過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)，可以采取糾正措施在其超過(guò)水的使用標(biāo)準(zhǔn)之前補(bǔ)救挽回。

純化水以飲用水作為原水，經(jīng)過(guò)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而得，不含任何添加劑，站在 GMP 角度，可以理解純化水制備用的原水也必須要控制微生物污染。美國(guó)國(guó)家飲用水一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（EPA-NPDWR）強(qiáng)制要求了飲用水質(zhì)的8 個(gè)微生物指標(biāo)，即隱孢子蟲(chóng)、糞大腸菌群、藍(lán)氏賈地蟲(chóng)、異養(yǎng)菌總數(shù)、軍團(tuán)菌、總大腸菌群、濁度、腸內(nèi)病毒 [4]。中國(guó)生活飲用水（GB 5749—2022）微生物指標(biāo)為菌落總數(shù) 100 CFU/mL，并不應(yīng)檢出總大腸菌群、大腸埃希氏菌。飲用水通常采用受到土壤、空氣、動(dòng)植物等眾多復(fù)雜因素影響的天然水為水源，經(jīng)過(guò)混凝、沉淀、澄清、過(guò)濾、軟化、消毒、去離子等物理化學(xué)方法制備，考慮到我國(guó)幅員遼闊，氣候地理特征復(fù)雜，各地天然水質(zhì)多有不同，季節(jié)的變化也會(huì)導(dǎo)致飲用水質(zhì)發(fā)生較大波動(dòng)，故在純化水制備系統(tǒng)處理方法能力設(shè)計(jì)選型要考慮各地原水水質(zhì)差異情況，留有適當(dāng)余量，考慮到全年因素，水系統(tǒng)在首次確認(rèn)驗(yàn)證時(shí)應(yīng)包含第三階段確認(rèn)，持續(xù)至少 12 個(gè)月證明系統(tǒng)的全年長(zhǎng)期穩(wěn)定性。國(guó)內(nèi)藥企用到的純化水、注射用水通常為自制，重視程度較高，但是對(duì)于飲用水，由于一般是通過(guò)市政集中供應(yīng)，藥企重視程度相對(duì)較低，但是飲用水是制備純化水的原水，飲用水的水質(zhì)變化會(huì)對(duì)純化水水質(zhì)產(chǎn)生波動(dòng)影響，另外，飲用水也可用于藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水、飲片的提取溶劑等，對(duì)某些藥品生產(chǎn)質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生直接影響，故飲用水的水質(zhì)同樣不容輕視。

水系統(tǒng)在硬件設(shè)施設(shè)計(jì)方面為了降低微生物滋生繁殖污染，應(yīng)使水系統(tǒng)內(nèi)的微生物始終盡可能處于不利于其繁殖滋生的環(huán)境條件下，盡量避免微生物附著、聚集、滯留、生長(zhǎng)，破壞生物膜、細(xì)菌內(nèi)毒素的形成條件。例如，存在于純化水制備系統(tǒng)的原水中的微生物可能吸附到活性炭過(guò)濾器和其他過(guò)濾單元操作內(nèi)表面，附著的細(xì)菌會(huì)繁殖滋生形成生物膜，水過(guò)濾單元有成為微生物繁殖“溫床”的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此不僅純化水儲(chǔ)分系統(tǒng)要帶巴氏消毒功能，純化水制備系統(tǒng)的預(yù)處理（多介質(zhì)過(guò)濾器 / 活性炭過(guò)濾器 /軟化器等）和終處理裝置（RO/EDI 等）的巴氏消毒功能在控制微生物污染風(fēng)險(xiǎn)方面也具有重要意義。

