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背景

弱視激光治療儀的治療通常包括視覺療法、眼保健操、眼鏡矯正、屈光矯正手術(shù)和弱視訓(xùn)練等。而近視弱視用激光設(shè)備是用于經(jīng)瞳孔照射眼底的近視、弱視用激光設(shè)備，通常為單獨(dú)使用，或與其他用于弱視訓(xùn)練的方法、近視緩解方法、藥物等聯(lián)合應(yīng)用。如“哺光儀”是一種紅光治療儀，產(chǎn)品注冊名稱通常為“近視弱視治療儀”。該技術(shù)被稱為低強(qiáng)度紅光，主要采用單一波長650nm的激光。

 

產(chǎn)品分類與注冊

2023年國家藥監(jiān)局標(biāo)管中心對《近視控制、弱視治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見。該指導(dǎo)原則提出，近視控制、弱視治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)依據(jù)其光源特性、結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、使用形式等綜合判定產(chǎn)品的管理類別。如產(chǎn)品不符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中醫(yī)療器械的定義，則不作為醫(yī)療器械管理。該指導(dǎo)原則明確，近視控制、弱視治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品的管理類別應(yīng)不低于第二類；如產(chǎn)品以激光為光源，按照第三類醫(yī)療器械管理。

目前尚無科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)支持激光用于弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機(jī)理。申請人需提供治療機(jī)理的基礎(chǔ)理論研究依據(jù)并驗(yàn)證。

對于視網(wǎng)膜光輻射安全，申請人需重點(diǎn)關(guān)注視網(wǎng)膜組織允許的輻照劑量限值和激光產(chǎn)品由于人眼行為（凝視）可能產(chǎn)生的最大可達(dá)輻射劑量等方面。

近視、弱視用激光設(shè)備典型光照射作用模式是點(diǎn)狀紅色激光多次重復(fù)較長時(shí)間作用在黃斑區(qū)，其患者群體是弱視或近視的人群，故其作用模式和適用人群對光安全的評估要求需更加謹(jǐn)慎。另外，由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變，眼底處的功率密度遠(yuǎn)大于激光出射窗口處的功率密度。且目前相關(guān)激光安全標(biāo)準(zhǔn)主要基于成人未提及兒童青少年使用的情形。注冊申請人應(yīng)開展相關(guān)研究，充分分析兒童青少年眼內(nèi)光輻射危害的風(fēng)險(xiǎn)，分析兒童青少年與成人的眼內(nèi)組織尤其是視網(wǎng)膜對激光光輻射耐受性的差異并提供依據(jù)，對差異部分提供相應(yīng)的防控措施，確保產(chǎn)品光輻射安全性。

近視、弱視用激光設(shè)備的安全性目前尚未得到有效確認(rèn)，在此類設(shè)備的安全性尚未得到充分驗(yàn)證前，禁止將其用于傳統(tǒng)治療方式有效的弱視或近視治療。

 

禁忌證包括但不限于：

1.年齡不滿8歲的患者。

2.尚未發(fā)生近視和弱視的患者。

3.傳統(tǒng)治療方式有效的近視、弱視患者。

4.除近視外，有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

5.存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化?。簧窠?jīng)系統(tǒng)疾病，例如既往驚厥病史、抽動(dòng)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

6.治療前后檢查中發(fā)現(xiàn)下列情形均為禁忌：黃斑中心凹及其周邊1mm內(nèi)光感受器細(xì)胞密度低于正常值范圍（數(shù)值可參考相關(guān)文獻(xiàn)），或在隨訪過程中光感受器細(xì)胞密度進(jìn)行性下降；隨訪過程中RPE細(xì)胞密度、形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常變化；OCT、眼底自發(fā)熒光、mERG/ERG/EOG等檢查中發(fā)現(xiàn)異常，或在隨訪過程中新出現(xiàn)異常。

7.其他由臨床醫(yī)生判定認(rèn)為不適合的情形。

 

動(dòng)物試驗(yàn)研究

動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)選用視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與人眼結(jié)構(gòu)相似的動(dòng)物（建議選用靈長類或其他大型哺乳動(dòng)物，例如：猴子）在經(jīng)過類似能量的長時(shí)間照射以后，開展以下研究：開展眼底成像檢查，如自適應(yīng)光學(xué)檢查等，研究照射前后黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞及RPE細(xì)胞密度和形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化；開展OCT檢查，研究照射前后黃斑區(qū)形態(tài)變化；采用多焦ERG觀察照射前后黃斑區(qū)感光細(xì)胞層及眼底功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限于：自發(fā)熒光眼底照相設(shè)備檢查、視網(wǎng)膜電流圖（ERG）設(shè)備檢查等。應(yīng)與未經(jīng)過激光照射的動(dòng)物進(jìn)行對照，比較兩者感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能差異。若采用其他動(dòng)物，則應(yīng)分析動(dòng)物模型的代表性，分析所采用動(dòng)物的視網(wǎng)膜與人眼視網(wǎng)膜的區(qū)別，以及此項(xiàng)區(qū)別對試驗(yàn)結(jié)果所產(chǎn)生的影響。

