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近日，中檢院發(fā)布《毒理學關(guān)注閾值（TTC）方法應用技術(shù)指南》，內(nèi)容如下：

 

毒理學關(guān)注閾值（TTC）方法應用技術(shù)指南

 

一、概述

毒理學關(guān)注閾值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）方法是基于化學物質(zhì)低于一定閾值的暴露劑量對人體產(chǎn)生的危害風險極低的基本假設。關(guān)鍵是確定是否適用于TTC，且不能低估暴露量。

本指南介紹了TTC在化妝品安全評估中的應用，明確了TTC方法的適用范圍、術(shù)語和釋義、物質(zhì)分類、評估程序以及混合物的使用要求。

 

二、適用范圍

本指南適用于化學結(jié)構(gòu)明確，含量較低且缺乏系統(tǒng)毒理學研究數(shù)據(jù)的化妝品原料或風險物質(zhì)。

以下原料或風險物質(zhì)不適用于本指南，包括：金屬或金屬化合物、強致癌物（如黃曲霉毒素、亞硝基化合物和聯(lián)苯胺類等）、蛋白質(zhì)、類固醇、高分子質(zhì)量的物質(zhì)、有很強生物蓄積性物質(zhì)以及放射性化學物質(zhì)等；納米原料、無機物、具有吸入風險的原料在評估其吸入暴露途徑的安全風險性時；具有防腐、防曬、著色、染發(fā)和祛斑美白功能的原料。

 

三、術(shù)語和釋義

（一）毒理學關(guān)注閾值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）

在該暴露水平下，預計不存在危害人類健康的風險。

（二）全身暴露量（Systemic Exposure Dosage，SED）

通過各種暴露途徑進入體循環(huán)的待評估物質(zhì)的預計量，通常以μg/kg bw/day表示。

（三）DNA反應性致突變物/致癌物（DNA-Reactive Mutagens/Carcinogens）

直接作用于DNA，可能導致DNA損傷或復制錯誤的物質(zhì)或通過與DNA作用誘導細胞癌變的物質(zhì)。

（四）Cramer類別（Cramer Class）

在TTC評估中，根據(jù)化學物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和毒性將化學物質(zhì)分為三類，分別為Cramer I類、Cramer II類和Cramer III類。

 

四、物質(zhì)分類

根據(jù)待評估物質(zhì)是否具有遺傳毒性或遺傳毒性/DNA反應性警示結(jié)構(gòu)，分為DNA反應性致突變物/致癌物和非DNA反應性致突變物/致癌物。

（一）DNA反應性致突變物/致癌物的TTC閾值

DNA反應性致突變物/致癌物的TTC為0.0025 µg/kg bw/day，基于標準成人體重60 kg。

（二）非DNA反應性致突變物/致癌物的TTC閾值

根據(jù)待評估物質(zhì)化學結(jié)構(gòu)和代謝物安全性相關(guān)的問題或應用國際公認的化合物結(jié)構(gòu)評估軟件判斷Cramer類別，分類流程見附錄1。非DNA反應性致突變物/致癌物分為Cramer I類、Cramer II類和Cramer III類物質(zhì)。

Cramer I類：具有簡單化學結(jié)構(gòu)，能被有效代謝的物質(zhì)，其經(jīng)口毒性較低。包括：支鏈無環(huán)脂肪烴、普通碳水化合物、普通萜類、不具有特定官能團脂肪族化合物的磺酸鹽或氨基磺酸鹽等。這類物質(zhì)的TTC為46 µg/kg bw/day，基于標準成人體重60 kg。

Cramer III類：具有不能初步假定安全性高、甚至可能顯示出有明顯的毒性或含有反應性官能團化學結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，包括含脂肪族仲胺、氰基、亞硝基、重氮、三氮烯或季銨氮原子的化合物；含除碳、氫、氧、氮或二價硫以外元素且這些元素非以簡單陰陽離子形式存在的物質(zhì)；某些苯衍生物；某些雜環(huán)物質(zhì)；含有三種以上特定官能團且包含游離不飽和雜原子的脂肪族物質(zhì)等。這類物質(zhì)的TTC為2.3 µg/kg bw/day，基于標準成人體重60 kg。