注射用水的微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素控制都非常嚴(yán)格，根據(jù)內(nèi)毒素的不揮發(fā)屬性，通常使用純化水經(jīng)過(guò)蒸餾法制備獲得。為了有效去除蒸餾法制得注射用水中的內(nèi)毒素，要注意防止液滴夾帶，蒸發(fā)時(shí)徹底地進(jìn)行汽液分離。雖然制備注射用水的蒸餾法綜合能耗較高，不利于節(jié)能減排，美國(guó)藥典規(guī)定 WFI 的最終處理方法可以采用等效或優(yōu)于蒸餾法的其他方法，不排除以后科技進(jìn)步產(chǎn)生更合適的 WFI 制水方法選擇，但是目前利用純化水為原水通過(guò)蒸餾法制備注射用水仍最為常見(jiàn)。注射用水儲(chǔ)分系統(tǒng)通常采用 70 ℃以上保溫?zé)崴h(huán)（hot loop），是為了能夠長(zhǎng)期不間斷、持續(xù)主動(dòng)式巴氏消毒，再輔以周期性的過(guò)熱水或純蒸汽滅菌（如 121 ℃ ×30 min），最大限度地降低微生物繁殖風(fēng)險(xiǎn)，確保注射用水系統(tǒng)微生物及內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)可控。

水系統(tǒng)如果采用簡(jiǎn)單的間歇化批次制水儲(chǔ)分模式，新生產(chǎn)出的合格水與舊水沒(méi)有混合，只要驗(yàn)證在適當(dāng)儲(chǔ)存條件下的水質(zhì)“保質(zhì)期”即可。有別于簡(jiǎn)單的間歇化批量生產(chǎn)制水模式，對(duì)于 PW/WFI 水系統(tǒng)常采用連續(xù)化制水儲(chǔ)存分配模式，考慮到新水和舊水發(fā)生混合，儲(chǔ)分系統(tǒng)設(shè)計(jì)通常主要有八點(diǎn)注意 ：

（1）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)易于“全排盡”，在水無(wú)動(dòng)力不流動(dòng)時(shí)，能依靠自身重力排凈殘留水，全系統(tǒng)均能最低點(diǎn)自排凈無(wú)殘水，如罐底傾斜、管路有坡度、管件帶傾角、內(nèi)壁光滑無(wú)凹凸、焊縫無(wú)臺(tái)階坑洼等，防止殘水滯留滋生污染 ；特別是水平安裝的隔膜閥，由于隔膜閥體內(nèi)部中央設(shè)計(jì)為上凸結(jié)構(gòu)，安裝時(shí)要注意傾斜，否則閥體內(nèi)部形成水堰阻擋，滯留殘水不易排凈。

（2）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)易于“全覆蓋”，在水有動(dòng)力流動(dòng)時(shí)，能夠讓水流覆蓋到整個(gè)內(nèi)壁，利用流動(dòng)水進(jìn)行內(nèi)壁清潔和消毒滅菌。整個(gè)循環(huán)管路管件內(nèi)部水流流速確保高雷諾數(shù)（如 Re 大于 10 000），管內(nèi)水流完全湍流無(wú)層流，防止管壁形成生物膜，盡可能防止水不流動(dòng)，避免盲管死區(qū)死角（dead legs），管路內(nèi)水呈完全湍流狀態(tài)不僅使管內(nèi)所有區(qū)域水流動(dòng)起來(lái)，減少污染物滯留，有效沖刷掉管壁等處可能出現(xiàn)的污染物，而且使各處水能有效相互混合，保持水溫均勻性，降低消毒滅菌時(shí)冷點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。特別注意防止某些內(nèi)部上側(cè)形成的殘氣區(qū)，會(huì)形成水流不到的內(nèi)壁區(qū)域，例如向上開(kāi)支管的堵板悶頭，垂直出口的循環(huán)泵內(nèi)腔頂側(cè)易殘氣產(chǎn)生氣蝕。

（3）水系統(tǒng)有主動(dòng)、被動(dòng)式消毒功能（巴氏消毒、過(guò)熱水 / 純蒸汽滅菌、紫外線(xiàn)、臭氧、化劑消毒等）。

（4）防倒灌污染，全系統(tǒng)維持適當(dāng)正壓防止負(fù)壓、防止虹吸倒灌、防止外接污染物侵入，通氣口 0.2 μm除菌級(jí)疏水性呼吸器完整性，外界空氣只有經(jīng)過(guò)除菌氣體過(guò)濾器有效過(guò)濾才允許通氣吸入，排污水處空氣阻斷（air break）防止倒吸污水。