該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床使用中是照射人眼視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，由于動(dòng)物不會(huì)主動(dòng)凝視光源，動(dòng)物試驗(yàn)建議采用合適的措施（例如使激光通過雙目間接檢眼鏡）以保證將激光能量持續(xù)輸出在黃斑區(qū)上。若無法保證激光能量持續(xù)輸出在黃斑區(qū)上，則動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)仍然存疑，則不可以進(jìn)一步開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

若動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)際臨床使用存在差異，申請人應(yīng)詳細(xì)分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，并闡述與實(shí)際臨床使用方法所造成的差異是否會(huì)帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，以及新風(fēng)險(xiǎn)控制的控制措施。

動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)還應(yīng)充分考慮動(dòng)物與人生長發(fā)育周期的差異，制定適當(dāng)?shù)闹委燁l次并開展長期研究。申請人需說明動(dòng)物試驗(yàn)長期研究的時(shí)長所設(shè)定的依據(jù)及原因。

另外，需至少在試驗(yàn)后一年或滿足累計(jì)一年的照射要求后進(jìn)行組織病理學(xué)研究，確認(rèn)無動(dòng)物的眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷之后，才可以開展臨床試驗(yàn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前17家企業(yè)都已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)。

 

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及操作

一、臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)前，注冊申請人需首先綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，量效關(guān)系研究、能量安全研究，動(dòng)物試驗(yàn)研究，軟件研究以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的同意。倫理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報(bào)產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

二.可行性臨床試驗(yàn)

近視、弱視用激光設(shè)備在開展確證性臨床試驗(yàn)前，應(yīng)首先進(jìn)行可行性臨床試驗(yàn)?？尚行栽囼?yàn)需有清晰和明確的研究目標(biāo)，可以初步評估產(chǎn)品設(shè)計(jì)的安全性、有效性?？尚行栽囼?yàn)需為前瞻性研究，樣本量不少于50例，隨訪時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品照射頻次、單次照射時(shí)間、治療照射療程確定，觀察時(shí)間建議至少為所有治療結(jié)束后不少于1年，并論述隨訪時(shí)間確定依據(jù)?？尚行栽囼?yàn)需觀察視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)，建議進(jìn)行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞的觀測等，并根據(jù)其結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

經(jīng)過可行性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)觀測后，初步確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性后，注冊申請人方可開展確證性臨床試驗(yàn)獲取臨床數(shù)據(jù)，以支持產(chǎn)品的臨床評價(jià)。此時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康臑榇_認(rèn)產(chǎn)品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的不可逆損傷等臨床風(fēng)險(xiǎn)，以及不會(huì)誘發(fā)精神類疾病如癲癇，產(chǎn)品長期安全有效性可接受，受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

三.確證性臨床試驗(yàn)

3.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于申報(bào)產(chǎn)品較現(xiàn)有臨床治療方式增加了額外臨床風(fēng)險(xiǎn)，如眼底安全性問題等，需采用前瞻性、盲法、隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，基于主要有效性評價(jià)指標(biāo)開展優(yōu)效設(shè)計(jì)；同時(shí)需基于主要安全性指標(biāo)開展前瞻性單組設(shè)計(jì)。

3.2對照組

對照組應(yīng)優(yōu)先選擇國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市產(chǎn)品或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現(xiàn)有弱視類型對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對照。試驗(yàn)組和對照組的兒童均應(yīng)處于相同的生長發(fā)育發(fā)展階段，同時(shí)考慮不同年齡層次的療效、視覺環(huán)境和生活習(xí)慣。

3.3入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的適用范圍確定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)人群入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，包括但不限于因素：

對傳統(tǒng)防控方式不敏感的快速進(jìn)展的軸性單純性近視/對傳統(tǒng)治療方法不敏感的弱視患者；

明確具體入組人群的近視/弱視的具體適應(yīng)癥（包括疾病類型、程度等）；

明確年齡階段；

明確眼部屈光狀況要求的具體條件；

明確應(yīng)雙眼入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：

（1）除近視/弱視外，有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經(jīng)疾病等。

（2）存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如既往驚厥病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

（3）光感受器細(xì)胞密度異常。

（4）正在使用低濃度阿托品滴眼液點(diǎn)眼進(jìn)行近視控制或應(yīng)用睫狀肌麻痹劑進(jìn)行驗(yàn)光檢查的患者。

（5）病理性近視。

（6）其他臨床醫(yī)生認(rèn)為不適合的情形。

3.4評價(jià)指標(biāo)

臨床評價(jià)指標(biāo)需符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識，臨床試驗(yàn)方案需對各項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行明確定義并提供確定依據(jù)。主要評價(jià)指標(biāo)包括安全性評價(jià)指標(biāo)、有效性評價(jià)指標(biāo)，并體現(xiàn)近視/弱視控制效果穩(wěn)定且可持續(xù)。

