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細菌內(nèi)毒素是注射劑的關鍵質(zhì)量屬性，注射劑的細菌內(nèi)毒素不符合標準規(guī)定可能導致患者發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克、播散性血管內(nèi)凝血等癥狀，嚴重時危及患者生命。

基于QbD的研發(fā)理念及風險管理措施，為保證藥品的安全性及質(zhì)量可控性，需要科學、合理的制定注射劑的細菌內(nèi)毒素控制策略，作者通過仿制藥注射劑并結合實例深度思考注射劑細菌內(nèi)毒素的常規(guī)控制策略，不當之處還請業(yè)內(nèi)同行予以探討補充。

1、區(qū)分細菌內(nèi)毒素和熱源

（1）細菌內(nèi)毒素

細菌內(nèi)毒素： G-菌（革蘭氏陰性菌）細胞壁上的特有結構，當細菌死亡或自溶后便會釋放出內(nèi)毒素，內(nèi)毒素為外源性致熱原，它可激活中性粒細胞等，使之釋放出一種內(nèi)源性熱原質(zhì)，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。細菌內(nèi)毒素的主要化學成分為脂多糖。

（2）熱原

熱原：由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學熱原等。所以熱原有外生致熱原和內(nèi)生致熱原之分，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌內(nèi)毒素。

（3）兩者關系

嚴格地講，不是每一種熱原都具有脂多糖結構，但是所有已知的細菌內(nèi)毒素都具有脂多糖結構且都有熱原活性，所以，一般來說細菌內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是內(nèi)毒素。

在藥品研發(fā)生產(chǎn)活動中可以接受的是：不存在細菌內(nèi)毒素意味不存在熱原，一般僅會制定細菌內(nèi)毒素限度，控制內(nèi)毒素就是控制熱原。

2、各國細菌內(nèi)毒素標準

（1）中國

L=K/M

L為供試品的細菌內(nèi)毒素限值，一般以EU/ml、EU/mg或EU/U(活性單位)表示；

K為人每千克體重每小時最大可接受的內(nèi)毒素劑量，以EU/(kg?h)表示，注射劑K=5EU/(kg?h)，放射性藥品注射劑K=2.5EU/(kg?h)，鞘內(nèi)用注射劑K=0.2EU/(kg?h)；

M為人用每千克體重每小時的最大供試品劑量，以ml/(kg?h)、mg/(kg?h)或U/(kg?h)表示，人均體重按60kg計算，人體表面積按1.62m2計算。注射時間若不足1小時，按1小時計算。供試品每平方米體表面積劑量乘以0.027即可轉換為每千克體重劑量(M)。

（2）美國

非經(jīng)腸道藥品的內(nèi)毒素限值，以劑量定義，等于K/M

除了鞘內(nèi)給藥以外的任何給藥途徑，K均為5 USP-EU/kg，鞘內(nèi)給藥時，K為0.2 USP-EU/kg，對于非鞘內(nèi)給藥放射性藥品，內(nèi)毒素限值的計算為175/V，V為以mL為單位的最大推薦劑量，對于鞘內(nèi)給藥的放射性藥品，其內(nèi)毒素限值為14/V，對于按以每平方體表面積計算的給藥劑量(通常是抗腫瘤藥品)，計算公式為K/M，其中K=5EU/kg；

M為 (最大劑量/m2/小時*1.80m2)/70kg；

由此可知，不同國家藥典對于細菌內(nèi)毒素限度的要求并不完全一致，在仿制藥注射劑開發(fā)中需保證細菌內(nèi)毒素的限度不低于參比制劑且符合中國藥典標準，在新藥注射劑開發(fā)中需保證細菌內(nèi)毒素的限度不低于ICH成員國中最嚴藥典標準（便于國際注冊）。

3、仿制藥的細菌內(nèi)毒素控制策略

（1）細菌內(nèi)毒素限度的選擇

參比制劑的細菌內(nèi)毒素限度小于依據(jù)中國藥典2020版四部（1143 細菌內(nèi)毒素檢查法）計算的細菌內(nèi)毒素限度，為保證在仿制藥注射劑開發(fā)中細菌內(nèi)毒素的限度不低于參比制劑且符合中國藥典標準，所以選擇參比制劑細菌內(nèi)毒素限度作為自研制劑的標準。

（2）細菌內(nèi)毒素控制策略的理念

按照《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》，為了有效控制熱原（在藥品研發(fā)生產(chǎn)活動通常指的是細菌內(nèi)毒素），需要加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制。

