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近日，中檢院發(fā)布《交叉參照（Read-across）方法應(yīng)用技術(shù)指南》，內(nèi)容如下：

 

交叉參照（Read-across）方法應(yīng)用技術(shù)指南

 

一、概述

交叉參照（Read-across）指基于化學(xué)結(jié)構(gòu)或生物學(xué)活性的相似性，通過利用一種或多種類似化學(xué)物質(zhì)（類似物）的毒理學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)來預(yù)測另一種或一類結(jié)構(gòu)相似的特定化學(xué)物質(zhì)（目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)）的相同毒理學(xué)終點(diǎn)信息的方法。

本指南介紹了交叉參照方法在化妝品安全評(píng)估中的應(yīng)用，明確了交叉參照方法的適用范圍、評(píng)估程序及步驟，并給出了示例報(bào)告。

 

二、適用范圍

本指南適用于結(jié)構(gòu)明確，缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)數(shù)據(jù)的非功效成分或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)。

本指南不適用于具有防腐、防曬、著色、染發(fā)和祛斑美白功能的原料。

 

三、術(shù)語和釋義

（一）目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)（Target Chemical）

缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，需要被預(yù)測的非功效成分或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)。

（二）源化學(xué)物質(zhì)（Source Chemical）

對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行預(yù)測時(shí)，所參照的具有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的類似化學(xué)物質(zhì)。

（三）類似物法（Analogue Approach）

只有一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)源化學(xué)物質(zhì)和一個(gè)目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的交叉參照。在這種方法中，目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)具有結(jié)構(gòu)相似性、代謝相似性和/或共同的作用模式/機(jī)制，但相關(guān)特性沒有趨勢變化，或者目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的毒性低于源化學(xué)物質(zhì)的毒性。

（四）類別法（Category Approach）

多個(gè)源化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)、理化或毒理學(xué)性質(zhì)上表現(xiàn)出相似性，并根據(jù)其相似性和差異性進(jìn)行分組的交叉參照。由于這種相似性，一種或多種性質(zhì)（毒理學(xué)或其他）被認(rèn)為是相似的或遵循一種規(guī)律模式。根據(jù)觀察到的規(guī)律模式在分組內(nèi)對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的系統(tǒng)毒理學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測。

 

四、基本原則

交叉參照要求目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)之間具有相似性和特定關(guān)聯(lián)性。交叉參照包括類似物法和類別法。類似物法的基礎(chǔ)是目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)與一個(gè)或多個(gè)源化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)對比并進(jìn)行交叉參照。類別法的基礎(chǔ)是化學(xué)物質(zhì)分組，在進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)分組之后，便可在此基礎(chǔ)進(jìn)行交叉參照。

交叉參照過程中，應(yīng)確保所使用化學(xué)物質(zhì)理化和毒理學(xué)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、可靠性和充足性，能夠滿足目標(biāo)物質(zhì)的安全評(píng)估需要。

 

五、評(píng)估程序

依次按以下步驟展開評(píng)估，評(píng)估程序流程圖見附錄1。

步驟一：目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)信息整理

收集和整理目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的信息，包括結(jié)構(gòu)信息、理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)、代謝途徑和代謝產(chǎn)物、反應(yīng)活性等。根據(jù)已收集到的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，確定數(shù)據(jù)缺口。明確交叉參照將用于多個(gè)毒理學(xué)終點(diǎn)還是限于特定的毒理學(xué)終點(diǎn)，從而制定類似物識(shí)別策略。

步驟二：識(shí)別與確定潛在的類似物

識(shí)別出與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)具有相似性的潛在類似物，所參照的化學(xué)物質(zhì)/源化學(xué)物質(zhì)與該原料或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，相似的的代謝途徑和化學(xué)/生物反應(yīng)性，其中結(jié)構(gòu)相似性表現(xiàn)為以下一種或多種情形：

1. 各化學(xué)物質(zhì)具有相同的官能團(tuán)（如醛類、環(huán)氧化物、酯類、特殊金屬離子物質(zhì)）或母核；

2. 各化學(xué)物質(zhì)具有相同的組分或被歸為相同的化學(xué)類別，如具有相似的碳鏈長度；

3. 各化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上（如碳鏈長度遞增等）呈現(xiàn)規(guī)律性的變化或保持不變的特征，這種特征可以通過觀察各化學(xué)物質(zhì)的理化特性得到；

