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嘉峪檢測網 2024-04-29 08:09
3類仿制藥自評報告中重要理化性質一致和質量一致有什么區(qū)別？
重要理化指標比如晶型，粒度，溶解性等，要進行相關的研究，證明其一致。這些理化指標對原料藥和制劑有重要的影響，但不一定全是質量標準的檢測項目。
當理化性質基本一致時，質量標準的一致性研究一定程度受影響于制劑的工藝和檢測方法，如果與原研對比，質量不完全一致，那需要與相關藥典標準對比，做到自制制劑質量沒影響。
IND相關問題
問題1:非無菌原料藥微生物檢測方法的開發(fā)應該選用什么批次進行，一定需要用臨床批次的嗎？非GMP批次的可以嗎？
答：開發(fā)方法使用研發(fā)批次是可以的，關鍵是要適用。如果說non-gmp達不到這個目的，還是要gmp批次去開發(fā)的。
問題2:獲批的劑型，在做的I期臨床試驗膠囊是50mg劑型的，計劃在IIT/II期研究中變更成100mg（新處方）。指導原則上的要求是關鍵臨床之前的劑型變更，是申請人自我評估沒有安全風險的話，更新年度報告就行了。想問問在實際臨床試驗中，IIT/II期研究前的劑型變更，PI一般會要求做人體的等效性才同意開展嗎？還是有些藥學研究數據就可以？
答：這不是劑型變更，是規(guī)格和處方變更。認為這三個都是重大變更。對于IIT研究可以不申報即可開展，只要得到研究者同意就可以。對于正常的II期臨床試驗，規(guī)格變更需要遞交補充申請，得到批準方可開始臨床。不同規(guī)格之間的橋接需要一下研究包括藥學和臨床數據之間的對比。至于是否需要等效性的對比，未必一定需要。
問題3:劑型為注射劑，毒理階段的原料藥需要對細菌內毒素進行控制嘛？如果控制的話，控制策略有推薦？
答：毒理批沒有強制要求控制內毒素，申請人需要自行評估是否會對毒理試驗產生影響。如控制，按臨床批次要求控制的要求，指南可參考中國藥典和美國藥典
問題4:我們三期溝通交流會后，CDE要求起始物料遷移，那是不是必須得等到藥學補充研究完后才能開展三期臨床？
答：CDE建議是在三期前鎖定原料藥的工藝，也非強制。如果不同，需要一些額外的工作，比變更前后原料好的質量一致性對比，比如溶出數據的對比，穩(wěn)定性數據對比等等。
問題5:ADC的申報，ADC的小分子部分連接子-毒素能否在CDE作為原料藥進行登記？
答：登記為原料藥，那么它首先必須是原料藥，有明確的藥理作用，有效性和安全性都必須明確吧。質量控制研究也必須清晰。而ADC中的C很多自身并不滿足這個要求，需要組合成ADC后才能滿足。
問題6:一個治療新冠的藥物，在美國clinicaltrials臨床試驗登記網站顯示，已經在做III期臨床了，是在中國中的，中國CDE批準的，但是在CDE網站上沒有找到關于該藥物的臨床試驗默示許可信息和臨床試驗登記信息。請問這是什么情況？
答：新冠藥物單獨審評。
問題7: 3類藥，關于3期臨床IND申報資料，2.4和2.6是要翻譯原研資料還是查找文獻整理，還是可以寫不適應？
答：查文獻，抄原研申評報告和說明書。
問題8:IND申請時都交分析方法驗證報告嗎？是否可不交報告，把驗證內容寫在S.4.3或P.5.3資料正文中呢？
答：正文內容全面，不需要交報告。
問題9:現(xiàn)在化藥3類第一家做了驗證性臨床后，多少年內其他仿制企業(yè)也得做驗證性臨床上市？
答：目前是沒有期限設定。
問題10:輔料最大用量是按給藥途徑和劑型要求還是制劑按給藥途徑的最大用量范圍內即可呢？
答：給藥途徑對輔料的用量有直接影響。不同的給藥途徑，對藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄都有不同的影響。因此，輔料的種類和用量需要根據給藥途徑的特點來選擇，以確保藥物的有效性和安全性。
