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放射性治療藥物（Therapeutic radiopharmaceuticals）是將具有細(xì)胞毒性的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性核素的衰變特性釋放射線或粒子，對(duì)病變細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，從而達(dá)到治療目的的一類藥物。通常由放射性核素和非放射性部分組成。放射性核素是指能自發(fā)衰變并釋放粒子或射線的不穩(wěn)定核素。非放射性部分是指與放射性核素結(jié)合并將其遞送至體內(nèi)靶標(biāo)部位的配體或載體，如多肽、蛋白、脂質(zhì)體和小分子。簡(jiǎn)單示意圖如下：

根據(jù)給藥途徑不同可分為系統(tǒng)給藥和局部給藥，系統(tǒng)給藥包括口服或靜脈給予的同位素藥物（例如碘[131I]化鈉、氯化鐳[223Ra]等），和放射性配體藥物（例如lutetium Lu 177 dotatate、lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan等）；局部給藥包括植入放射性粒子（例如碘[125I]密封籽源）和放射性栓塞微球（例如釔[90Y]微球）等。

關(guān)于放射性治療藥物的非臨床研究，雖然特定針對(duì)該品類的指導(dǎo)原則還不多，但隨著這類藥物研究的增加，國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)頒布了一些，羅列如下：

2011, FDA, Nonclinical-Evaluation-of-Late-Radiation-Toxicity-of-Therapeutic-Radiopharmaceuticals.

2018, EMA, Draft-guideline-non-clinical-requirements-radiopharmaceuticals.

2018, FDA, Microdose-Radiopharmaceutical-Diagnostic-Drugs--Nonclinical-Study-Recommendations.（診斷）

2019, FDA, Oncology therapeutic radiopharmaceuticals nonclinical studies and labeling recommendations guidance for industry.

2023, IAEA, Guidance for preclinical studies with radiopharmaceuticals.

2024, NMPA, 放射性治療藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

結(jié)合已頒布的各個(gè)法規(guī)和一些案例，分享下放射性治療藥物的臨床前研究策略。

與傳統(tǒng)藥物開發(fā)路徑類似，放射性治療藥物早期也會(huì)先進(jìn)行體外研究包括理化表征、細(xì)胞吸收、親和力、特異性、體外代謝、血清穩(wěn)定性等，之后進(jìn)行體內(nèi)研究，并逐步確認(rèn)候選分子，進(jìn)入臨床階段。當(dāng)然，放射性治療藥物也有其特別之處，從這類藥物作用機(jī)理不難看出，其發(fā)揮藥理學(xué)作用需要依賴某些組分將放射性核素靶向遞送至特定組織（如腫瘤）的特定靶點(diǎn)。因此，藥物在靶組織的蓄積、滯留時(shí)間、放射活性就比較重要，可以通過體內(nèi)組織分布考察。另外，靶向遞送分子的特異性決定了是否有脫靶毒性。而且，靶向遞送分子有些是多肽或小分子，還要按照化藥思路，考察體外肝細(xì)胞代謝，以評(píng)估種屬差異。放射性核藥開發(fā)過程示意圖如下。

 

主要藥效學(xué)

 

1、法規(guī)要求

CDE：在首次人體臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)當(dāng)根據(jù)作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制等選擇合適的模型，開展主要藥效學(xué)試驗(yàn)。例如抗腫瘤藥物應(yīng)研究抗腫瘤活性、腫瘤組織攝取等。作用機(jī)制研究應(yīng)評(píng)估藥物與靶點(diǎn)的親和性（如結(jié)合、解離能力等）、選擇性、特異性等。此外，評(píng)估藥物對(duì)其他受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的影響，分析可能的脫靶作用，有助于評(píng)估藥物的選擇性和特異性。

EMA：建議圍繞靶點(diǎn)/受體特征開展相關(guān)研究。應(yīng)證明非放射性部分是否具備藥理學(xué)活性。

FDA：在腫瘤治療放射性核藥非臨床研究指南中提出，主要藥效學(xué)部分應(yīng)該在首次人體臨床試驗(yàn)之前完成概念驗(yàn)證，證明藥物在腫瘤部位的吸收和抗腫瘤活性。可以通過體外實(shí)驗(yàn)研究藥物的作用機(jī)制，比如體外的靶點(diǎn)結(jié)合和抗腫瘤活性。體內(nèi)外研究均需要選擇合適的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。