4. 各化學(xué)物質(zhì)由于結(jié)構(gòu)的相似性，通過化學(xué)物質(zhì)代謝或生物作用后，具有相同的前驅(qū)體或降解產(chǎn)物可能性（如代謝途徑法研究相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，如酸、脂、鹽等）。

除此之外，尋找目標(biāo)化合物的類似物還需要根據(jù)分子大小和結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度綜合判斷。如果有權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)化學(xué)類別或生物途徑對一組化學(xué)物進(jìn)行安全評(píng)估并分組，在分析數(shù)據(jù)具有可靠性后，可以采用權(quán)威機(jī)構(gòu)的結(jié)論進(jìn)行類似物判斷。

如果無法尋找到一種或多種目標(biāo)化學(xué)物的類似物，則需要使用其他方法填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。

步驟三：收集源化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)并確定選用類似物法或類別法

通過判斷識(shí)別出目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的潛在類似物后，收集潛在源化學(xué)物質(zhì)/類似物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)等，從化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性、代謝和理化性質(zhì)相似性判斷等角度，與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，以識(shí)別作為源化學(xué)物質(zhì)合適的類似物。如果有較多的類似物，可以進(jìn)行化學(xué)物分組。且需要進(jìn)一步細(xì)分來判斷類別是否成立，降低數(shù)據(jù)集的不確定性，以去除與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)在機(jī)理和/或結(jié)構(gòu)上、理化性質(zhì)、代謝或反應(yīng)性上不同的部分類似物，記錄選擇或排除潛在類似物的理由。

步驟四：構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣（工作表格），數(shù)據(jù)缺口評(píng)估與分析

通過對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的整理分析，判斷源化學(xué)物質(zhì)是否有可靠和充足的毒性數(shù)據(jù)來填補(bǔ)目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)空白。對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)及其毒理學(xué)終點(diǎn)以及其他相關(guān)終點(diǎn)（如理化性質(zhì)）構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣。

如果源化學(xué)物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)缺乏可靠性或者關(guān)聯(lián)性，或不足以用來填補(bǔ)目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)缺口，則需要使用其他方法填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。

步驟五：驗(yàn)證交叉參照合理性和不確定性評(píng)估

驗(yàn)證現(xiàn)有證據(jù)是否能證明交叉參照的合理性，即判斷類似物的評(píng)估是否有效合理，可通過但不限于以下一種或多種途徑：

1. 化學(xué)物質(zhì)識(shí)別和組成：化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成、官能團(tuán)，分子描述符等；

2. 物理化學(xué)性質(zhì)；

3. 毒代動(dòng)力學(xué)：吸收、分布、代謝和排泄；

4. 作用模式/機(jī)制或有害結(jié)局通路（MOA/AOP）；

5. 化學(xué)/生物相互作用；

6. 體外基因/代謝組學(xué)研究；

7. 從其他毒理學(xué)終點(diǎn)、物種或不同給藥途徑獲得的信息。

步驟六：填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口

如果認(rèn)定交叉參照具有合理性，且源化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)可以使用，那么可以通過交叉參照方法填補(bǔ)其目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)缺口；同時(shí)也需要通過專家判斷，對和組內(nèi)其他數(shù)據(jù)有沖突或不一致的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和取舍，同時(shí)分析交叉參照時(shí)可能存在的不確定性及其對交叉參照的影響，對最后的數(shù)據(jù)選擇合理性進(jìn)行說明。

如果認(rèn)定對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)使用交叉參照缺乏合理性，需要使用其他方法填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。

步驟七：得出結(jié)論并形成報(bào)告

通過以上工作，形成嚴(yán)謹(jǐn)、可信、準(zhǔn)確的交叉參照評(píng)估報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括支持交叉參照的要素，例如目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)描述符、結(jié)構(gòu)和/或機(jī)制的相似性和支持交叉參照的假設(shè)。此外，報(bào)告應(yīng)列出用于評(píng)估的相關(guān)理化和毒理學(xué)終點(diǎn)，交叉參照合理性論述和不確定性評(píng)估，以及評(píng)估結(jié)論。

 

附錄1 

交叉參照應(yīng)用于化妝品安全評(píng)估的流程圖

 

 