其次，劑型也是決定輔料用量的關鍵因素。不同的劑型，如片劑、膠囊、注射液等，對輔料的種類和用量有不同的需求。
制劑按照給藥途徑的最大用量范圍也是確定輔料用量的重要參考。這通常涉及到藥物的劑量限制以及輔料對藥物作用的可能影響。
問題11:一、公司有兩個潔凈區(qū)域，分別位于不同樓層，一個是b+a級別的（四樓），一個是c+a級別（三樓），分別是獨立的空調系統(tǒng)供風，兩個潔凈區(qū)內設備原理、廠家、型號完全一樣，a級均為生物安全柜下級別，非隔離器下級別。兩場地生產的msc產品除所處環(huán)境級別不一樣外，工藝、質量控制標準、人員更衣（也是兩層）、工藝布局均一致。可否在c+a級別的生產安評批的產品，在b+a級別生產正式的臨床使用產品。
問題二、ind申報資料中相關的質量研究、工藝研究批次、申報資料中擬使用的臨床批、初步穩(wěn)定性試驗批次可否使用c+a下的msc產品。
問題三、我看有的無菌企業(yè)在ind申報里無菌制劑有做了模擬灌裝有的企業(yè)沒有做，我看ema 2018年9月發(fā)的指南中說要做模擬灌裝，如果我們msc產品也做的話，在c+a下做模擬灌裝行不（更衣、實時監(jiān)測，各類干預等都做）
上述一切問題原因是 b+a區(qū)車間正在生產其他細胞治療產品為了滿足臨床生產用，不能給msc生產用。
答：第一個問題，按《臨床實驗用藥品GMP附錄》，臨床實驗用藥品應符合GMP基本要求，所以非最終滅菌產品應在b+a制備。安評用MSC可在c+a。
第二個問題，除擬用于臨床實驗的批次外，可c+a
第三個問題，c+a不符合臨床實驗GMP附錄要求，在c+a做APS沒有意義，臨床批應在b+a，為保證受試者安全應當做APS，但CDE并不是太嚴格要求這個APS，隨著與國際接軌，可能會越來越嚴。
問題12:IND階段的中試需要制定限度明確的質量標準嗎？
答：IND階段質量標準可以很寬，部分質控項目可以采用報告結果來體現(xiàn)，比如粒徑、水分這些。IND階段對批量沒有明確要求，但是需要制定明確合理的質量標準，這個跟批量大小沒關系，沒有明確的質控，怎么說明產品質量情況？可以根據歷史批次和毒理批研究結果制定稍寬于ICH規(guī)定的限度雜質標準，但是沒有任何理由的非常寬的限度肯定會被質疑的
問題13:相同處方，工藝，只是最后膠囊裝量不一樣，臨床一期是否都需要做穩(wěn)定性，還是可以做一個?
答：I期臨床的法規(guī)要求是：應提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品（如動物藥理毒理學研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品）的初步數據及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應提供關鍵項目的代表性圖譜。如果兩個規(guī)格都用于臨床研究的話建議兩個都做。
問題14:有個問題想請教下?，F(xiàn)在進口制劑（注射劑）對于無菌檢測，是不是都會要求將USP方法換成CP方法？
答：現(xiàn)在不強制改成CP方法了，資料中寫啥方法中檢院就按啥方法復核。但是菌種會要求用CMCC，或者申請人提供國外標準菌種。
問題15:各位老師，請教一下：國內仿制藥片劑晶型（定性）檢測方法，具體方法內描述和驗證資料大家有放在注冊資料里面嗎（進行作為研究項，穩(wěn)定性也考察晶型的情況）？
答：方法描述會有的，定性的方法不會有過多的驗證，至多會有一個確認。
NDA相關問題
問題16:DMF交上去一般5個工作日受理嗎？會不會超過5個工作日？
答：原料藥是5wds，輔料和包材一般是兩周。
問題17: 2個關于上市許可申請表的填寫的問題：
