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包裝材料的相容性研究，研究內容包括可提取物研究、安全性評價、分析方法驗證、吸附研究、浸出物研究。

包裝材料相容性研究案例：

信息收集評估

根據(jù)項目的包裝材料信息、生產(chǎn)工藝信息、與產(chǎn)品相關的關鍵參數(shù)（如：規(guī)格、給藥方式、日最大攝入量等）制定包材相容性的研究方案。

提取試驗

充分考慮產(chǎn)品在生產(chǎn)、貯藏、運輸和使用過程中可能面臨的極端條件，選擇合理的提取條件對包裝材料進行提取，并與閾值進行比較，確定潛在的浸出物。

提取試驗一般采用7種提取溶劑對包裝材進行提取試驗：

4%乙酸、

0.9%氯化鈉（pH8.0）、

0.1mol鹽酸（pH2.5）、

0.9%氯化鈉（pH8.0）復溶藥液、

5%葡萄糖復溶藥液、

50%乙醇、

甲醇

采用經(jīng)驗證的ICP-MS、HPLC、UPLC-MS/MS、GC-MS對包裝材料中的元素和有機物進行分析，并篩選出潛在的浸出物待進行毒理學評估。

 

1.元素

元素雜質主要研究 ICH Q3D推薦的24種元素（Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr）和《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》中重點關注的10種元素（Pb、Co、Cd、As、Li、Sb、Ba、Fe、Zn和Cr）及玻璃生產(chǎn)工藝中可能加入的元素（Ti、Mn、Mg等）和預示玻璃脫片的3種元素（B、Si、Al），共計37種。采用允許的每日最大暴露量（PDE）進行評價，元素的限值根據(jù)產(chǎn)品的用法用量進行計算?？紤]提取試驗分析方法的不確定度，參考ICHQ3D，引入控制閾值（30%限值）對提取試驗元素的結果進行評價。

 

2.有機物

對于包材提取的有機物，主要研究《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》推薦的化合物，包括多環(huán)芳烴、亞硝胺類、抗氧劑、塑化劑、硫化劑、苯并噻唑、2-巰基苯并噻唑、二硫化四甲基秋蘭姆、二苯胺、2-乙基己醇、二甲胺、二乙胺、三苯基氧化膦，以及四氯乙烯類半揮發(fā)性有機化合物和硅氧烷類物質。

由于可提取物中的有機化合物成分未知，無法找到合適的限值來進行評價，因此參考PQRI和《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》推薦的安全性評估閾值（SCT）來進行初步評價。

由于SCT無法直接應用于儀器分析，因此在有機化合物的分析中，使用SCT并結合產(chǎn)品的用法用量轉換成分析評價閾值（AET）?？紤]分析方法的不確定度，參考《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》，引入50%不確定度進行AET的計算并對提取試驗有機化合物的結果進行評價。

 

3.特殊有機物

對于毒性特別強的物質，如亞硝胺類、PAHs或2-MBT屬于強致癌的物質，參考以下指導原則：

BS EN 12868:2017規(guī)定彈性體中亞硝胺類物質浸出量不得超過0.01mg/kg；

AfPS-GS-2014-01-PAK-EN規(guī)定彈性體中每一種多環(huán)芳香烴物質浸出量不得超過0.2mg/kg；

BS EN 1400-3:2002規(guī)定彈性體中2-MBT浸出量不得超過8mg/kg。

安全性評價

對浸出物進行PDE值的評判，并確認浸出物的日攝入量是否安全。

本研究采用PDE法、AI法或TTC法對包裝材料中的潛在浸出物進行毒理學評估。

元素通過PDE法進行評估，并根據(jù)產(chǎn)品信息計算限值，超過限值的元素、法規(guī)及指導原則中關注的元素、產(chǎn)品中關注的元素和生產(chǎn)工藝中關注的元素會作為目標物進行浸出物研究。

有機物先采用PDE法、AI或TTC法得到相應的限值，然后根據(jù)待評估有機物的限值和其最大測得結果計算得出MOS。MOS小于1.0的有機物將作為目標物進行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有機物將結合法規(guī)及指導原則的要求、產(chǎn)品信息和生產(chǎn)工藝，選取目標物進行浸出物研究。對于特殊有機化合物，如果MOS小于1.0，則需要進行毒理學風險評估。

 

1、PDE法

PDE法通過待評估有機物的NO[A]EL或LO[A]EL進行計算得到。

PDE的計算公式為：

PDE=NO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)或PDE=LO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)。

其中BW為質量調整系數(shù)，ICH推薦的體重為50kg。

F0為給藥頻率折算因子。

F1=種間差異不確定因子。

F2=人類種內差異。

F3=暴露時間推算時的不確定因子。

F4=嚴重毒性的不確定因子。

F5=沒有NOEL值時的不確定因子。

F6=口服途徑折算到注射途徑或吸入途徑的不確定因子。

參考APIC1的指導原則，NOEL也可通過LD50進行換算，NOEL的計算公式為：NOEL=LD50÷2000。

對于吸入途徑數(shù)據(jù)，計算公式如下：

PDE=日劑量×BW÷(F1×F2×F3×F4×F5)

日劑量=連續(xù)暴露劑量×呼吸量÷體重

連續(xù)暴露劑量=NO[A]EC×暴露時長/天×暴露天數(shù)/周÷(24小時/天×7天/周)或連續(xù)暴露劑量=OEL×暴露時長/天×暴露天數(shù)/周÷(24小時/天×7天/周)。

根據(jù)ICH，人體重為50kg，呼吸量為28800L/天；大鼠體重為425g，呼吸量為290L/天；小鼠體重為28g，呼吸量為43L/天；豚鼠體重為500g，呼吸量為430L/天；獼猴體重為2.5kg，呼吸量為1150L/天；兔子體重為8kg，呼吸量為1440L/天；狗體重為11.5kg，呼吸量為9000L/天。

