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根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>、USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求，藥品的生產(chǎn)組件需要進行相容性研究。根據(jù)生產(chǎn)組件的材質(zhì)及藥品生產(chǎn)過程中與組件接觸情況，生產(chǎn)組件包括：不銹鋼配液罐、管路、泵、變徑接頭、罐裝針頭、硅膠軟管、墊片等11種。生產(chǎn)組件相容性研究內(nèi)容包括藥品及生產(chǎn)組件信息調(diào)研、提取試驗、安全性評估、浸出物研究。

相容性研究過程主要分為如下5個部分：

 

一、信息的收集評估

根據(jù)組件實際使用情況（接觸時間、接觸溫度、藥液性質(zhì)、材料性質(zhì)4個維度）、與產(chǎn)品相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)（如規(guī)格、日最大攝入量等），建立風(fēng)險評估體系。初步確定11種組件等的風(fēng)險等級?？紤]到緩釋因子，重新評估風(fēng)險等級。對有機可提取物進行研究。確定上述材料進行提取試驗，研究涉及有機化合物89種（主要包括硫化促進劑、多環(huán)芳烴類、塑化劑類、潤滑劑、硅氧烷、多環(huán)芳烴、亞硝胺類化合物等），并確定了相關(guān)化合物PDE值及安全閾值。

風(fēng)險評估系統(tǒng)的建立

對于塑料類的生產(chǎn)組件，如硅膠管、墊片等按照USP<1665>和USP<665>進行風(fēng)險評估。

從接觸時間、接觸溫度、藥液性質(zhì)、材料性質(zhì)4個維度進行評估，將生產(chǎn)接觸藥液的生產(chǎn)組件分別進行評分后進行統(tǒng)計，將不同的情況區(qū)分為高、中、低三個風(fēng)險等級。

上述評估步驟得到的生產(chǎn)組件的風(fēng)險維度，將使用緩解因子調(diào)整材料的表征水平。

相關(guān)化合物PDE值及安全閾值

有機可提取物的PDE值主要來源于毒理學(xué)數(shù)據(jù)，通過文獻或數(shù)據(jù)庫查到物質(zhì)的NO(A)EL、LO(A)EL值以及修正因子F1~F5，根據(jù)下列公式進行計算。

其中BW為質(zhì)量調(diào)整系數(shù)，ICH推薦的體重為50kg。

F1=種間差異不確定因子。F1=1，人類數(shù)據(jù)；F1=5，從大鼠外推至人類；F1=12，從小鼠外推至人類；F1=2，從狗外推至人類；F1=2.5，從家兔外推至人類；F1=3，從猴子外推至人類；F1=10，從其它動物外推至人類。

 

F2=人類種內(nèi)差異，ICH規(guī)定取10。

 

F3=暴露時間推算時的不確定因子。F3=1，持續(xù)至少半個生命周期（嚙齒動物或家兔為1年，貓、狗和猴子為7年）的研究；F3=1，覆蓋整個器官形成階段的生殖研究；F3=2，對嚙齒動物持續(xù)6個月的研究，或?qū)Ψ菄X動物持續(xù)3.5年的研究；F3=5，對嚙齒動物持續(xù)3個月的研究，或?qū)Ψ菄X動物持續(xù)2年的研究；F3=10，更短期的研究。

 

F4=嚴重毒性的不確定因子，例如，非基因毒性致癌性，神經(jīng)毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：F4=1，胎兒毒性伴隨母體毒性；F4=5，胎兒毒性，無母體毒性；F4=5，致畸性影響，伴隨母體毒性；F4=10，致畸性影響，無母體毒性。

 

F5=沒有NOEL值時的不確定因子。F5=1，使用NOEL；F5=1~5，使用NOAEL；F5=5~10，使用LOEL；F5=10，使用LOAEL。

 