圖1 交叉參照應(yīng)用于化妝品安全評(píng)估的流程圖 

 

附錄2 

交叉參照法在化妝品原料安全評(píng)估中應(yīng)用示例（類別法）

 

注：實(shí)例所用數(shù)據(jù)非真實(shí)數(shù)據(jù)，僅供方法參考

一、待評(píng)估物質(zhì)信息

中文名稱：癸醇，《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》中第02678號(hào)

INCI名稱：DECYL ALCOHOL。

二、待評(píng)估物質(zhì)的安全信息

急性毒性：該原料在大鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)中，LD50 > 5000 mg/kg bw/day，且無動(dòng)物死亡，表明該原料急性經(jīng)口毒性為實(shí)際無毒；

皮膚刺激性：在家兔多次皮膚刺激試驗(yàn)中，采用5%的該原料進(jìn)行試驗(yàn)，顯示該原料無刺激性；

眼刺激性：根據(jù)供應(yīng)商測試，采用5 %的該原料對家兔進(jìn)行急性眼刺激性，在不沖洗條件下，為微刺激性；

皮膚光毒性和光變態(tài)反應(yīng)：采用5 %的該原料進(jìn)行試驗(yàn)，未見皮膚光毒性和光變態(tài)反應(yīng)；

皮膚致敏性：根據(jù)供應(yīng)商測試，局部封閉涂皮（Buehler Test, BT）試驗(yàn)中，采用1 %的該原料進(jìn)行誘導(dǎo)接觸和激發(fā)接觸，未見皮膚變態(tài)反應(yīng)；

遺傳毒性：細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)和體外染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果顯示，未引起基因突變和染色體畸變；

生殖發(fā)育毒性：未觀察到發(fā)育毒性。

經(jīng)分析確定，通過交叉參照（類別法）方法補(bǔ)齊癸醇的重復(fù)劑量毒性數(shù)據(jù)、生殖毒性數(shù)據(jù)和致癌性數(shù)據(jù)。

三、目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)信息整理

癸醇的詳細(xì)信息（包括結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、毒性數(shù)據(jù)等）整理如下：

表1 癸醇的基本信息表

目標(biāo)化合物名稱	癸醇
化學(xué)名稱	1-Decanol
INCI名稱/英文名稱	DECYL ALCOHOL
結(jié)構(gòu)式
CAS號(hào)	112-30-1
分子式	C10H22O
分子質(zhì)量	158.28
熔點(diǎn)/℃	6.9
蒸氣壓/ Pa	1.13（25℃）
水溶解性/ mg/L	37mg/L（25℃）
分配系數(shù)（Log Pow)	4.5（25℃）
酸度系數(shù)（pKa）	15.21（25℃）
急性毒性	LD50：>5000 mg/kg bw/day（大鼠經(jīng)口） LD50：>5000 mg/kg bw/day（大鼠經(jīng)皮）
刺激性/腐蝕性	無刺激性
皮膚致敏性	無致敏性
遺傳毒性	無潛在基因突變性或染色體畸變性
重復(fù)劑量毒性	暫無數(shù)據(jù)
生殖發(fā)育毒性	未觀察到發(fā)育毒性
慢性毒性/致癌性	暫無數(shù)據(jù)

 

四、識(shí)別與確定潛在的類似物

通過相關(guān)軟件（如經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織開發(fā)的QSAR Toolbox等），識(shí)別出與癸醇結(jié)構(gòu)相似的一組化合物，查詢其相關(guān)理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)等，經(jīng)過判斷篩選后得到與目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)相似的類似物。篩選出的結(jié)構(gòu)類似物如下：

表2 癸醇及其結(jié)構(gòu)類似物列表

序號(hào)	名稱	分子式	CAS	結(jié)構(gòu)式
1	1-Pentanol	C5H12O	71-41-0
2	1-Hexanol	C6H14O	111-27-3
3	1-Heptanol	C7H16O	111-70-6
4	1-Octanol	C8H18O	111-87-5
5	1-Nonanol	C9H20O	143-08-8
6	1-Decanol	C10H22O	112-30-1
7	1-Undecanol	C11H24O	112-42-5
8	1-Dodecanol	C12H26O	112-53-8
9	1-Tridecanol	C13H28O	112-70-9