近視、弱視用激光設(shè)備主要安全性指標(biāo)包括但不限于：3年時(shí)眼底損傷發(fā)生率，眼底損傷但不限于有無黃斑囊樣水腫、黃斑區(qū)域損傷（包括功能性、形態(tài)學(xué)的改變）、視網(wǎng)膜損傷或脫離等。

近視激光設(shè)備主要有效性評價(jià)指標(biāo)包括但不限于：完成治療時(shí)、以及治療后1年、2年、3年時(shí)近視進(jìn)展情況，至少涵蓋治療前與隨訪時(shí)等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。

弱視激光設(shè)備主要有效性評價(jià)指標(biāo)為完成治療后受試者弱視眼最佳矯正遠(yuǎn)視力與治療前的變化情況。

近視、弱視用激光設(shè)備次要評價(jià)指標(biāo)包括但不限于：

（1）視覺質(zhì)量評估、視力（裸眼視力、矯正視力）、主覺和驗(yàn)光屈光度、視網(wǎng)膜電生理、視野、三級視功能（同時(shí)視、融合視、立體視）、眼底光感受器細(xì)胞密度變化、RPE細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、中心視野、微視野等；

（2）眼軸長度、角膜曲率、眼壓、眼位（弱視適用）、淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌試驗(yàn)、

（3）裂隙燈檢查及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)；

（4）不良事件應(yīng)報(bào)告但不限于后像反應(yīng)時(shí)長（使用后眼前有彩色光圈）、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點(diǎn)、任何視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理、視野、對比敏感度或色覺的改變、橢圓體帶斷裂，遠(yuǎn)期視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域變性及不可逆損傷以及誘發(fā)精神類疾病如癲癇等情況，需完整記錄后續(xù)處理措施、患者轉(zhuǎn)歸，分析評價(jià)不良事件是否與申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)，不良事件發(fā)生率是否可接受；

（5）器械使用時(shí)間、使用頻次、使用療程、器械缺陷、患者依從性等；

評價(jià)指標(biāo)中涉及視網(wǎng)膜（尤其是黃斑區(qū)）長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)的檢查應(yīng)采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網(wǎng)膜電圖）測量、眼底感光細(xì)胞密度的觀測、眼底彩照等，并建立試驗(yàn)入組人群的眼屈光發(fā)育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算

樣本量應(yīng)分別基于主要有效性、主要安全性評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算，需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。開展有效性評價(jià)時(shí)，將患者以1:1的方式隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組、對照組。同期設(shè)立獨(dú)立的安全性評估組，開展單組目標(biāo)值研究。單組試驗(yàn)在滿足統(tǒng)計(jì)假設(shè)的基礎(chǔ)上，應(yīng)不低于2000例，可以包括隨機(jī)對照試驗(yàn)中的試驗(yàn)組數(shù)據(jù)。如考慮到使用近視、弱視用激光設(shè)備發(fā)生眼底損傷的概率不應(yīng)高于對照組，安全性指標(biāo)如以眼底損傷發(fā)生率1%作為目標(biāo)值，申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期不能超0.5%，需要2470例患者，同時(shí)結(jié)合上述近視激光設(shè)備主要有效性評價(jià)指標(biāo)預(yù)期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長大于0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計(jì)減少增長大于0.75D，眼軸長度變化均顯著優(yōu)于對照組，需要約144例，二者合并考慮，一共需要2470患者。

3.6臨床隨訪時(shí)間

臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間應(yīng)持續(xù)至所有治療完成后3年。中間設(shè)置合理的觀察時(shí)間點(diǎn)，例如治療當(dāng)天、治療1周、治療1個(gè)月、治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、后續(xù)療程內(nèi)每3個(gè)月以及結(jié)束治療后1年、2年、3年，設(shè)定的觀察時(shí)間點(diǎn)需能科學(xué)合理的評估視力維持情況，對眼部生長發(fā)育影響以及完成對眼底損傷（其是視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域隱匿損傷）影響的評估。

3.7其他需注意的事項(xiàng)

臨床試驗(yàn)其他設(shè)計(jì)要素可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。試驗(yàn)中涉及的檢測儀器應(yīng)統(tǒng)一，眼軸長度建議選擇部分相干干涉法。

在使用及隨訪過程中如使用申報(bào)產(chǎn)品的患者眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常（包括黃斑區(qū)域損傷、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理等），以及出現(xiàn)視野/對比敏感度/色覺的改變、后像時(shí)間異常、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點(diǎn)等，應(yīng)立即停止試驗(yàn)，分析原因，若不能判定與試驗(yàn)器械無關(guān)，申報(bào)產(chǎn)品可能存在安全性隱患，臨床風(fēng)險(xiǎn)大于受益。

考慮到申報(bào)產(chǎn)品往往用于生長發(fā)育期的兒童，使用該產(chǎn)品后給兒童帶來的遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險(xiǎn)尚未明確，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)對試驗(yàn)中已使用申報(bào)產(chǎn)品的患者，就眼底健康情況持續(xù)跟蹤隨訪至40歲。

 

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