（5）PW/WFI 儲(chǔ)水罐噴淋球自清洗，罐體內(nèi)表面清洗全覆蓋，液位控制注意不要超過(guò)噴淋球，呼吸器注意防潮（呼吸器在干燥情況下既可有效防止其內(nèi)表面微生物繁殖滋生污染，又可保證通氣順暢減少通氣阻力）。

（6）制水機(jī)、泵、儲(chǔ)罐等水量匹配，儲(chǔ)罐進(jìn)出水量設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膿Q罐率或周轉(zhuǎn)率（既要考慮新制備水稀釋舊水的置換速度，防止舊水儲(chǔ)存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)影響水質(zhì)，又要考慮循環(huán)泵流量選型對(duì)儲(chǔ)罐水的置換速度，防止罐內(nèi)局部區(qū)域水流動(dòng)性不足滋生污染）。

（7）管罐及焊材等材質(zhì)內(nèi)表面應(yīng)無(wú)毒、無(wú)浸出、無(wú)吸附，不吸附水滴雜質(zhì)、不脫落滲出異物、易清洗、耐腐蝕、耐消毒、耐高溫的衛(wèi)生型材質(zhì)，盡量自動(dòng)焊減少手焊，注意不要選用鑄造不銹鋼隔膜閥，不銹鋼材料宜選擇鍛造奧氏體 316L 品質(zhì)，表面粗糙度和拋光合適，80 ℃以上高溫水系統(tǒng)材料選擇要考慮防止不銹鋼腐蝕產(chǎn)生紅銹污染。

（8）循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)潔，不宜過(guò)分龐大化、復(fù)雜化。為了便于流速（雷諾數(shù)）控制，宜采用“純串聯(lián)”的單管循環(huán)，盡可能防止并聯(lián)，單個(gè)循環(huán)管路不宜過(guò)長(zhǎng)（宜不超過(guò) 400 m），主管管徑不宜過(guò)粗（宜不超過(guò) DN 65）。大循環(huán)系統(tǒng)可以帶子循環(huán)系統(tǒng)（subloop），但是子循環(huán)系統(tǒng)宜少不宜多，子循環(huán)系統(tǒng)不宜再帶“孫”循環(huán)系統(tǒng)，循環(huán)分配系統(tǒng)結(jié)構(gòu)不宜過(guò)分龐雜，不宜濫用子循環(huán)。否則表面看似“精彩絕倫”，背后卻是“無(wú)盡折磨”，徒然增大整個(gè)系統(tǒng)水質(zhì)污染管控難度，不利于水系統(tǒng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定可靠運(yùn)行。

2.2關(guān)于水質(zhì)的理化指標(biāo)