 

2、AI法

2.1TD50法

根據(jù)試驗動物的致癌性數(shù)據(jù)（例如TD50值）計算化合物的AI。將TD50除以50000，再乘以人體體重，就可以線性外推到10-5的腫瘤發(fā)生率下的劑量（10-5為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下：

AI=TD50×BW÷50000

2.2SF法

根據(jù)腫瘤發(fā)生的SF（1mg/kg/天劑量下的癌癥發(fā)生率）計算化合物的AI。將10-5除以SF，再乘以人體體重，就可以線性外推到10-5的腫瘤發(fā)生率下的劑量（10-5為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下：

AI=10-5×BW÷SF

 

3、TTC法

如果無法找到PDE數(shù)據(jù)或安全性試驗數(shù)據(jù)，可以采用TTC法對待評估有機物進行評估。TTC法有Cramer法和ICH M7法：Cramer法通過分析有機物的結構進行分類，類別有基因毒性類、有機磷酸酯類及氨基甲酸酯類、I、II和III類，其中I、II和III類的風險基于50kg的平均體重，結合口服途徑換算到注射途徑或吸入途徑的不確定因子（10）進行調整評估；ICH M7法通過藥品的治療周期對誘變雜質進行分類。

 

4 、MOS法

MOS是化學風險評估中非常重要的概念，用于評估化合物暴露風險。根據(jù)FAO/WHO，MOS是應用健康限值（如：ADI或ARfD）除以估計暴露值來進行計算的。如下：

MOS=健康限值÷估計暴露值

當MOS<1.0時，就會引起對消費者保護是否充分的擔憂。

在本評估中，MOS=限值÷最大測得值

元素

在ICH Q3D中已有推薦PDE值的元素將直接用PDE值進行毒理學評估。

測試結果超過控制閾值的元素，如果無推薦PDE值，可繼續(xù)通過PDE法進行毒理學評估。超過PDE的元素將作為目標物進行浸出物研究；未超過PDE的元素將結合法規(guī)及指導原則的要求、產(chǎn)品信息和生產(chǎn)工藝，選取目標物進行浸出物研究。

有機物

有機物首先采用PDE法進行毒理學評估，如果無法獲得PDE數(shù)據(jù)或安全性試驗數(shù)據(jù)可采用TTC法進行評估。MOS小于1.0的有機物將作為目標物進行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有機物將結合法規(guī)及指導原則的要求、產(chǎn)品信息和生產(chǎn)工藝，選取目標物進行浸出物研究。對于特殊有機化合物，如果MOS小于1.0，那么，先進行風險評估。經(jīng)風險評估后，若MOS大于等于1.0，則不需要選為目標物進行浸出物研究；若MOS小于1.0，則需要選為目標物進行浸出物研究。

PDE或AI的計算結果為連續(xù)計算值，單位為μg/天。如果除不盡，保留小數(shù)點后2位，四舍五入。如果計算結果太小以致修約規(guī)則不適用，單位將轉化為ng/天。

方法學設計和驗證

根據(jù)中國藥典2020年版和國內外相關指導原則，對檢測方法進行方法學驗證，包括專屬性、檢測限/定量限、線性和范圍、準確度（回收率）、精密度、溶液穩(wěn)定性等

專屬性：空白溶液和供試品溶液在目標峰處無明顯干擾；

檢測限：S/N＞3

定量限：S/N＞10

定量限＜50%限度

線性和范圍：在濃度范圍內，線性相關系數(shù)r應不低于0.990；

準確度（回收率）：3個濃度水平，雜質的回收率均應在80%~120%之間，且9份回收率RSD≤10%。

重復性：6份加標樣品溶液RSD≤10%

中間精密度：12份加標樣品溶液RSD≤25%。

溶液穩(wěn)定性：供試品加標溶液和對照品溶液在室溫放置2，要求8h后的面積與0h面積進行比較，比值在80%-120%之間。

耐用性：改變儀器條件后，樣品加標溶液與對照品溶液峰面積的比值在80%-120%之間。

遷移試驗

使用經(jīng)驗證的檢測方法，對穩(wěn)定性樣品進行檢測。通過pH值、元素雜質和有機物檢測、玻璃內表面觀察，對包材進行評估。

采用經(jīng)驗證的方法對3批穩(wěn)定性樣品（時間點：0月、加速6月、長期6月）中的元素、有機物和玻璃內表面進行分析；

各批次樣品在加速6月、長期6月的pH值如果滿足要求，則初步證明包材中未有明顯物質遷移至藥品中。

鋰（Li）、硼（B）、鋁（Al）、硅（Si）、釩（V）、鉻（Cr）、鐵（Fe）、鈷（Co）、鎳（Ni）、銅（Cu）、鋅（Zn）、砷（As）、鎘（Cd）、銻（Sb）、鋇（Ba）、汞（Hg）、鉛（Pb）如果小于控制閾值（30%限值）；有機物如果未檢出；玻璃內表面如果無脫片和侵蝕。證明包材中未有明顯物質遷移至藥品中。

吸附試驗

通過藥品穩(wěn)定性含量檢測數(shù)據(jù)，判斷包材對藥品是否有吸附。

 

結論      

由提取、遷移和吸附試驗數(shù)據(jù)，結合安全性評價，評估產(chǎn)品與包材的相容性。

 

參考文獻

1、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》

2、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》

3、中國藥典2020年版

4、BS EN 12868:2017

5、AfPS-GS-2014-01-PAK-EN

6、BS EN 1400-3:2002