2、案例：

以2010年以后批準(zhǔn)的3個(gè)核藥產(chǎn)品作為案例，分別是2013年上市的拜耳的Xofigo，又名223Ra dichloride，用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢(shì)抵抗性前列腺癌；2018年上市的Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera，又名177Lu dotatate，用于治療生長(zhǎng)抑素受體陽性的胃腸道及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤(GEP-NETs)；2022年上市的Novartis的Pluvicto，又名177Lu vipivotide tetraxetan，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性、既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。

2.1 Xofigo

Xofigo的結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，就是一個(gè)放射性鐳元素連接兩個(gè)氯離子。Xofigo的作用機(jī)理是鐳進(jìn)入人體會(huì)被當(dāng)做鈣質(zhì)吸收，大量聚集在骨骼內(nèi)，通過鐳223釋放的α射線粒子使鄰近細(xì)胞的DNA雙鍵斷裂，達(dá)到殺傷的目的。這就不難理解為什么Xofigo適應(yīng)癥是癌癥骨轉(zhuǎn)移了。有點(diǎn)類似于碘131，一種親甲狀腺的物質(zhì)。鐳223屬于親骨物質(zhì)。這類核素不需要靶向載體遞送。

體外藥理研究?jī)?nèi)容：1）5項(xiàng)研究評(píng)估α射線粒子對(duì)NHIK3025、A549細(xì)胞的DNA損傷作用、存活、細(xì)胞周期影響等；2）對(duì)人、小鼠破骨細(xì)胞分化、發(fā)育的影響。

體內(nèi)藥理研究?jī)?nèi)容：1）在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型中的劑量探索研究；2）在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型中的作用機(jī)理研究、動(dòng)物生存研究。

Xofigo不是通過偶聯(lián)多肽或者抗體實(shí)現(xiàn)靶向，因此未開展非放射性部分的靶點(diǎn)親和力、選擇性、特異性等研究。主要圍繞Xofigo的放射性部分的殺傷機(jī)制、活性、親骨性及具備一定臨床轉(zhuǎn)化性的動(dòng)物藥效進(jìn)行了評(píng)估。

2.2 Lutathera

Lutathera是生長(zhǎng)激素抑制素類似物的放射性標(biāo)記藥物。生長(zhǎng)激素抑制素受體2（Somatostatin receptor 2, SSTR2）在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中過表達(dá)，Lutathera結(jié)構(gòu)中的生長(zhǎng)激素抑制素類似物可以將放射性元素177Lu靶向遞送至腫瘤部位，并發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

體外藥理研究?jī)?nèi)容：1）競(jìng)爭(zhēng)性取代Somatostatin與細(xì)胞表面的SSTR1、2、3、4、5不同受體的結(jié)合（提交的文獻(xiàn)資料）；2）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CA20948胰腺癌細(xì)胞somatostatin受體；3）在大鼠AR42J胰腺癌細(xì)胞中的內(nèi)吞研究。

體內(nèi)藥理研究?jī)?nèi)容：CA20948大鼠胰腺癌移植瘤模型中的組織分布及藥效研究（單次、多次，IV給藥）。該研究還伴隨非放射冷藥阻斷研究。

Lutathera的主要藥效學(xué)研究均是采用熱藥開展的，研究?jī)?nèi)容相對(duì)規(guī)矩，體外探索結(jié)合特異性，既包括人為構(gòu)建細(xì)胞，也包括了目標(biāo)腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)考察了在目標(biāo)瘤種中的藥效情況，既包括單次給藥，又涵蓋多次給藥，還通過給予冷藥阻斷熱藥的作用確證了發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。將組織分布整合進(jìn)藥效試驗(yàn)，充分利用了動(dòng)物資源。