純化水和注射用水水質(zhì)指標(biāo)除了微生物（或和細(xì)菌內(nèi)毒素），還有理化指標(biāo)，主要是控制水的理化純度，減少水中的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物雜質(zhì)。理論上講，在理想情況下，無(wú)任何雜質(zhì)的絕對(duì)超純水無(wú)色無(wú)臭無(wú)味，由于水是一種極弱電解質(zhì)，可以發(fā)生微弱電離，在 25 ℃下水的離子積常數(shù)為 1×10-14，水中的水合氫離子和氫氧根離子的摩爾濃度均為 1×10-7 mol/L，由于有導(dǎo)電離子的存在，絕對(duì)超純水也不是絕對(duì)的電絕緣體，仍有微弱的導(dǎo)電性，其電導(dǎo)率為 0.055 μS/cm（25 ℃），pH 值 7.0，理想狀態(tài)下其總有機(jī)碳（TOC ：total organic carbon）為 0 mg/L。水系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存分配過(guò)程、特別是純化水的原水均會(huì)受到外界環(huán)境或多或少的干擾，純化水（注射用水）會(huì)有種類(lèi)復(fù)雜的無(wú)機(jī)物有機(jī)物雜質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)，從而影響到藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。中國(guó)藥典關(guān)于純化水理化指標(biāo)有性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率和總有機(jī)碳 ；注射用水理化指標(biāo)有性狀、pH 值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率和總有機(jī)碳。可以看出，理化指標(biāo)由于項(xiàng)目較多，且多為傳統(tǒng)化學(xué)檢測(cè)，全部檢測(cè)一遍所有理化指標(biāo)通常費(fèi)時(shí)費(fèi)力，難以在水質(zhì)的現(xiàn)場(chǎng)過(guò)程控制中體現(xiàn)出價(jià)值意義。隨著制藥業(yè)對(duì)純化水和注射用水理化指標(biāo)認(rèn)知的逐漸深入，順應(yīng)制藥用水系統(tǒng)的科學(xué)發(fā)展規(guī)律，更加科學(xué)合理、經(jīng)濟(jì)節(jié)能地使水質(zhì)始終處于合格、受控的范圍，PW（WFI）水質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法已逐步從傳統(tǒng)的化學(xué)測(cè)試轉(zhuǎn)變?yōu)榈刃У膬x器測(cè)試，通過(guò)科學(xué)先進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)（PAT ：process analyticaltechnology），以便更好地實(shí)現(xiàn)水質(zhì)的在線(xiàn)實(shí)時(shí)控制。結(jié)合國(guó)際藥典屆的發(fā)展趨勢(shì)，純化水和注射用水水質(zhì)理化指標(biāo)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性越來(lái)越等效歸根到易于實(shí)現(xiàn)儀器快速檢測(cè)監(jiān)控水質(zhì)的電導(dǎo)率和總有機(jī)碳指標(biāo)。

通常情況下，化合物在水溶液中可產(chǎn)生自由移動(dòng)的離子且完全電離的是強(qiáng)電解質(zhì)，如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、大多數(shù)鹽類(lèi) ；只能部分電離的是弱電解質(zhì)，如弱酸、弱堿，氨溶解在水中形成的一水合氨，二氧化碳溶解在水中形成的碳酸，以及水自身等 ；不能產(chǎn)生自由移動(dòng)的離子的是非電解質(zhì)，如苯、甲苯、大多數(shù)農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑除草劑等。由于水自身就會(huì)微弱電離產(chǎn)生導(dǎo)電離子，再加上水中通常溶解有能產(chǎn)生自由移動(dòng)離子的強(qiáng)、弱電解質(zhì)，由于有了能夠自由移動(dòng)的帶電荷的離子，所以水具有導(dǎo)電屬性。水的導(dǎo)電性能跟其純度密切相關(guān)，水的電導(dǎo)率主要受到溫度、離子種類(lèi)、離子流動(dòng)性和離子濃度等因素影響。通常，溫度越高，水的電導(dǎo)率越大，水中的離子濃度越高，水的電導(dǎo)率也越大 ；另外，水與空氣接觸會(huì)有二氧化碳?xì)怏w溶解到水中，水中溶解的二氧化碳越多，水的電導(dǎo)率會(huì)相應(yīng)增大。在特定溫度下，水越純凈，電導(dǎo)率值越低。水的電導(dǎo)率測(cè)量法屬于總離子濃度檢測(cè)，雖然無(wú)法獲悉某種具體離子種類(lèi)的具體濃度，但是對(duì)于 PW/WFI水質(zhì)而言，目前美國(guó)藥典（USP）規(guī)定散裝純化水和注射用水電導(dǎo)率測(cè)試采用“三步法”，確保水質(zhì)電導(dǎo)率測(cè)試準(zhǔn)確性，有效避免空氣中二氧化碳引起的測(cè)量誤差，其第一步（stage 1）是無(wú)溫度補(bǔ)償?shù)脑诰€(xiàn)電導(dǎo)率儀檢測(cè)，通過(guò)查表（溫度與電導(dǎo)率限度表）應(yīng)不低于測(cè)試水溫對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率限度，例如當(dāng)水溫 25 ℃時(shí)，其電導(dǎo)率不應(yīng)超過(guò) 1.3 μS/cm，水溫 80 ℃，其電導(dǎo)率不應(yīng)超過(guò) 2.7 μS/cm [5]。如果第一步測(cè)試不合格，則進(jìn)行第二步，取樣離線(xiàn)檢測(cè)，調(diào)節(jié)水溫至 25 ℃電導(dǎo)率限度為 2.1 μS/cm。由于水質(zhì)指標(biāo)要求的電導(dǎo)率限度很低，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)終處理（兩級(jí) RO 加 EDI）的純化水儲(chǔ)分系統(tǒng)內(nèi)水質(zhì)在線(xiàn)電導(dǎo)率實(shí)測(cè)值通常可達(dá) 0.5 μS/cm（25 ℃）以下，可知水中的總離子濃度很低，以此就可推算出各具體類(lèi)別的離子濃度的上限，從而判斷出在水中會(huì)發(fā)生電離的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物濃度指標(biāo)是否合格。這種水質(zhì)考量的質(zhì)量管控思維是，把各種具體理化指標(biāo)的檢測(cè)類(lèi)似于“證明題”，而不是“計(jì)算題”，我們不需要知道具體某種物質(zhì)的濃度，我們關(guān)注的是其能夠證明出小于某個(gè)限度值即可?？紤]到目前在線(xiàn)電導(dǎo)率儀器精度及性?xún)r(jià)比普及，在純化水和注射用水循環(huán)系統(tǒng)安裝在線(xiàn)電導(dǎo)率儀是非常符合水質(zhì)控制科學(xué)規(guī)律的。