Cramer II類：具有比Cramer I類物質(zhì)毒性強、但不像Cramer III類物質(zhì)具有明顯毒性結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)。包括除醇、醛、側(cè)鏈酮、酸、酯之外沒有其他官能團的物質(zhì)；含簡單取代基的單碳環(huán)且無環(huán)縮醛或縮酮的化合物，單環(huán)烷酮或帶有或不帶有環(huán)酮的雙環(huán)物質(zhì)等。這類物質(zhì)的TTC為2.3 µg/kg bw/day，基于標準成人體重60 kg。

 

五、評估程序

依次按以下步驟開展評估，評估程序流程圖見附錄2。

（一）判斷待評估物質(zhì)是否符合TTC的適用范圍

判斷待評估物質(zhì)是否符合TTC方法的適用范圍。如果符合，可采用TTC方法對該物質(zhì)開展評估。如果不符合，需要按照《化妝品安全評估技術(shù)導則（2021年版）》（以下簡稱《導則》）要求進行安全評估。

（二）計算全身暴露量（SED）

按照《導則》中4.3規(guī)定的方法計算待評估物質(zhì)的SED。

（三）待評估物質(zhì)是否為DNA反應性致突變物/致癌物

若待評估化學物質(zhì)無遺傳毒性試驗數(shù)據(jù)，可采用（定量）構(gòu)效關(guān)系預測方法學進行預測或開展遺傳毒性/DNA反應性終點的試驗（細菌回復突變試驗或其它與DNA反應性相關(guān)的基因突變試驗）。

采用（定量）構(gòu)效關(guān)系預測方法進行預測時，應至少采用兩種互補的國際公認的預測方法，一種方法應基于專家知識規(guī)則，另一種方法應基于統(tǒng)計學。若經(jīng)兩種互補的方法（專家知識規(guī)則和統(tǒng)計學）預測均沒有警示結(jié)構(gòu)，則判定該化學物質(zhì)為非DNA反應性致突變物/致癌物。若任意一種預測方法警示待評估化學物質(zhì)可能具有遺傳毒性/DNA反應性，則需開展遺傳毒性/DNA反應性終點試驗，根據(jù)證據(jù)權(quán)重原則判定是否為DNA反應性致突變物/致癌物。

（四）待評估物質(zhì)是DNA反應性致突變物/致癌物

如SED > 0.0025 µg/kg bw/day，該物質(zhì)引起癌癥的風險性較高。

如SED ≤ 0.0025 µg/kg bw/day，則待評估物質(zhì)在當前使用條件下的風險在可接受范圍之內(nèi)。

（五）待評估物質(zhì)是非DNA反應性致突變物/致癌物

判斷Cramer類別，并與相應的閾值進行比較。

如待評估物質(zhì)屬于Cramer I類物質(zhì)，SED > 46 µg/kg bw/day，該物質(zhì)需要按照《導則》進一步開展安全評估；SED ≤ 46 µg/kg bw/day，則待評估物質(zhì)在當前使用條件下的風險在可接受范圍之內(nèi)。

如待評估物質(zhì)屬于Cramer II或Cramer III類物質(zhì)，SED > 2.3 μg/kg bw/day，該物質(zhì)需要按照《導則》進一步開展安全評估；SED ≤ 2.3 μg/kg bw/day，則待評估物質(zhì)在當前使用條件下的風險在可接受范圍之內(nèi)。

 

六、混合物

對于混合物如植物提取物，需確定待評估物質(zhì)是否為DNA反應性致突變物/致癌物，盡可能多的識別出單一或大類成分，除生產(chǎn)過程中添加的必要溶劑或穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑等外，需確定成分含量不低于50 %。對于已知成分，分別采用適宜的評估方法進行安全評估，以確保使用安全，若含有結(jié)構(gòu)類似的成分，應進行劑量疊加評估。對于屬于非DNA反應性致突變物/致癌物的未知成分，若無法確定Cramer類別，其整體的Cramer類別按Cramer III類進行評估。對不能排除DNA反應性致突變物/致癌物的未知成分，采用DNA反應性致突變物/致癌物的TTC閾值進行評估。

