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長(zhǎng)效注射劑（long-acting injection LAI）通常經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射等途徑給藥，發(fā)揮長(zhǎng)效釋放作用。由于其良好的生物相容性和臨床使用順應(yīng)性成為抗精神病、激素治療和戒毒等領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。然而，由于復(fù)雜的處方、工藝及質(zhì)量控制等使其開(kāi)發(fā)難度大，開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，成為限制此類(lèi)藥物上市的瓶頸。本文從已上市LAI藥物出發(fā)，對(duì)LAI制劑的開(kāi)發(fā)策略進(jìn)行分析。

一、上市LAI產(chǎn)品概況

根據(jù)PharmaCircle®數(shù)據(jù)，已上市LAI分為以下幾類(lèi)1.聚合物體系2.藥物微粒或納米混懸液3.油溶液。截至2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，已上市LAI產(chǎn)品的62%為聚合物體系，其中使用頻率最高的是聚合物材料為PLGA，占所有上市產(chǎn)品的46%。其他兩類(lèi)產(chǎn)品分別占比19%。

二、長(zhǎng)效制劑開(kāi)發(fā)策略

1.   藥物分子開(kāi)發(fā)

對(duì)于LAI制劑，候選藥物需要具有高效力和緩慢的血漿清除率，以實(shí)現(xiàn)較低的給藥頻率。

在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段，通常需要了解這些分子與體內(nèi)靶標(biāo)結(jié)合的程度和持續(xù)時(shí)間，以獲得療效，這是設(shè)計(jì)有效藥物分子的第一步。

此外，從藥物分子的溶解性上來(lái)看，依據(jù)上市LAI產(chǎn)品分析只有8%的藥物分子是水溶性的，27%的分子是微溶的（1- 10mg /mL），4%的分子是極微溶（0.1 -1 mg /mL），而61%的分子是幾乎不溶的（<0.1 mg/mL）。因此，在小分子設(shè)計(jì)中，可以通過(guò)形成晶體來(lái)實(shí)現(xiàn)低的溶解度。包括剛性和扁平的分子結(jié)構(gòu)，它們密集地聚集在晶體中，并通過(guò)范德華相互作用、Π-Π堆疊和氫鍵提供強(qiáng)大的分子間作用力?；蛘咴黾铀幬锏挠H脂性，比如增加芳香環(huán)的數(shù)量等。Kenalog是應(yīng)用化學(xué)修飾和共結(jié)晶技術(shù)以延緩溶解動(dòng)力學(xué)來(lái)延長(zhǎng)藥物釋放的例子。Kenalog（圖B）是水溶性較差的曲安奈德的微晶制劑。它是曲安奈德（圖A）的一種化學(xué)衍生物，其兩個(gè)羥基與一個(gè)分子當(dāng)量的丙酮結(jié)合在一起，形成所謂的縮酮。這種共價(jià)修飾使分子比曲安奈德更具有親脂性，水溶性更低（0.043 vs 0.847 mg/mL）。由于藥物的低水溶性，曲安奈德酮在體內(nèi)的藥理作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。

除此之外，長(zhǎng)效制劑 需要以提供較長(zhǎng)時(shí)間(即數(shù)周至數(shù)月)所需的劑量。因此，候選藥物不僅需要強(qiáng)效而且需要具有廣泛的治療指數(shù)，以達(dá)到有效濃度，而不會(huì)引起毒性或因緩釋期而無(wú)效。

候選化合物的物理化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)于LAI配方的開(kāi)發(fā)是非常重要的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)長(zhǎng)效制劑（比如PLGA聚合物/植入劑）配方的開(kāi)發(fā)涉及苛刻的條件，例如高溫，在水和/或有機(jī)溶劑中的溶解，化學(xué)藥物與聚合物等載體組分的相互作用(例如，?；?，終端滅菌(如伽馬、x射線、電子束、高溫等)等等。

2.     制劑工藝開(kāi)發(fā)

2.1  聚合物系統(tǒng)

常用的聚合物材料包括：生物可降解制劑通常使用聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(PLG)，乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸均聚物(PLA);不可生物降解的配方包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(EVA)、硅樹(shù)脂、聚乙烯等。常用的制劑形式包括微球、原位凝膠、植入劑等。緩釋機(jī)制是通過(guò)物理手段將藥物包埋或者吸附在聚合物表面或內(nèi)部，經(jīng)注射進(jìn)入體內(nèi)后，聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕降解，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋。或者是以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑從而發(fā)揮長(zhǎng)效作用，從而降低給藥頻率，改善順應(yīng)性。

采用此類(lèi)系統(tǒng)上市藥物案例：

Byduron“是一種基于PLGA的微球制劑，含有5%（w/w）艾塞那肽，用于治療II型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑。多項(xiàng)研究表明，與每天兩次SC注射5-10 ug的游離藥物相比，每周注射一次的Byduron”具有更好的降血糖活性和更少的不良反應(yīng)。

Atridox是多西環(huán)素的牙齦下植入物。Atridox”是一種單劑量產(chǎn)品，含有10%多西環(huán)素，溶解在63.3%N-甲基-2-吡咯烷酮中的36.7%聚乳酸（PLA）組成的原位凝膠庫(kù)中。適用于牙周病患者，每4個(gè)月一次。臨床研究表明，單次SC給藥Atlidox“是比口服多西環(huán)素更好的選擇。

Ozurdex是一種預(yù)成型的植入劑，由含有地塞米松的PLGA基質(zhì)組成，用于治療因糖尿病或視網(wǎng)膜靜脈阻塞和非傳染性葡萄膜炎引起黃斑水腫。由于植入物的長(zhǎng)期釋放行為（超過(guò)4-6個(gè)月），Ozurdex有效地控制了黃斑水腫，最大限度地減少了糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用。