2.3 Pluvicto

PSMA在前列腺癌細(xì)胞表面過表達(dá)，Pluvicto通過靶向PSMA的多肽配體，將177Lu遞送至腫瘤部位，并形成殺傷，如下圖所示。

體外藥理：1）177Lu-PSMA-617與PSMA陽性前列腺癌細(xì)胞系LNCaP的結(jié)合研究；2）PSMA-617阻斷177Lu-PSMA-617與LNCaP的結(jié)合研究；3）提交文獻(xiàn)資料，內(nèi)容包括非標(biāo)PSMA-617與重組人PSMA蛋白的分子親和力、細(xì)胞親和力和競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)；4）177Lu-PSMA-617在PSMA陽性和陰性PC-3人前列腺癌細(xì)胞系中的內(nèi)吞作用研究；5）177Lu-PSMA-617對(duì)PSMA陽性和陰性PC-3細(xì)胞活力、生存的影響。

體內(nèi)藥理：1）177Lu-PSMA-617對(duì)RM1-hPSMA小鼠同源移植瘤模型的藥效學(xué)研究；2）177Lu-PSMA-617在PSMA陽性和陰性PC-3人前列腺癌細(xì)胞小鼠移植瘤模型中的組織分布、藥效學(xué)研究。

次藥藥效學(xué)：175Lu-PSMA-617非放射性藥物與不同受體、離子通道、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用研究。另外，證明了非標(biāo)、冷標(biāo)供試品無藥理學(xué)活性，即殺傷作用是依賴177Lu實(shí)現(xiàn)的。

Pluvicto是通過結(jié)合PSMA發(fā)揮作用，因此藥效學(xué)部分重點(diǎn)研究了177Lu-PSMA-617與表達(dá)PSMA的細(xì)胞的結(jié)合、阻斷、內(nèi)吞及活性。種屬選擇性方面雖然未提供數(shù)據(jù)，但體內(nèi)藥效采用的是人PSMA轉(zhuǎn)基因的鼠RM-1細(xì)胞，說明非放射性多肽部分PSMA-617可能不與小鼠PSMA結(jié)合。另外，Pluvicto開展了比較全面的脫靶風(fēng)險(xiǎn)研究，類似化藥的開發(fā)思路。

 

安全藥理學(xué)

1、法規(guī)要求

CDE：通常在首次人體臨床試驗(yàn)之前完成安全藥理學(xué)試驗(yàn)。

EMA：未提及。

FDA：對(duì)于治療腫瘤的產(chǎn)品，單獨(dú)開展針對(duì)心血管、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)安全藥理學(xué)研究并不是必須的，可以伴隨毒理研究或組織分布研究開展。

2、案例

Xofigo開展了223鐳對(duì)大鼠神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，比格犬心血管系統(tǒng)安全藥理學(xué)研究。

Lutathera開展了175Lu冷標(biāo)化合物對(duì)大鼠神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，比格犬心血管系統(tǒng)安全藥理學(xué)研究。另外，開展了體外hERG試驗(yàn)。

Pluvicto開展了非標(biāo)PSMA-617和冷標(biāo)175Lu- PSMA-617化合物（1:1混合）對(duì)大鼠神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，小型豬心血管系統(tǒng)安全藥理學(xué)研究。另外，開展了體外hERG試驗(yàn)。

從以上可以看出，雖然FDA支持安全藥理學(xué)研究伴隨毒理或組織分布實(shí)驗(yàn)中開展，但3個(gè)已上市產(chǎn)品均采用了單獨(dú)研究的形式。

 

藥代動(dòng)力學(xué)

1、法規(guī)要求

CDE：特別強(qiáng)調(diào)，放射性治療藥物的組織分布試驗(yàn)，是支持臨床試驗(yàn)中人體組織分布、器官輻射劑量估算和安全性評(píng)估的關(guān)鍵試驗(yàn)，應(yīng)在首次人體臨床試驗(yàn)前完成。吸收試驗(yàn)可以伴隨組織分布開展。組織分布實(shí)驗(yàn)其它考量點(diǎn)包括單種屬、雙性別、多劑量、采樣不小于5個(gè)半衰期，鼓勵(lì)在模型動(dòng)物中開展。其它藥代研究?jī)?nèi)容包括體內(nèi)、外代謝研究，排泄研究。如果載體或配體是新結(jié)構(gòu)化合物，應(yīng)提供該部分的ADME信息。