眾所周知，有機(jī)化合物主要是指由碳元素、氫元素組成，一定是含碳的化合物?？傆袡C(jī)碳（TOC）是一定體積水中各種有機(jī)物分子中碳原子的重量，單位是 mg/L，包含了水中懸浮的吸附于懸浮物上有機(jī)物中的碳和溶解于水中的有機(jī)物的碳，是懸浮性有機(jī)碳和溶解性有機(jī)碳的總濃度，同時(shí)也可理解為水中的總碳濃度減去總無(wú)機(jī)碳濃度。制藥用水中的有機(jī)物一般來(lái)自水源、制水及儲(chǔ)分系統(tǒng)以及水系統(tǒng)中菌膜的生長(zhǎng)，在總有機(jī)碳檢測(cè)儀器發(fā)明以前，為了檢測(cè)水中有機(jī)物的濃度是否超標(biāo)通常會(huì)采用高錳酸鉀等氧化物氧化水中的有機(jī)物，即易氧化物檢測(cè)法，這種化學(xué)檢測(cè)方法通常離線(xiàn)取樣檢測(cè)，獲知檢測(cè)結(jié)果較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力。隨著總有機(jī)碳儀器檢測(cè)法的發(fā)明，實(shí)現(xiàn)了水中有機(jī)物檢測(cè)從定性到定量、從離線(xiàn)到在線(xiàn)監(jiān)測(cè)，縮短了檢測(cè)時(shí)間，提高了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，更加可靠地保障了注射用水（純化水）水質(zhì)的過(guò)程控制。類(lèi)似于水的電導(dǎo)率測(cè)定法可以反推算出水中發(fā)生電離的物質(zhì)的濃度上限，同理，水的總有機(jī)碳測(cè)定是檢查水中所有有機(jī)物的含碳總量，也可以反推算出有機(jī)物濃度上限，證明出有機(jī)物濃度不超標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外藥典對(duì)純化水和注射用水水質(zhì)的總有機(jī)碳指標(biāo)均較一致，TOC 標(biāo)準(zhǔn)為不超過(guò) 0.5 mg/L。藥企制水實(shí)踐中，純化水和注射用水的 TOC 通常可以在 0.15 mg/L 以下，針對(duì)總有機(jī)碳濃度非常低的純化水（注射用水）水質(zhì)，總有機(jī)碳分析儀能快速精準(zhǔn)判斷出水中有機(jī)物污染是否超標(biāo)。