 

附錄1 

非DNA反應性致突變物/致癌物Cramer類別分類流程

圖1 非DNA反應性致突變物/致癌物Cramer類別分類流程圖

圖1中，1-33、40-44代表附-表1中相應“問題編號”的“關(guān)于目標物化學結(jié)構(gòu)和（或）代謝物安全性相關(guān)的問題”，I、II、III分別代表Cramer I類、Cramer II類、Cramer III類。當每個問題判斷結(jié)果為“是”時，通過實線箭頭指向下一個問題編號或者Cramer類別。當每個問題判斷結(jié)果為“否”時，通過虛線箭頭指向下一個問題編號或者Cramer類別。

表1展示了Cramer決策樹的問題流程，包括初始問題（Q 1-33）和擴展問題（Q 40-44）。 

 

表1 非DNA反應性致突變物/致癌物Cramer類別分類流程表

問題編號	關(guān)于目標物化學結(jié)構(gòu)和（或）代謝物安全性相關(guān)的問題	如果是，確定Cramer類別	如果是，轉(zhuǎn)到問題編號	如果否，確定Cramer類別	如果否，轉(zhuǎn)到問題編號
1	屬于機體的正常組分或其旋光異構(gòu)體（激素、環(huán)境和食物污染物的代謝產(chǎn)物、疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)物除外）	I 類			2
2	包含增強毒性的官能團[脂肪族仲胺或其鹽、氰基、N-亞硝基、重氮（例如CH2N2）、三氮烯（RN=NNH2）或季氮，同時以下形式除外：>C=N+R2、>C=N+H2、伯胺或叔胺的鹽酸鹽或硫酸鹽]	III 類			3
3	包含除碳、氫、氧、氮、二價硫以外的其他元素		4		43
4	包含問題3中未列出的元素，且僅以（1）羧酸的鈉、鉀、鈣、鎂、銨鹽形式，或（2）胺的硫酸鹽、鹽酸鹽形式，或（3）鈉、鉀、鈣的磺酸鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽形式出現(xiàn)		40	III 類
40	屬于可能有害的有機磷酸酯類或有機硫代磷酸酯類	III 類			41
41	排除磷酸酯（鹽）類	I 類			7
7	雜環(huán)		8		16
8	內(nèi)酯或環(huán)狀二酯		9		10
9	結(jié)合到另一個環(huán)上的內(nèi)酯，或五元或六元的α,β-不飽和內(nèi)酯	III 類			[開鏈]
[開鏈]	開鏈		20		[雜環(huán)]
20	線性或支鏈脂肪族化合物，且僅含以下官能團中的任何一種或組合：（1）羥基、醛基、羧酸或酯基各一個，少于或等于四種，和/或（2）含有一種或多種官能團，每種一個：乙縮醛、酮或縮酮（但不能兼有）、硫醇、硫化物（單硫化物或多硫化物）、硫酯、聚氧乙烯基[(-OCH2CH2-)x，x ≤4]、伯胺或叔胺		21		22
21	包含3種及以上不同類型的官能團（不包括甲氧基，且將酸和酯視為同一種官能團）	III 類			44
44	包含游離的α,β-不飽和官能團	III 類			18
18	屬于下列物質(zhì)之一：（1）鄰二酮，或是與乙烯基末端相連的酮或酮的縮酮；（2）與末端乙烯基相連的仲醇或仲醇的酯；（3）烯丙醇或其縮醛、縮酮或酯衍生物；（4）烯丙基硫醇、烯丙基硫化物、烯丙基硫酯或烯丙基胺；（5）丙烯醛，甲基丙烯醛或其縮醛；（6）丙烯酸或甲基丙烯酸；（7）乙炔化合物；（8）不含其它官能團的非環(huán)狀脂肪族酮、縮酮或酮醇，且酮基兩側(cè)具有四個或更多碳原子；（9）官能團均受到空間位阻的物質(zhì)	II 類		I 類