EMA：應(yīng)開展生物分布、消除研究，為毒性靶器官鑒定，臨床組織、全身放射性劑量估算提供依據(jù)。

FDA：應(yīng)在IND之前開展動(dòng)物生物分布研究以指導(dǎo)臨床生物分布試驗(yàn)的劑量選擇。可以單種屬、雙性別（除非適應(yīng)癥為單性別）設(shè)計(jì)，采樣周期至少覆蓋5個(gè)半衰期。冷標(biāo)和熱標(biāo)化合物比例應(yīng)與臨床擬用產(chǎn)品相當(dāng)。鼓勵(lì)進(jìn)行多劑量水平設(shè)計(jì)。排泄數(shù)據(jù)可以從尿液和糞便中收集。

在藥代動(dòng)力學(xué)法規(guī)層面，CDE和FDA的要求是比較類似的。當(dāng)然，指南中內(nèi)容還包括建議采集的組織、臨床放射劑量換算等，篇幅所限，只能提綱挈領(lǐng)。

2、案例

Xofigo開展了：1）223鐳在BALB/CA雌性小鼠單次給藥PK和生物分布試驗(yàn)；2）223鐳在犬中單次給藥生物分布和單次給藥毒性試驗(yàn)；3）223鐳在犬中重復(fù)給藥長(zhǎng)期放射毒性試驗(yàn)；4）223鐳在小鼠尿和糞便中的排泄研究；5）唑來膦酸治療時(shí)，223鐳在小鼠體內(nèi)的PK和生物分布研究。

Lutathera開展了：1）177Lu-DOTA-Try3-Octreotate在CA20948胰腺癌移植大鼠中的生物分布研究；2）177Lu-DOTA-Try3-Octreotate在AR42J胰腺癌移植大鼠中的生物分布研究（添加非標(biāo)化合物Try3-Octreotate進(jìn)行阻斷）；3）冷標(biāo)化合物175Lu-DOTA-Try3-Octreotate在大鼠、犬和人肝細(xì)胞、腎勻漿物體外代謝研究；4）冷標(biāo)化合物175Lu-DOTA-Try3-Octreotate體外CYP450酶抑制、誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)；5）177Lu-DOTA-Try3-Octreotate在CA20948胰腺癌移植大鼠中的排泄研究；6）DDI方面研究了對(duì)BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、OCT1的抑制研究，并通過Caco-2評(píng)價(jià)了P-gp介導(dǎo)的相關(guān)作用；7）多次給藥PK數(shù)據(jù)源自重復(fù)給藥TK；8）其它PK相關(guān)研究還包括體內(nèi)外大鼠血漿穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)等。

Pluvicto開展了：1）冷標(biāo)化合物175Lu- PSMA-617、非標(biāo)化合物PSMA-617與大鼠、小型豬和人血漿蛋白結(jié)合、血漿穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)；2）177Lu- PSMA-617小鼠組織分布研究（提交的文獻(xiàn)資料）；3）177Lu- PSMA-617雄性大鼠單次IV給藥組織分布研究；4）排泄研究伴隨在組織分布試驗(yàn)中開展；5）冷標(biāo)化合物175Lu- PSMA-617、非標(biāo)化合物PSMA-617大鼠單次給藥TK研究（伴隨毒理研究中考察）；6）冷標(biāo)化合物175Lu- PSMA-617、非標(biāo)化合物PSMA-617小型豬單次給藥TK研究（伴隨毒理研究中考察）；7）175Lu- PSMA-617、PSMA-617體外大鼠、小型豬和人肝臟、腎臟代謝穩(wěn)定性研究。

 

毒理學(xué)

1、法規(guī)