篩選出的癸醇結(jié)構(gòu)類似物局限于C5至C13鏈長，是因?yàn)橥ㄟ^比較理化性質(zhì)和生物活性，發(fā)現(xiàn)：

1．碳鏈長度>C13的衍生物與短鏈烷醇通過滲透的方式進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不同，長鏈的烷醇是通過載體運(yùn)輸?shù)姆绞竭M(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)；

2．碳鏈長度<C5的物質(zhì)容易揮發(fā)；

3．支鏈醇可能表現(xiàn)出與直鏈醇不同的毒代動(dòng)力學(xué)特征。

篩選出的結(jié)構(gòu)類似物與癸醇都屬于烷醇類化合物，具有以下幾點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似性：

1．都含有一個(gè)羥基官能團(tuán)；

2．都屬于伯醇；

3．擁有相似的分子骨架（碳直鏈骨架），碳鏈長度呈現(xiàn)遞增規(guī)律。

因此，最終得到以上8種源化學(xué)物質(zhì)，且其與目標(biāo)化學(xué)物可以組成一個(gè)類別，利用類別法進(jìn)行交叉參照。

五、收集源化學(xué)物質(zhì)/參考化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)并確定選用類似物法或類別法

收集這8種類似物的理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)等信息，匯總成表格，確定選用類別法。理化性質(zhì)信息如下：

表3 癸醇及源化學(xué)物質(zhì)的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)表

名稱	分子 質(zhì)量	密度(g/cm3)	熔點(diǎn)(℃)	沸點(diǎn) (℃)	蒸氣壓 (Pa,25℃)	水溶解性(mg/L,25℃)	Log Pow	pKa (25℃)
1-Pentanol	88.15	0.8148	-78.9	137.8	293	21000	1.51	15.24
1-Hexanol	102.17	0.8198	-44.0	157.0	124	5900	2.03	15.38
1-Heptanol	116.2	0.8223	-34.0	176.3	31.2	1670	2.62	15.38
1-Octanol	130.23	0.8258	-15.5	195.2	10.6	540	3.00	15.27
1-Nonanol	144.25	0.8280	-5.0	213.1	3.03	140	3.77	16.1
1-Decanol	158.28	0.8297	6.9	230.2	1.13	37	4.5	15.21
1-Undecanol	172.31	0.8324	15.9	242.8	0.396	43.04	4.72	15.2
1-Dodecanol	186.33	0.8343	23.8	138.2	0.113	4	5.13	15.2
1-Tridecanol	200.36	0.8165	30.6	148	0.0581	1	5.82	15.2

 

表4 癸醇及源化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)表

名稱	急性毒性 LD50/經(jīng)口 (mg/kg bw/day)	急性毒性 LD50/經(jīng)皮 (mg/kg bw/day)	重復(fù)劑量毒性 NOAEL/經(jīng)口 (mg/kg bw/day)	生殖和發(fā)育毒性	致癌性
1-Pentanol	3645	2292	1000 （OECD TG 408）	未發(fā)現(xiàn)對具有生殖功能的器官產(chǎn)生不良影響	-
1-Hexanol	>3210	1500-2000	1127 （OECD TG 408）	未觀察到生殖毒性；大鼠吸入試驗(yàn)，未觀察到發(fā)育毒性	未表明任何致癌潛力
1-Heptanol	5500	>2000	1000 （OECD TG 422）	1000 mg/kg bw/day下對生育能力、生殖器官和產(chǎn)前參數(shù)沒有影響	-
1-Octanol	>5000	2000-4000	-	大鼠吸入試驗(yàn)，未觀察到發(fā)育毒性	-
1-Nonanol	>5000	>5000	-	大鼠吸入試驗(yàn)，未觀察到發(fā)育毒性	-
1-Decanol	>5000	>5000	-	大鼠吸入試驗(yàn)，未觀察到發(fā)育毒性	-
1-Undecanol	>3000	>5010	2000 （OECD TG 422）	-	-
1-Dodecanol	>2000	8000-12000	2000 （OECD TG 422）	1000 mg/kg bw/day下沒有生殖、發(fā)育毒性	未表明任何致癌潛力
1-Tridecanol	>4750	>2600	-	1000 mg/kg bw/day下沒有生殖、發(fā)育毒性	-

 