22	食物中的常見成分或與其結(jié)構(gòu)類似	II 類			33
33	有足夠數(shù)量的磺酸基或磺胺基	I 類		III 類
[雜環(huán)]	雜環(huán)		10		23
10	三元雜環(huán)（例如環(huán)氧化合物、乙撐亞胺（ethylenimine）等）	III 類			11
11	含有復雜取代基的雜環(huán)，而不僅是：簡單的支鏈烴（包括橋鏈和單環(huán)芳基或烷基結(jié)構(gòu)）、烷基醇、醛、縮醛、酮、縮酮、酸、酯（包括內(nèi)酯以外的環(huán)酯）、硫醇、硫化物、甲基醚、羥基或單環(huán)（雜基或芳基）		33		12
12	芳雜環(huán)		13		22
13	環(huán)上有取代基		14	III 類
14	含有不止一個芳環(huán)		15		22
15	易水解為單核殘留物		[雜環(huán)]		33
[雜環(huán)]	雜環(huán)		22		16
16	常見的萜類化合物（如萜烴、萜醇、萜醛或萜酸，但不是酮）	I 類			17
17	易水解為常見萜類化合物（如萜烴、萜醇、萜醛或萜酸）		[萜類]		19
[萜類]	常見萜類		18		19
19	開鏈化合物		20		23
23	芳香族化合物		27		24
27	環(huán)上有取代基		28	III 類
28	含有一個以上的芳香環(huán)		29		30
29	易水解為單核殘留物		[芳香族]		33
[芳香族]	芳香族		30		19
30	含有復雜取代基的芳香環(huán)（不考慮環(huán)上的羥基或甲氧基，環(huán)上含有1-5個碳的脂族族基團以外的取代基：，烴或醇、酮、醛、羧基或者可以水解為含有5個或更少碳的環(huán)取代基的簡單酯）		31		[芳香族]
31	符合問題30定義的非環(huán)狀縮醛或酯類衍生物		[芳香族]		32
[芳香族]	芳香族		18		19
32	僅含有問題30中列出的官能團，或是問題31列出的衍生物，但具有以下任何一種或全部情況：（1）單一結(jié)合的非芳香族碳環(huán)；（2）長于五個碳原子的脂肪族取代碳鏈；（3）在芳香環(huán)或脂肪側(cè)鏈上有聚氧乙烯短鏈[(-OCH2CH2-)x，x≤4]。	II 類			22
24	單環(huán)碳環(huán)（不包括環(huán)丙烷或環(huán)丁烷及其衍生物），具有環(huán)或脂肪族側(cè)鏈，無取代基或僅含醇、醛、側(cè)鏈酮、酸、酯、磺酸的鈉/鉀/鈣鹽或氨基磺酸的鈉/鉀/鈣鹽、無環(huán)縮醛或縮酮取代基		18		25
25	化合物是（1）僅含有問題24中提到的取代基的環(huán)丙烷、環(huán)丁烷，或（2）單環(huán)或雙環(huán)硫化物或硫醇	II 類			26
26	不含問題24中提到的以外的取代基，且是單環(huán)烷酮或雙環(huán)化合物（含或不含環(huán)酮）	II 類			22
43	含有非天然的二價硫（未被問題3識別到）	III 類			5
5	簡單支鏈的無環(huán)脂肪族烴或者常見的碳水化合物	I 類			6
6	僅含以下取代基的苯衍生物：（1）烴鏈或l'-羥基或羥基酯取代的烴鏈，（2）一個或多個烷氧基，其中一個必須與（1）的烴鏈處于對位	III 類			42
42	可能是有害的苯類似物（如具有0到6個單原子取代基的單芳香環(huán)化合物）	III 類			7

 

附錄2

TTC法評估程序流程圖

圖2 TTC應用于化妝品安全評估的評估程序流程圖 

 

附錄3 

  TTC法在化妝品原料安全評估中應用示例（化學物質(zhì)）

 