CDE：評(píng)價(jià)分為輻射相關(guān)毒性和非放射性部分的毒性。如果藥效學(xué)和組織分布試驗(yàn)劑量能夠覆蓋毒理學(xué)劑量，放射性治療藥物的一般毒理學(xué)試驗(yàn)可以伴隨在這些研究中開展，但動(dòng)物數(shù)量、評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)符合毒理研究相關(guān)指南要求。如果放射性核素是全新的，建議嚙齒+非嚙齒雙種屬開展一般毒理試驗(yàn)。如果核素已有人用經(jīng)驗(yàn)，且臨床風(fēng)險(xiǎn)可控，可選擇一種相關(guān)動(dòng)物種屬開展一般毒理研究。除放射性藥物即所謂的“熱藥”毒理研究外，需開展“冷藥”的一般毒理試驗(yàn)，原則上采用嚙齒+非嚙齒雙種屬。

以上是支持IND毒理研究要求。支持后續(xù)臨床試驗(yàn)和上市時(shí)，還需要開展更長(zhǎng)周期毒理研究和遲發(fā)放射性毒性評(píng)估。更長(zhǎng)周期毒性研究要求可參考ICH M3（R2）、S6（R1）和S9相關(guān)要求。不過，如果當(dāng)臨床給藥次數(shù)有限（如給藥2次或3次）、配體或載體僅用于遞送目的且給藥劑量低（如在微克范圍內(nèi)）、配體或載體的半衰期短且給藥頻率低時(shí)（如每4至8周給藥一次），可能不需要開展冷藥的更長(zhǎng)周期的一般毒理學(xué)試驗(yàn)。遲發(fā)放射性毒性評(píng)估可以在一個(gè)種屬中開展，觀察周期至少為1年，且應(yīng)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)開始前完成。遲發(fā)放射性毒性至少設(shè)置4個(gè)劑量，以確定NOAEL和遲發(fā)放射性毒性的劑量相關(guān)性。該研究還需設(shè)置冷藥對(duì)照組。選擇的最高劑量應(yīng)產(chǎn)生急性放射性毒性，該劑量應(yīng)至少是人體最大擬用劑量或關(guān)鍵器官的輻射耐受劑量（TD5/5外照射）的2倍。

放射性治療藥物通常不需要開展遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究。

放射性治療藥物當(dāng)配體或載體為多肽、蛋白等大分子時(shí)，應(yīng)開展免疫原性和免疫毒性研究。

放射性治療藥物應(yīng)在首次臨床試驗(yàn)之前，完成制劑安全性研究。

EMA：建議開展嚙齒和非嚙齒類動(dòng)物的毒理研究。如果非放射性部分無藥理活性（大多數(shù)核藥屬于這類情況），則可以在1個(gè)種屬中開展，首選嚙齒類動(dòng)物。局部耐受性、安全藥理研究可以伴隨單次給藥毒理試驗(yàn)開展。

如果非放射性部分不是生物技術(shù)產(chǎn)品，應(yīng)開展遺傳毒性研究，比如Ames。當(dāng)然，如果適應(yīng)癥為腫瘤，則不用開展。

生殖毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)通常不開展。

GLP依從性方面，由于放射性核藥的特殊性，有些毒理研究結(jié)果可能來自non-GLP條件，比較常見的是組織分布研究中伴隨的毒理學(xué)評(píng)價(jià)。因此，通常會(huì)開展GLP條件下的冷標(biāo)化合物毒理學(xué)研究，以彌補(bǔ)可能的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA：對(duì)于腫瘤適應(yīng)癥放射性核藥，應(yīng)開展放射性毒性和配體相關(guān)的毒性?？梢詥为?dú)開展，也可以伴隨組織分布試驗(yàn)開展。如果供試品是純核素（如無配體偶聯(lián)），則不用開展毒理研究。關(guān)于放射性相關(guān)毒性評(píng)估，F(xiàn)DA認(rèn)為不用開展放射性藥物的一般毒理研究，動(dòng)物生物分布研究中伴隨毒理學(xué)終點(diǎn)考察即可。另外，最好提交放射性核素相關(guān)的器官特異性毒性的文獻(xiàn)資料作為輔助性證據(jù)。關(guān)于配體介導(dǎo)的毒性，應(yīng)開展冷藥的一個(gè)種屬的一般毒理學(xué)研究（這點(diǎn)與CDE的要求不同）。