綜上所述，不難理解純化水和注射用水藥典水質(zhì)各種理化指標(biāo)，在水的質(zhì)量管控扮演角色中可以分為關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵質(zhì)量屬性，抓住問(wèn)題關(guān)鍵可以有效解決問(wèn)題，而不是“眉毛胡子一起抓”，否則，看似從嚴(yán)管理，實(shí)則可能輕重不分，不一定有利于水質(zhì)有效管控，水的污染風(fēng)險(xiǎn)不一定能夠得到有效降低。約在上世紀(jì)九十年代，美國(guó)藥典進(jìn)行了水中氯離子與銨離子的電導(dǎo)率模型研究，在 PW 和 WFI 水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中去除了眾多常規(guī)的理化指標(biāo)檢測(cè)，只保留了電導(dǎo)率和總有機(jī)碳指標(biāo)，已有多年的成功實(shí)踐事實(shí)，這種做法不失為某種科學(xué)啟迪。

 

3、示例說(shuō)明

圖 1 是純化水和注射用水制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)流程示意圖，圖 2 ~ 8 為圖 1 的局部放大圖。純化水制水機(jī)采用符合標(biāo)準(zhǔn)的飲用水為原料水，經(jīng)過(guò)多介質(zhì)過(guò)濾（MMF ：multimedia filter）、活性炭過(guò)濾器（ACF ：activated carbon filter）、串并聯(lián)軟化柱、微孔保安過(guò)濾器（MF：microporus filter）等預(yù)處理裝置后，再經(jīng)過(guò)兩級(jí)反滲透（RO ：reverse osmosis）加電法去離子（EDI ：electrodeionization）作為終處理，提升純水機(jī)的性能和使用壽命，獲得安全、穩(wěn)定的純化水水質(zhì)。從保護(hù)軟化柱的角度，防止余氯腐蝕及軟化樹(shù)脂中毒，將其放在 ACF 下游。純化水機(jī)處理單元設(shè)計(jì)了兩個(gè)回流循環(huán)管路，既可滿(mǎn)足下游需水量低時(shí)減少設(shè)備頻繁啟停，提高設(shè)備運(yùn)行平穩(wěn)性，又可將純化水機(jī)預(yù)處理裝置和終處理裝置均可進(jìn)行巴氏消毒，降低純化水機(jī)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。純化水儲(chǔ)分系統(tǒng)采用有罐系統(tǒng)的常溫循環(huán)形式，根據(jù)純化水水質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)情況，盡量避開(kāi)水中常見(jiàn)微生物最適生長(zhǎng)溫度，常溫循環(huán)溫度范圍通常在 15 ~ 25 ℃即可，雖然水溫 2 ~ 10 ℃時(shí)，溫度越低越不易長(zhǎng)菌，但是水溫過(guò)低會(huì)造成人工清洗用水不便以及水溶解性通常變差?？紤]到純化水微生物限度為 100 CFU/ mL，且其儲(chǔ)分系統(tǒng)內(nèi)正常條件下微生物處于極低營(yíng)養(yǎng)狀況，常溫環(huán)境通常不是水系統(tǒng)中常見(jiàn)微生物最適生長(zhǎng)溫度，不會(huì)造成微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增加至不可控，而且常溫儲(chǔ)分水系統(tǒng)可以降低系統(tǒng)控溫時(shí)的冷水消耗，降低運(yùn)行成本。所以，純化水系統(tǒng)不用過(guò)分強(qiáng)調(diào)恒溫儲(chǔ)存分配使用，不宜過(guò)分壓窄溫度波動(dòng)范圍，PW 儲(chǔ)分水溫標(biāo)準(zhǔn)制定不宜過(guò)于嚴(yán)苛。另外，PW 儲(chǔ)分系統(tǒng)要做到全系統(tǒng)均能最低點(diǎn)排凈，且注意回水流速合適控制，做到全循環(huán)管道均能完全湍流，降低罐壁吸附滯留微生物風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)系統(tǒng)配備紫外燈（UV）以及巴氏消毒用換熱器，純化水全水體因循環(huán)均可實(shí)現(xiàn)持續(xù)紫外消毒，再輔以周期性巴氏消毒，通過(guò)兩種消毒方式組合，可有效控制微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。PW 用水點(diǎn)可以分為閉式用水點(diǎn)（管道直接接上工藝設(shè)備）、開(kāi)式用水點(diǎn)（無(wú)管道直接接死），閉式用水點(diǎn)由于管道直接接死，無(wú)物理隔開(kāi)（physicalbreak），循環(huán)系統(tǒng)出水點(diǎn)閥門(mén)到用水設(shè)備罐的管道連接應(yīng)盡量縮短，且應(yīng)防止罐內(nèi)出現(xiàn)相對(duì)正壓倒灌污染水系統(tǒng)。閉式用水點(diǎn)閥門(mén)處通常需要增設(shè)取樣閥，開(kāi)式用水點(diǎn)閥門(mén)可以兼作取樣閥。