2.2納米晶

納米晶混懸液是開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效注射劑的另一種制劑策略。該策略適用于水溶性極低的藥物，納米和微晶的制造可以使用三種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，即“自下而上”的技術(shù)（例如，從過(guò)飽和的有機(jī)溶液中結(jié)晶藥物）、“自上而下”的方法（例如，通過(guò)研磨或高壓均質(zhì)化藥物晶體）以及這兩種技術(shù)的結(jié)合。

棕櫚酸帕利哌酮納米晶技術(shù)的一個(gè)典型案例，采用濕法研磨方式制備納米晶并通過(guò)增加混懸液濃度和藥物劑量產(chǎn)生不同的藥物釋放時(shí)間。Invega Sustenna濃度 156 mg/mL，注射后一個(gè)月內(nèi)在體內(nèi)釋放。Invega Trinza是另一種棕櫚酸帕利哌酮納米晶200 mg/mL的濃度，注射后3個(gè)月內(nèi)釋放藥物。Invega Hafyera 312 mg/mL的濃度可以提供6個(gè)月的藥物釋放。

2.3 長(zhǎng)效油溶液

該類(lèi)型藥物通常由API、載體油和助溶劑（可無(wú)）組成，藥物直接溶解在載體油當(dāng)中。其中芝麻油是肌注中使用最廣泛的載體油之一。該類(lèi)型的長(zhǎng)效注射劑制備簡(jiǎn)單，上市產(chǎn)品例如氟維司群注射液輔料為:乙醇、苯甲醇、苯甲酸芐酯、蓖麻油  ，第1、15、29天給藥,每次500mg,以后每月給藥一次。己酸羥孕酮注射液，溶劑為蓖麻油和苯甲酸芐酯。一周給藥一次。

3.     質(zhì)量控制

由于長(zhǎng)效制劑復(fù)雜性不同，質(zhì)量控制內(nèi)容也不同。對(duì)于混懸液來(lái)說(shuō)需要特別注意晶型、粒徑穩(wěn)定性，對(duì)于聚合物體系需要關(guān)注輔料類(lèi)型的影響，例如不同特性PLGA對(duì)于微球載藥量、粒徑分布以及釋放度的影響不同，必要時(shí)可以考慮將PLGA的分子量控制納入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。油類(lèi)注射液以氟維司群注射液為例，蓖麻油是影響氟維司群擴(kuò)散和吸收的關(guān)鍵輔料，建議嚴(yán)格蓖麻油的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注影響釋放的關(guān)鍵指標(biāo)（ 如脂肪酸組成、黏度、游離脂肪酸、水分等） 控制。釋放度是LAI 常規(guī)質(zhì)控項(xiàng)目。應(yīng)結(jié)合釋放機(jī)制開(kāi)發(fā)釋放度方法，釋放度方法應(yīng)對(duì)可能影響體內(nèi)釋放行為的關(guān)鍵理化特性和工藝參數(shù)具備一定的區(qū)分力，如納米晶的原料藥粒徑分布、形態(tài)、晶型以及混晶比例， 微球緩釋LAI的輔料分子量、類(lèi)型和組成比例，原位凝膠LAI的藥液濃度等。一般希望能夠建立體外?體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC），以期通過(guò)釋放度 IVIVC 的建立量化制劑在體內(nèi)的釋放和吸收，并作為有效的質(zhì)控方法支持在臨床開(kāi)發(fā)的后期或上市后處方變更的生物等效性豁免。但由于藥物在體內(nèi)行為的復(fù)雜性及體外釋放度方法的局限性， 使得體外釋放度 IVIVC 的建立具有較大挑戰(zhàn)。

4.     臨床考慮

長(zhǎng)效給藥制劑由于其長(zhǎng)效緩釋作用目前的臨床應(yīng)用包括長(zhǎng)效避孕藥、抗精神病、激素治療和戒毒以及局部藥物遞送至眼睛等。因此，臨床開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥選擇上可以參考已上市藥物類(lèi)型。此外，長(zhǎng)效制劑由于給藥劑量較大，時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)于產(chǎn)品的毒性方面也需要格外關(guān)注。值得參考的兩個(gè)例子：全球第一個(gè)大分子蛋白質(zhì)微球制劑（Nutropin Depot），該產(chǎn)品用于內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏的兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。肌注緩釋一月，但若在注射后明顯改善了兒童發(fā)育遲緩，無(wú)法提前中止微球的繼續(xù)釋放，即無(wú)法結(jié)束治療。因此并不適合該適應(yīng)癥， 2004年，該產(chǎn)品退市。

另一個(gè)產(chǎn)品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因?yàn)榘腿鹂藝?yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，適應(yīng)癥為用于不能采用其他激素療法的和拒絕手術(shù)去勢(shì)的晚期前列腺癌男子的癥狀治療。因其適用范圍太窄，已從美國(guó)退市。

總結(jié)：

從上市的長(zhǎng)效制劑分析來(lái)看，大多數(shù)的藥物都是強(qiáng)效的，物理和化學(xué)穩(wěn)定的，水溶性低，治療窗口寬。為了縮短LAI產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的持續(xù)時(shí)間，需要盡早評(píng)估化合物的符合性，依據(jù)化合物的性質(zhì)選擇合適的制劑技術(shù)，爭(zhēng)取建立IVIVC，并對(duì)臨床適用性和安全性進(jìn)行評(píng)估。綜合上述研究建立合適的開(kāi)發(fā)策略。

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