中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

本次注冊審評學習資料來自于阿斯利康的Acalabrutinib Capsules（阿卡替尼）的注冊審評資料ADMINISTRATIVE and CORRESPONDENCE DOCUMENTS，共251頁。

阿卡替尼為第二代BTK抑制劑，F(xiàn)DA批準用于治療MCL、CLL/SLL。

該審評資料有值得學習與探究的內(nèi)容。

在阿卡替尼審評總結資料中，F(xiàn)DA對原料藥PSD的粒度，原料藥的總體質(zhì)量標準項目，制劑的總體質(zhì)量標準項目，包裝外觀要求、中期審評溝通交流、末期審評溝通交流、制劑方法測試確認內(nèi)容有較為詳細的總結，非常值得同行企業(yè)參考。

FDA同意企業(yè)提議修改PSD的D90限度，同時也要求企業(yè)增加D50和D10的限度。D50和D10的限度制定可基于臨床批次和穩(wěn)定性批次數(shù)據(jù)遞交。

同時FDA提出，企業(yè)遞交PBPK（生理藥代動力學）模型用于PSD限度的制定是不能得到接受的。原因如下：

缺乏對胃動力模型中使用的預測PSD與測量PSD之間一致關系論證

過度參數(shù)化（例如，Peff,單個首過肝臟提取率，沒有數(shù)據(jù)理由）

驗證不足（例如，建議驗證包括從具有不同測量粒度的批次中獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)）

FDA建議企業(yè)撤回用于PSD限度制定的PBPK模型，因為PSD限度的制定要求已滿足，是基于原料藥制備得到相應關鍵批次的支持數(shù)據(jù)。

總結，企業(yè)遞交的PBPK模型沒有得到FDA的認可，理由是該模型的預測僅來源于理論的參數(shù)，沒有進行預測與實際的數(shù)據(jù)對比。PSD限度最終制定是基于實際關健原料藥批次數(shù)據(jù)。實際數(shù)據(jù)比理論模型參數(shù)更有說服力。這一點給可到企業(yè)啟示，在NDA審評階段提議的一些質(zhì)量標準或者評估報告，如有實際的測試數(shù)據(jù)，說服力會更強，更易于得到監(jiān)管方的認可。