注射用水系統(tǒng)采用常見(jiàn)蒸餾制水法，通過(guò)符合純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的水作為原料水，經(jīng)過(guò)蒸餾法制得注射用水，雖然在 70 ℃以上熱儲(chǔ)分系統(tǒng)的水溫越高，微生物越難滋生，但是考慮到 80 ℃以上熱水循環(huán)系統(tǒng)由于長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)高溫易產(chǎn)生紅銹風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為了降低能耗，節(jié)約工業(yè)蒸汽及冷卻水等用量，注射用水保溫?zé)嵫h(huán)的儲(chǔ)分系統(tǒng)溫度控制范圍宜在 70 ~ 80 ℃，可有效降低能耗及紅銹污染風(fēng)險(xiǎn)。注射用水制備儲(chǔ)分系統(tǒng)要做到全系統(tǒng)均能最低點(diǎn)排凈，且注意回水流速控制，做到全循環(huán)管道均能完全湍流，降低罐壁、管壁等吸附滯留微生物風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)系統(tǒng)配備過(guò)熱水滅菌用換熱器和紫外燈（UV），全時(shí)段紫外消毒，再輔以周期性過(guò)熱水滅菌，有效控制微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)。熱注射用水通常水溫過(guò)高，如果用于手工清洗工器具，需要降溫使用，為了盡量防止大循環(huán)系統(tǒng)受到不利干擾風(fēng)險(xiǎn)，通常設(shè)計(jì) WFI 用水點(diǎn)下降溫裝置，這樣個(gè)別用水點(diǎn)降溫使用時(shí)，不影響整個(gè)大循環(huán)系統(tǒng)的溫度控制。

當(dāng)然 WFI（PW）循環(huán)管路上的支口做法也有講究，不僅要符合“3D”規(guī)則，而且要分析水在泵送壓力和滋生重力雙重影響下的流動(dòng)規(guī)律，如果支口方向設(shè)計(jì)不當(dāng)，同樣會(huì)增大微生物等污染風(fēng)險(xiǎn)。例如，循環(huán)管路支口上帶隔膜閥的，常作為用水點(diǎn)，此時(shí)閥門(mén)就不宜朝上開(kāi)口安裝，否則閥門(mén)關(guān)閉后上口殘留有一段死水不便排凈，此段死水易滋生微生物，在閥門(mén)再次打開(kāi)后易與循環(huán)管路內(nèi)的水發(fā)生混合，不僅導(dǎo)致用水點(diǎn)水質(zhì)受到不利影響，而且易污染到整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)。另外，對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)上的有些儀表是采用堵板支口形式安裝的，這種堵板支口設(shè)計(jì)朝向不宜朝上，否則上側(cè)“盲腸”端頭處會(huì)導(dǎo)致氣體集聚，形成死氣段污染），也不宜垂直朝下，否則下側(cè)端頭易產(chǎn)生沉淀聚集，易形成死水段，增加微生物等污染風(fēng)險(xiǎn)。