根據(jù)現(xiàn)有的關(guān)于脂肪醇的數(shù)據(jù)，表明鏈長與毒性呈反比關(guān)系。與鏈長較長的材料相比，鏈短的醇往往會(huì)產(chǎn)生更明顯的效應(yīng)。

毒代動(dòng)力學(xué)信息：

1．烷醇可以在腸道中迅速吸收，且可以幾乎完全被吸收。

2．烷醇代謝高效，且在上述類別成員中的代謝反應(yīng)都很相似：該類別所有物質(zhì)均可發(fā)生氧化和羥基化反應(yīng)；在肝臟中發(fā)生的首過代謝（first pass metabolism）包含兩步氧化代謝反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)碳鏈長度的羧酸，隨后在線粒體發(fā)生β-氧化生成CO2及少量葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物，后者通過尿液排到體外。

3．該類別中的烷醇物質(zhì)，預(yù)計(jì)將通過三羧酸（TCA）循環(huán)進(jìn)行充分代謝（> 90 %）。

4．根據(jù)上述信息，這些中度鏈長（C5-C13）的烷醇物質(zhì)不會(huì)發(fā)生代謝活化，即這些物質(zhì)就是直接的“毒性物質(zhì)”，而非其代謝產(chǎn)物。

5．由于類別中的碳鏈長度范圍較窄，因此相應(yīng)的理化性質(zhì)的差異對吸收、分布、代謝和排泄（即ADME）的影響較小。

六、構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣（工作表格），數(shù)據(jù)缺口評(píng)估與分析

經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，認(rèn)為C5-C13烷醇類物質(zhì)在結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝途徑等方面高度相似，可以歸為一類化學(xué)物。這類物質(zhì)不會(huì)形成有毒代謝物，并且該類別化學(xué)物質(zhì)表現(xiàn)出相似且較低的急性毒性和重復(fù)劑量毒性，沒有趨勢上的明顯變化。因此，該組物質(zhì)可以通過交叉參照類別法填補(bǔ)重復(fù)劑量毒性、生殖發(fā)育毒性和致癌性數(shù)據(jù)的缺失。

七、驗(yàn)證交叉參照合理性和不確定性評(píng)估

該案例中的烷醇類物質(zhì)歸類是基于具有單一羥基（-OH）取代基的直鏈烴的結(jié)構(gòu)相似性，且該類別僅限于中等鏈長（C5至C13）的物質(zhì)。

1．碳鏈長度對理化性質(zhì)有一定的影響，例如Log Pow值隨著鏈長的增加而增加。疏水性方面的變化趨勢在魚類毒性和體外試驗(yàn)中具有一定毒理學(xué)相關(guān)性，但在哺乳動(dòng)物經(jīng)口暴露的急性和慢性毒性中不具有相關(guān)性。

2．中等鏈長的烷醇是直接“毒性物質(zhì)”，即代謝活化不是產(chǎn)生毒性的因素。在非常高的劑量下，這些物質(zhì)具有相似的作用模式，如導(dǎo)致非極性麻醉或感覺缺失，但反應(yīng)是可逆的。

3．在毒代動(dòng)力學(xué)方面，烷醇在腸道中迅速且完全吸收。在肝臟中發(fā)生的首過代謝通過氧化反應(yīng)產(chǎn)生羧酸，隨后在線粒體發(fā)生β-氧化生成CO2。它們幾乎可以通過三羧酸循環(huán)代謝完全。

4．在毒效學(xué)方面，烷醇類物質(zhì)表現(xiàn)非常相似，在極限劑量下并沒有表現(xiàn)出慢性毒性。在體外試驗(yàn)中，也沒有表現(xiàn)出化學(xué)反應(yīng)性或受體介導(dǎo)的相互作用。

5．該案例中，在C5 - C13的烷醇化學(xué)物中，C5，C6，C7，C11和C12都具有經(jīng)口重復(fù)劑量毒性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且結(jié)果高度一致。

6．在現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，極限劑量下均未觀察到系統(tǒng)毒性。

7．1-Pentanol（C5）和1-Hexanol（C6）的90天經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，NOAEL≥1000 mg/kg bw/day?？捎迷摂?shù)據(jù)來交叉參照預(yù)測類別中其它烷醇類物質(zhì)的90天經(jīng)口重復(fù)劑量毒性。同理，可根據(jù)1-Hexanol（C6）的生殖毒性和致癌性數(shù)據(jù)預(yù)測類別中其它烷醇類物質(zhì)的相應(yīng)毒性。