二、提取試驗

采用50%乙醇溶液、藥液對生產(chǎn)組件進行提取試驗，對可提取物進行篩查。

根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及樣品量，用提取溶劑浸泡不銹鋼管，使其內(nèi)外表面積與提取溶劑體積比（cm2/ml）為1:1或盡可能接近。對于硅膠管，可提取多個管段，將樣品清洗干凈后，干燥，剪碎浸泡提取，以獲得分析所需的樣本量，使其質(zhì)量與提取溶劑體積比（g/ml）為0.2:1或盡可能接近。

需分別將浸泡了不銹鋼管和硅膠管的提取液置于惰性二次容器中，以減少因滲透而造成的提取溶液的損失。在提取過程中，應(yīng)以至少50rpm的速度振搖管道提取物，以確保所有管道表面都與提取溶劑接觸。萃取完成后，從容器取出提取液，測量其體積并收集溶液進行分析。當提取管道提取液時，有必要記錄添加到管道中的提取溶劑體積和從管道中收集的提取液的體積，因為提取過程中可能會發(fā)生溶液損失。如前所述，提取液損失過多（>20%）需要重新設(shè)計和重復(fù)提取。

 

三、安全性評估

對每個生產(chǎn)組件中提取有機物的最大值進行加和分析，結(jié)果與30%AET值比較。

由于藥液與各組件的相互累積作用，將各組件提取有機物最大值相加后與30%AET值做比較。如果各組件浸出量加和值小于30%AET值，認為該浸出物風(fēng)險較低。如果各組件浸出量加和值大于30%AET值，需要對超出30%AET值的有機物進行研究，必要時列入質(zhì)量標準。

根據(jù)提取試驗結(jié)果、提取比例，實際使用過程中生產(chǎn)組件與藥液接觸面積，推算每批藥品中單個組件可提取有機雜質(zhì)的最高水平，對其進行安全性評估。對于硅膠管，計算公式如下：

式中：

X：表示生產(chǎn)系統(tǒng)中，單個組件可能浸出的最大量，單位：μg/批；

M1：表示提取試驗單個組件提取溶液中測定值，單位：μg/ml；

M0：表示提取試驗中空白對照溶液中測定值，單位：μg/ml；

V1：表示提取試驗中組件材料所使用提取溶劑的體積，單位：ml；

S0：表示提取試驗中組件材料與提取溶液接觸的提取面積或質(zhì)量，單位：cm2；

S1：表示實際生產(chǎn)中每批次藥液與生產(chǎn)組件接觸最大面積或質(zhì)量，單位：cm2/批。

對于墊片，計算公式如下：

X=M1×V1×N

X：表示生產(chǎn)系統(tǒng)中，單個組件可能浸出的最大量，單位：μg/批；

M1：表示提取試驗單個組件提取溶液中測定值，單位：μg/ml/個；

V1：表示提取試驗中組件材料所使用提取溶劑的體積，單位：ml；

N：表示生產(chǎn)系統(tǒng)中所使用的組件（墊片）數(shù)量，單位：個/批；

 

四、浸出物研究

對樣品中89種有機物的浸出量進行研究，結(jié)果與30%AET值比較。

對成品進行檢測，考察生產(chǎn)過程中組件與藥品的接觸后，關(guān)注物質(zhì)是否浸出至藥品，以及含量水平是否符合限度要求。取正常生產(chǎn)的成品，對浸出物進行檢測。

樣品中89種有機物的浸出量均小于30%AET值。藥品的生產(chǎn)系統(tǒng)中有機物浸出的安全風(fēng)險是可接受的。

 

五、結(jié)論

結(jié)合提取物結(jié)果和浸出物結(jié)果，說明藥品的生產(chǎn)組件具備良好的相容性。

 

參考文獻：

1.《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》

2.《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

3.USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>

4.USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>

5.《化學(xué)藥品與藥用彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》

6.ICH Q3D 《GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITTIES》

7.《中國藥典2020版》