注：實例所用數(shù)據(jù)非真實數(shù)據(jù)，僅供方法參考。

一、待評估物質(zhì)信息

中文名稱：己基癸醇，《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》中03202號

INCI名稱/英文名稱：HEXYLDECANOL

CAS號：2425-77-6

化妝品中濃度及使用產(chǎn)品類別：0.0001 %，身體乳

分子式：C16H34O

結(jié)構(gòu)式：

 

 

二、待評估物質(zhì)基本理化特性

物理狀態(tài)：            無色液體

熔點/凝固點：          -69 ℃

相對密度：            0.8369，20 ℃

沸點：                300 ℃

蒸汽壓：              0.004 mbar，38 ℃

溶解度：              ＜1 mg/L

脂水分配系數(shù)：         6.66

閃點：                 159 ℃

燃點：                 238 ℃

粘度：                 41.1 mPa s，20 ℃

三、待評估物質(zhì)毒理學信息

急性毒性：根據(jù)供應商測試，該原料在大鼠急性經(jīng)口毒性試驗中，LD50 >5000 mg/kg且無動物死亡，表明該原料急性經(jīng)口毒性為實際無毒級；

皮膚刺激性：在家兔多次皮膚刺激試驗中，采用0.1 %的該原料進行試驗，顯示該成分為無刺激性；

皮膚光毒性和光變態(tài)反應：經(jīng)毒理學測試或分析判斷，該原料無光毒性和光變態(tài)反應性；

皮膚致敏性：根據(jù)供應商測試，局部封閉涂皮（Buehler Test, BT）試驗中，采用0.1 %的該原料進行測試，未見皮膚變態(tài)反應；

遺傳毒性/DNA反應性終點：經(jīng)細菌回復突變試驗測試或軟件（QSAR Toolbox和VEGA）預測并經(jīng)分析判斷，該原料遺傳毒性/DNA反應性終點為陰性；

其他：未收集到該成分其他毒理學信息。

四、評估步驟

（一）判斷待評估物質(zhì)是否符合TTC使用范圍

已知待評估物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)，在產(chǎn)品中的含量較低，主要暴露途徑為經(jīng)皮，暴露量可計算，缺乏系統(tǒng)毒理學數(shù)據(jù)，且不屬于需排除的情形，故可用TTC法進行評估。

（二）計算全身暴露量

全身暴露量（SED）：SED =日均使用量×駐留因子×成分在配方中百分比×經(jīng)皮吸收率÷體重

其中：日均使用量為7.82 g/day，參考《THE SCCS NOTES OF GUIDANCE FOR THE TESTING OF COSMETIC INGREDIENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION（12TH REVISION）》；

駐留因子：1.00；

體重一般為默認的成人體重：60 kg；

經(jīng)皮吸收率以100 %計。

SED=7.82×106×1.00×0.0001%×100%÷60 = 0.13 µg/kg bw/day。

（三）待評估物質(zhì)是否為DNA反應性致突變物/致癌物

該物質(zhì)為非DNA反應性致突變物/致癌物。

（四）結(jié)論

根據(jù)物質(zhì)分類原則或使用分類軟件（Toxtree或QSAR Toolbox等）并經(jīng)確認，己基癸醇屬于Cramer I類物質(zhì)。身體乳中濃度為0.0001 %的己基癸醇的全身暴露量為0.13 µg/kg bw/day，小于Cramer I類物質(zhì)的毒理學關(guān)注閾值46 µg/kg bw/day。

綜上所述，對己基癸醇的毒理學信息和TTC評價結(jié)果等進行綜合評價，認為身體乳中使用濃度為0.0001 %的己基癸醇時，在正常、合理的及可預見的使用條件下，不會對人體健康產(chǎn)生危害。

五、參考文獻

略。

 

附錄4 

TTC法在化妝品原料安全評估中應用示例（植物提取物）

注：實例所用數(shù)據(jù)非真實數(shù)據(jù)，僅供方法參考。

一、待評估物質(zhì)信息

中文名稱：某植物提取物，《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》中※號

IINCI名稱/英文名稱：※ EXTRACT 

化妝品中的濃度及使用產(chǎn)品類別：0.1 %，面霜

二、待評估物質(zhì)基本理化特性

略。

三、待評估物質(zhì)成分分析

該物質(zhì)為植物提取物，通過文獻檢索或成分分析，未知成分總量為8.16 %，具體見表1。

表1 該植物提取物成分及含量表

成分	含量（%）
纖維素	25.45
蔗糖	10.5
……	……
積雪草酸	7.05
礦物質(zhì)	6.67
水	5
植物甾醇類	4.95
……	……
未知成分	8.16