以上是支持IND的毒理試驗(yàn)要求，對(duì)于支持后續(xù)臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品上市的毒理研究還涉及更長(zhǎng)周期的毒理試驗(yàn)。其中，涉及冷藥部分的配體介導(dǎo)的更長(zhǎng)周期毒性要求與CDE一樣，兩個(gè)機(jī)構(gòu)的關(guān)于這部分的描述基本是中英文翻譯版。另外，F(xiàn)DA提到遲發(fā)性放射毒性可以和更長(zhǎng)周期一般毒理研究合并開展。這點(diǎn)沒太明白，指的是采用熱藥在non-GLP條件下開展的遲發(fā)性放射毒性/更長(zhǎng)周期毒理合并研究可以接受？畢竟EMA提到，來自組織分布的non-GLP放射毒性研究結(jié)果是可以接受的。當(dāng)然，如果GLP實(shí)驗(yàn)室本身就具備資質(zhì)，能開展熱藥的毒理研究那是最好不過了。

FDA不建議開展遺傳、生殖和致癌性試驗(yàn)。

2、案例

2.1 Xofigo

Xofigo開展了：1）223鐳小鼠單次給藥毒性試驗(yàn)；2）223鐳大鼠單次給藥毒性試驗(yàn)；3）223鐳在犬中單次給藥生物分布和單次給藥毒性試驗(yàn)；4）大鼠每4周給藥一次重復(fù)給藥223鐳4次，恢復(fù)期1年毒理研究（合并考察了遲發(fā)性放射毒性）。另外該研究還設(shè)置了4組單次給藥組別。5）大鼠重復(fù)給藥223鐳12個(gè)月恢復(fù)期4周（3個(gè)劑量，每4周給藥一次，共12次）毒性試驗(yàn)；6）犬重復(fù)給藥223鐳20周恢復(fù)期4周毒性試驗(yàn)（每4周一次，共6次）；7）兔局部刺激性試驗(yàn)。

Xofigo結(jié)構(gòu)中涉及冷藥部分，開展的均是熱藥的毒理研究。Xofigo是首個(gè)上市的223鐳核素，開展的嚙齒+非嚙齒多種屬單次和多次給藥毒性研究。當(dāng)然，單次毒理試驗(yàn)可以與組織分布試驗(yàn)合并開展。Xofigo臨床給藥方案是每4周一次，共給藥6次。非臨床重復(fù)給藥周期也是支持的。

2.2 Lutathera

Lutathera開展了：1）冷標(biāo)化合物在大鼠、犬中單次給藥毒性試驗(yàn)；2）冷標(biāo)化合物在大鼠中42天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（3個(gè)劑量，每2周給藥一次）；3）冷標(biāo)化合物在犬中42天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（3個(gè)劑量，每2周給藥一次）；4）遺傳毒性：冷標(biāo)化合物Ames試驗(yàn)、L5187Y TK+/-小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)。

Lutathera臨床每8周（±1周）給藥一次，共給藥4次。非臨床毒理研究均采用冷標(biāo)化合物開展。體內(nèi)藥效中有伴隨熱藥的部分毒理學(xué)指標(biāo)考察。

2.3 Pluvicto

Pluvicto開展了：1）冷標(biāo)化合物175Lu-PSMA-617和非標(biāo)化合物PSMA-617按1:1混合后，大鼠單次給藥毒理研究；2）冷標(biāo)化合物175Lu-PSMA-617和非標(biāo)化合物PSMA-617按1:1混合后，小型豬單次給藥毒理研究；3）非標(biāo)化合物PSMA-617雄性大鼠重復(fù)給藥毒性研究（每周1次，給藥4次）；4）非標(biāo)化合物PSMA-617的Ames試驗(yàn)。未開展生殖毒性和致癌性試驗(yàn)。

Pluvicto臨床給藥方案為每6周一次，給藥6次。從非臨床研究?jī)?nèi)容看，似乎未披露太多熱標(biāo)藥物的毒理研究數(shù)據(jù)。因臨床目標(biāo)人群為男性，重復(fù)給藥毒性僅在雄性動(dòng)物中開展。