基于QbD的研發(fā)理念，為保證制劑成品細菌內(nèi)毒素符合限度要求，進而確保藥品的安全性及質(zhì)量可控性，需要對細菌內(nèi)毒素制定針對性的控制策略：①在源頭控制方面，針對原輔包分別制定其細菌內(nèi)毒素限值；②在過程控制方面，進行生產(chǎn)設備、容器具的除熱原控制；③在終點控制方面，在成品中制定細菌內(nèi)毒素限值；基于全程控制的理念，通過相關的工藝控制及質(zhì)量控制，為藥品制定科學合理的細菌內(nèi)毒素控制策略。

（3）原輔包細菌內(nèi)毒素的控制

制劑處方中有原料藥、輔料1、輔料2、輔料3（鹽酸）、輔料4（氫氧化鈉）和注射用水，通過控制原輔料、內(nèi)包材的細菌內(nèi)毒素限度，減少原輔料、內(nèi)包材對制劑成品細菌內(nèi)毒素的負荷，制劑處方原輔料、內(nèi)包材的細菌內(nèi)毒素控制限度如下：

（4）細菌內(nèi)毒素限度的對比

綜上，原輔包細菌內(nèi)毒素限度總和小于制劑細菌內(nèi)毒素限度，通過控制原輔料、內(nèi)包材的細菌內(nèi)毒素限度，可以減少對制劑細菌內(nèi)毒素的負荷。

（5）生產(chǎn)設備及容器具的除熱原控制  

接觸藥品的生產(chǎn)設備通常會經(jīng)過堿洗、滅菌及環(huán)境控制（密封或?qū)恿鞅Ｗo）從而有效的去除熱原。

（6）制劑成品中細菌內(nèi)毒素的控制

為了更好的確保藥品的安全性及質(zhì)量可控性，通常在終點控制方面，在制劑成品中檢測細菌內(nèi)毒素，確保制劑成品細菌內(nèi)毒素符合標準。

綜上，注射劑通過原輔包控制、設備清潔驗證、成品檢測，來實現(xiàn)制劑全生命周期的細菌內(nèi)毒素控制策略。

（7）仿制藥的內(nèi)毒素控制策略常出現(xiàn)的問題

①原輔包細菌內(nèi)毒素過高

原輔包細菌內(nèi)毒素限度總和大于制劑細菌內(nèi)毒素限度，使之無法形成有效的細菌內(nèi)毒素控制策略，通常做法是，根據(jù)原輔料細菌內(nèi)毒素貢獻占比，選擇貢獻占比高者，聯(lián)系原輔料的供應商內(nèi)控其細菌內(nèi)毒素限度，使原輔包細菌內(nèi)毒素限度總和小于制劑細菌內(nèi)毒素限度,或?qū)⒓毦鷥?nèi)毒素檢查項定到中間產(chǎn)品標準，個人傾向于通過聯(lián)系原輔料的供應商內(nèi)控其細菌內(nèi)毒素限度，使原輔包細菌內(nèi)毒素限度總和小于制劑細菌內(nèi)毒素限度，從而科學合理的制定細菌內(nèi)毒素控制策略。

4、創(chuàng)新藥的細菌內(nèi)毒素控制策略

創(chuàng)新藥的細菌內(nèi)毒素控制策略與仿制藥一致，關注的重點是細菌內(nèi)毒素限度的確定，需要：

①符合中國藥典；

②符合ICH成員國中最嚴藥典標準（便于國際注冊）； 

③考慮未來的聯(lián)合用藥情況；

④考慮體弱患者用藥情況；

因此，制定相應品種細菌內(nèi)毒素限值時，可在計算值的基礎上適當嚴格。

5、總結：勸君更盡一杯酒，西出陽關無故人

本文通過對細菌內(nèi)毒素和熱源、各國細菌內(nèi)毒素標準、仿制藥的細菌內(nèi)毒素控制策略、創(chuàng)新藥的細菌內(nèi)毒素控制策略這四部分的思考，就如何科學、合理的制定注射劑細菌內(nèi)毒素控制策略進行了探討，注射劑通過原輔包控制、設備清潔驗證、成品檢測，來實現(xiàn)制劑全生命周期的細菌內(nèi)毒素控制策略是具有可行性和科學性的。

參考文獻：

1.《中國藥典》（2020版四部1143 細菌內(nèi)毒素檢查法）.

2.《中國藥典》（2020版四部9251 細菌內(nèi)毒素檢查法應用指導原則）.

3.《淺談化學藥品注射劑細菌內(nèi)毒素》夢幻今朝.

4.《《中國藥典》藥用輔料細菌內(nèi)毒素標準設定的思考》祝清芬、張娟等.