 

四、待評估物質(zhì)毒理學信息

急性毒性：根據(jù)供應商測試，含2.0 %該植物提取物的原料在大鼠急性經(jīng)口毒性試驗中，LD50 > 5000 mg/kg 且無動物死亡，表明該原料急性經(jīng)口毒性為實際無毒級；

皮膚刺激性：根據(jù)供應商測試，在家兔多次皮膚刺激試驗中，采用含2.0 %該植物提取物的原料進行試驗，顯示該成分為無刺激性；

皮膚光毒性和光變態(tài)反應：根據(jù)供應商測試，采用含2.0 %該植物提取物的原料進行試驗，未見皮膚光毒性和光變態(tài)反應；

皮膚致敏性：供應商數(shù)據(jù)顯示，局部封閉涂皮（Buehler Test, BT）試驗中，采用含2.0 %該植物提取物的原料進行測試，未見皮膚變態(tài)反應；

遺傳毒性/DNA反應性終點：進行細菌回復突變試驗，含2.0 %該植物提取物的原料結(jié)果為陰性；

其他：未收集到該成分其它毒理學信息。

五、評估步驟

（一）判斷待評估物質(zhì)是否符合TTC使用范圍

待評估物質(zhì)的暴露量可計算，缺乏系統(tǒng)毒理學數(shù)據(jù)，且不屬于需排除的情形，故可用TTC法進行評估。

（二）待評估物質(zhì)是否為DNA反應性致突變物/致癌物

該植物提取物為非DNA反應性致突變物/致癌物。

（三）識別出成分是否符合方法應用要求

該植物提取物識別出成分含量超過50%，未知成分含量為8.16 %，符合混合物的TTC使用技術(shù)要求。

（四）已知成分的風險評估

1. 纖維素

纖維素，INCI名稱CELLULOSE，屬于一般認為安全物質(zhì)（GRAS）。CIR評估結(jié)果顯示，使用濃度為0.002 % ~ 99 %時，纖維素在駐留類化妝品中的實際使用都是安全的。該植物提取物中含有25.45 %的纖維素，產(chǎn)品中含量為0.025 %。纖維素在本產(chǎn)品中的應用風險在可接受范圍之內(nèi)。

2. 其他成分

分別采用適宜的評估方法進行了安全評估，若含有結(jié)構(gòu)類似的成分，進行劑量疊加評估。

具體各成分評估內(nèi)容略。

（五）未知成分的風險評估

該植物提取物遺傳毒性/DNA反應性終點為陰性，未知成分的含量為8.16 %，將未知成分當作整體計算全身暴露量，與TTC最低的Cramer III類別對比。未知成分在產(chǎn)品中的暴露量為：

SED = 1.54×106×1.00×0.1%×8.16%×100%÷60=2.09 µg/kg bw/day，低于2.3 µg/kg bw/day，在當前使用條件下，未知成分在本產(chǎn)品中的應用風險在可接受范圍之內(nèi)。

六、綜合評價

基于權(quán)重證據(jù)，包括該植物提取物已知成分的毒理學結(jié)果、CIR評估報告、食用歷史等，證明了在當前使用條件下，已知成分的風險在可接受范圍之內(nèi)；未知成分的全身暴露量SED低于Cramer III類別的閾值2.3 µg/kg bw/day，說明在當前使用條件下，未知成分的風險在可接受范圍之內(nèi)。

綜上所述，經(jīng)對該植物提取物的已知成分和未知成分的評估結(jié)果進行綜合評價，認為該植物提取物在面霜中使用濃度為0.1 %時，在正常、合理的及可預見的使用條件下，不會對人體健康產(chǎn)生危害。

七、參考文獻

略。