1. 2個鋁鋁泡罩包裝規(guī)格，1個為5片/板，1板/盒，1個為5片/板，2板/盒，在填寫包裝規(guī)格時需要嚴格按照填寫說明進行填寫嗎？是否可以簡寫為：5片/板，1板/盒。5片/板，2板/盒？
2. 企業(yè)自制的純化水需要體現(xiàn)在申請表中的輔料中嗎？（純化水會體現(xiàn)在工藝信息表里，在工藝過程中去除。）如果需要體現(xiàn)的話，在1381中，純化水的證明性文件提供什么文件呀？
答：1:需要分開寫清楚；2: 水不是輔料的一部分，可以不體現(xiàn)在申請表中，也就不需要證明性文件。
問題18:輔料內控標準限度是否可以寬于廠家出廠標準？
答：符合藥典標準是基礎。但CDE會讓你參照廠家的標準制定，如有不能的項目，說明理由。
問題19:3類仿制藥自評報告中重要理化指標和質量標準的一致性是指兩個含義嗎？1.轉移前后質量標準要一致。2.轉移前后重要理化指標要一致？輔料的重要理化指標是怎么定義的？
答：重要理化指標比如晶型，粒度，溶解性等，要做研究證明一致。
質量標準最好完全一致，做不到一致的，那就要自證對制劑沒有影響。
常規(guī)的輔料滿足各國法規(guī)和藥典即可，能用原研相同品牌型號的當然最好。輔料用國產替代的，那就輔料質量標準和對制劑質量的影響，都要考慮，包括相容性，穩(wěn)定性。具體問題具體分析，最終就是要質量可比，BE等效，特別關注“滿足中國藥典”。
場地轉移，總體來說屬于上市后變更。比如變更原輔料標準，設備類型，場地等，在上市后變更的指導原則里照著做就行了，大方向就是這樣，多拿些數據總能有辦法自證可比性的。
場地轉移不是仿制藥，轉出方是需要配合的，雙方應該簽協(xié)議，協(xié)議上交CDE的協(xié)議，專利商標授權，都是證明性文件+公正，才能說明你是“轉移”，而不是“仿制”。
問題20:請問國內申報的原料藥有關物質使用中國藥典方法或美國藥典方法，可以只做確認嗎？確認做哪些項目？
答：《中國藥典》2020年版四部中9100《分析方法轉移指導原則》總結了可能存在的分析方法轉移的類型和轉移方案的內容。其中提到，如符合以下情況可以轉移豁免：
新的待測定樣品的組成與已有樣品的組成類似和/或活性成分的濃度與已有樣品的濃度類似，并且接收方有使用該分析方法的經驗。
被轉移的分析方法收載在藥典中，并無改變，此時應采用分析方法確認。
被轉移的分析方法與已使用方法相同或相似。
轉移方負責方法開發(fā)、驗證或日常分析的人員調轉到接收方。
分析方法轉移實驗、轉移范圍和執(zhí)行策略制定要依據接收方經驗和知識、樣品復雜性和特殊性、分析過程等進行綜合評估。如果符合轉移豁免，應提供評估報告。
即便轉移豁免，轉出方仍應向接收方提供分析方法過程、對照品、驗證報告和必需文件，并在方法轉移的過程中根據接收方需要提供必要的培訓和幫助。接收方應確保有資質的人員或對適當人員進行培訓，確保設施和儀器根據需要被正確校正并符合要求，確保建立了相應的質量標準和檢驗操作規(guī)程，確保有實驗所需的對照品且管理規(guī)范。
問題21:現(xiàn)在原料同一生產地址，變更車間，大家都是先到省局變更場地，再去報補充申請么，場地變更要3-4個月呢？
答：見過在省里把藥品生產許可證變完走個中等變更備案的。
問題22:，在生產地址以外的地方租了一個外部凍庫儲存起始物料，這種情況需要給藥監(jiān)局備案嗎
答：有些省局對持有人委托儲存有要求，但是沒有提原料藥，需要與省局溝通一下。
問題23:各位老師，請教下，中文通用名是NDA時候才隨著申請一起遞交，NDA資料里關于化合物，是依然用IND期間公司內部起的代碼，還是用擬申請的通用名稱？
答：是的，與NDA申請一起遞交。NDA的資料中最好使用通用名。
來源：文亮頻道
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