八、綜合評(píng)估及結(jié)論

癸醇的綜合評(píng)估：

癸醇，1-十烷醇（1-Decanol, CAS號(hào)112-30-1），是一種含有10個(gè)碳原子的飽和脂肪醇，屬于直鏈飽和脂肪伯醇類物質(zhì)。該類物質(zhì)都具有直鏈碳鏈結(jié)構(gòu)，且都具有末端醇羥基官能團(tuán)，化學(xué)結(jié)構(gòu)的區(qū)別是碳鏈長短的不同。OECD和美國環(huán)保署分別在2006年和2009年發(fā)表過對長鏈醇類化學(xué)物（如C6-C22伯脂肪醇）的安全評(píng)估。

針對目標(biāo)化學(xué)物癸醇，通過化學(xué)物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、代謝過程及危害特征等的分析，確定C5-C13直鏈飽和脂肪伯醇類等物質(zhì)可作為其類似物，通過交叉參照預(yù)測癸醇的毒性。該組成員之間的交叉參照可基于以下相似性：

1．所有化學(xué)物質(zhì)都具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有直鏈碳鏈結(jié)構(gòu)及伯羥基官能團(tuán)，沒有不飽和鍵。

2．隨著化學(xué)結(jié)構(gòu)（碳鏈長度）從C5-C13的逐漸增加，其物理化學(xué)性質(zhì)也呈現(xiàn)規(guī)律改變，例如Log Kow的有序遞增和水溶解性的有序遞減，表現(xiàn)出單一的變化趨勢。

3．所有化學(xué)物質(zhì)都有相似的代謝途徑。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，代謝的第一步是醇被氧化成相應(yīng)的羧酸，然后在線粒體β-氧化過程中逐步消除C2單元。

4．根據(jù)現(xiàn)有的毒性數(shù)據(jù)，所有化學(xué)物質(zhì)都具有相似的毒理學(xué)特征，例如都具有較低的急性毒性等。

因此，在包括癸醇的C5-C13直鏈飽和脂肪伯醇類別中，癸醇可交叉參照其它成員（類似物）的毒性數(shù)據(jù)填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。隨著C5-C13碳鏈長度的增加，水溶性逐漸降低，生物利用度逐漸下降，毒性會(huì)隨著碳鏈長度的增加而逐漸下降。因此，對于目標(biāo)化學(xué)物癸醇（C10），從較短碳鏈類似物交叉參照毒性數(shù)據(jù)是非常保守的。綜上所述，主要利用1-Hexanol（C6）作為類似物，對目標(biāo)化學(xué)物癸醇（C10）進(jìn)行交叉參照。

補(bǔ)充數(shù)據(jù)空白，可以總結(jié)關(guān)于癸醇的毒理學(xué)終點(diǎn)信息如下：通過交叉參照方法，通過癸醇的結(jié)構(gòu)類似物1-己醇來填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，1-己醇的90天經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)得到NOAEL≥1000 mg/kg bw/day?；谏衔姆治?，1-己醇的毒性比正癸醇高，因此可采用其試驗(yàn)NOAEL 1000 mg/kg bw/day作為癸醇的系統(tǒng)毒性安全值。生殖和發(fā)育毒性：在大鼠和狗體內(nèi)用其類似物1-己醇進(jìn)行的重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)中，對性腺?zèng)]有產(chǎn)生任何具有毒理學(xué)意義的反應(yīng)，基于交叉參照表明，癸醇不具有生殖毒性。在吸入途徑的發(fā)育毒性試驗(yàn)中，未觀察到癸醇的發(fā)育毒性。此外，在類似物1-辛醇的大鼠經(jīng)口發(fā)育毒性試驗(yàn)中也未觀察到發(fā)育毒性，可作為癸醇的證據(jù)權(quán)重資料。致癌性：在小鼠致癌試驗(yàn)中，癸醇的類似物1-己醇沒有表現(xiàn)出任何致癌反應(yīng)，基于交叉參照，癸醇不應(yīng)有致癌毒性。

綜上，在安全評(píng)估中，可以采用經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)的NOAEL 1000 mg/kg bw/day，用于安全邊際的計(jì)算。

九、參考文獻(xiàn)

略。