圖 1 純化水和注射用水制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)流程示意圖

圖 2 圖 1 的局部放大圖（1）

圖3 圖 1 的局部放大圖（2）

  圖 4 圖 1 的局部放大圖（3）

圖 5 圖 1 的局部放大圖（4）

圖 6 圖 1 的局部放大圖（5）

圖 7 圖 1 的局部放大圖（6）

 

圖 8 圖 1 的局部放大圖（7）

 

4、結(jié)語(yǔ)

 

水處理設(shè)施及分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、安裝、調(diào)試、確認(rèn)和維護(hù)，應(yīng)防止微生物污染確保水質(zhì)，最大限度減低微粒、微生物污染滋生和內(nèi)毒素（熱原）風(fēng)險(xiǎn) [6]。說(shuō)著容易做著卻要考慮很多方面，首先要全面掌握水系統(tǒng)工藝知識(shí)、法規(guī)要求及潔凈管罐選材、制作、焊接、拋光、鈍化、安裝等工程施工技術(shù)實(shí)踐。在整個(gè)水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、使用和監(jiān)測(cè)等過(guò)程中，應(yīng)主動(dòng)去思考微生物、內(nèi)毒素、顆粒物等污染風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源可能是哪里，如何合理地控制污染來(lái)源，在哪里監(jiān)測(cè)最具代表性等。例如為什么說(shuō)微孔過(guò)濾多適用在制水系統(tǒng)，在循環(huán)分配系統(tǒng)卻不適用，如果在純化水（注射用水）儲(chǔ)分系統(tǒng)的循環(huán)管路上加裝除菌級(jí)過(guò)濾器，看似除菌過(guò)濾掉了循環(huán)管路內(nèi)流過(guò)的水內(nèi)的微生物，而且能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)循環(huán)過(guò)濾，過(guò)濾效果貌似非常好，實(shí)則因?yàn)槭茄h(huán)管路難以反沖洗，微生物截留在過(guò)濾器表面反而更易積累滋生，產(chǎn)生生物膜，釋放內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素又能夠透過(guò)除菌過(guò)濾器污染整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)。所以說(shuō)，PW（WFI）循環(huán)系統(tǒng)上裝了除菌過(guò)濾器污染風(fēng)險(xiǎn)非但沒(méi)有降低，反而加劇了微生物和內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)，這也是現(xiàn)在幾乎很少在 PW和 WFI 循環(huán)管路上加裝除菌級(jí)過(guò)濾器的原因。

水和空氣對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量均非常重要，制藥用水系統(tǒng)防污染與潔凈室空氣防污染有異曲同工之處，藥廠(chǎng)潔凈室（潔凈區(qū)）需要對(duì)環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及使用應(yīng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留，目前我國(guó) GMP的空氣潔凈度等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與國(guó)際接軌。同理，制藥用水直接影響藥品的安全及質(zhì)量，國(guó)內(nèi)外都非常重視制藥用水的質(zhì)量控制和監(jiān)管，伴隨中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和藥品監(jiān)管的國(guó)際化進(jìn)程，我國(guó)制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系宜根據(jù)具體國(guó)情進(jìn)一步優(yōu)化完善制藥用水分類(lèi)及水質(zhì)檢測(cè)指標(biāo)，更好地符合制藥用水科學(xué)監(jiān)管的發(fā)展規(guī)律，從而更加有效地保障藥品質(zhì)量。

 

參考文獻(xiàn)

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本文作者姚玉成，李敏，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司。來(lái)源于醫(yī)藥工藝與工程。