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混懸滴眼液是一種醫(yī)用眼藥水，它的特點(diǎn)是含有未完全溶解的固體顆粒。這些顆粒在液體基質(zhì)中均勻分散，使得藥物能夠在滴入眼睛時(shí)提供持續(xù)的釋放效果?；鞈业窝垡和ǔＳ糜谥委熜枰忈尰虺掷m(xù)藥效的眼科疾病，例如某些類型的眼部炎癥或青光眼。

混懸滴眼液在使用前需要充分搖勻，以確保藥物顆粒均勻分散。由于其含有固體成分，這類滴眼液可能在貯存過(guò)程中出現(xiàn)沉淀，因此搖勻是使用前的重要步驟。此外，混懸滴眼液的設(shè)計(jì)也考慮到了確保藥物顆粒不會(huì)刺激眼球，以及能夠安全有效地通過(guò)眼睛的天然屏障。

由于其特殊的制劑和釋放特性，混懸滴眼液在眼科治療中提供了一種重要的藥物給藥方式，特別是在需要控制藥物釋放速率或增強(qiáng)治療效果的情況下。下面簡(jiǎn)要列舉混懸滴眼液的幾個(gè)主要的研究要點(diǎn)：

A.分散相的粒度和溶解

在過(guò)去的幾十年里已經(jīng)有了大量的研究，證明粒徑超過(guò)30-40微米的顆粒雖然在分散介質(zhì)中可以穩(wěn)定地存在，但可能會(huì)引起角膜擦傷并且有著較強(qiáng)的刺激性。目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為混懸滴眼液的粒度應(yīng)小于10微米以盡量減少刺激。較小的顆粒具有更大的比表面積，因此根據(jù)Noyes-Whitney定律，溶解速度更快。有學(xué)者給兔子使用了平均粒徑為5.75、11.5和22.0微米的0.1%地塞米松混懸液，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒粒徑的減小，角膜和房水中的藥物水平顯著增加。他們提出，隨著粒徑大，體內(nèi)溶解速度會(huì)減慢，以至于顆粒在溶解完成前就從結(jié)膜囊中被清除。因此，藥物進(jìn)入房水的速度和程度都會(huì)減少。

正因?yàn)榛鞈业窝垡簩?duì)顆粒的粒徑上限有著嚴(yán)格的要求，因此在其他劑型——如混懸注射液和混懸口服液中常見(jiàn)的——為了控制藥物釋放和增強(qiáng)物理穩(wěn)定性制成的絮凝（flocculation）狀態(tài)，在混懸滴眼液中是看不到的，甚至是要嚴(yán)格避免的。因?yàn)轭w粒的絮凝，相當(dāng)于形成了大的顆粒，極大可能會(huì)造成臨床用藥時(shí)的刺激性。

圖 穩(wěn)定型混懸液

圖 絮凝型混懸液

控制粒徑上限這一點(diǎn)并不難理解。但鮮為人知的是，將直徑減小到幾微米可能會(huì)導(dǎo)致混懸的顆粒從結(jié)膜囊中非?？焖俚乇磺宄?。有學(xué)者測(cè)試了同質(zhì)的、放射性標(biāo)記的微球在兔子前房的滯留情況，這些微球的直徑分別為3微米和25微米。他們發(fā)現(xiàn)較小的球體消除速度更快，且隨著給藥量的增加，消除速度也隨之增加。最后得出了結(jié)論：“除了先前認(rèn)識(shí)到的要控制粒徑上限降低刺激性外，混懸液粒徑的下限可能也需要進(jìn)行控制。”

也正因?yàn)槿绱?，F(xiàn)DA對(duì)于混懸滴眼液仿制藥的個(gè)藥指南，都嚴(yán)苛地要求了群體生物等效性（PBE）。其要求使用至少每批10個(gè)單位，對(duì)測(cè)試產(chǎn)品和參考標(biāo)準(zhǔn)（RS）產(chǎn)品的三批次進(jìn)行體外生物等效性研究。測(cè)量參數(shù)包括D50和SPAN [(D90-D10)/D50] 基于（95%上置信界限）的生物等效性：對(duì)PSD D50和SPAN進(jìn)行群體生物等效性（PBE）分析。因?yàn)橛兄缴舷藓拖孪迌煞矫娴囊?，所以只有通過(guò)了PBE這樣的嚴(yán)格的體外實(shí)驗(yàn)，才能證明仿制藥的粒徑分布不會(huì)影響到臨床藥效。

B.沉淀的形成和再分散性；患者依從性

提到混懸液，大家都會(huì)關(guān)注到它會(huì)沉淀，因此在使用前需要重新分散它們。理想的混懸液應(yīng)該能通過(guò)搖晃輕松重新分散，應(yīng)該能夠懸浮足夠長(zhǎng)的時(shí)間以抽取準(zhǔn)確劑量，并且應(yīng)該具有理想的流動(dòng)性。

對(duì)于所有類型的藥物的混懸液，如果無(wú)法獲得持久均勻的分散，那么在藥物設(shè)計(jì)是要首選形成明顯的可見(jiàn)沉淀，以提醒患者在使用前搖晃。然而，混懸滴眼液是很難形成明顯可見(jiàn)沉淀的。首先如前文所述，因?yàn)榱缴舷薜南拗疲瑹o(wú)法將其制成絮凝狀態(tài)加快沉降讓其更加明顯；其次滴眼液的劑量較小，因此沉降現(xiàn)象愈發(fā)不明顯；再有就是包材，很多制劑產(chǎn)品因?yàn)楸芄獾目紤]設(shè)計(jì)成非透明的塑料瓶，因此患者甚至根本看不到顆粒的沉降。

很多研究都顯示，眼科患者的依從性是非常差的。有學(xué)者研究了100名成人患者的依從性，這些患者在使用1.0%的醋酸潑尼松測(cè)試混懸液前經(jīng)過(guò)了適當(dāng)指導(dǎo)。但有63%的患者即使在閱讀了清晰印在容器上的說(shuō)明后也根本不搖晃瓶子，這些患者給眼睛的輸送量不足制劑最大濃度的三分之一。就算是搖晃了瓶子的患者，幾乎半數(shù)輸送的劑量都不足所需劑量的一半。

目前，各國(guó)藥典都對(duì)混懸滴眼液提出了沉降體積比的要求，但這個(gè)指標(biāo)也只能保證藥物重新分散后能有充分的時(shí)間使用?；蛟S，在藥物光敏性可以接受的情況下，盡量采用透明的塑料瓶是個(gè)好的選擇。

C.滅菌與保存

滴眼液屬于無(wú)菌制劑，這在所有官方藥典中都有要求。但由于無(wú)法使用除菌過(guò)濾作為滅菌方法，所以存在一些困難。而且熱壓滅菌在這種劑型中也往往應(yīng)當(dāng)避免，因?yàn)楦邷乜赡軙?huì)導(dǎo)致藥物部分溶解，并在冷卻時(shí)析出出較大的晶體，造成粒徑不可預(yù)測(cè)的變化；此外，大部分助懸劑在進(jìn)行熱壓滅菌時(shí)也會(huì)造成粘度的下降。因此，混懸滴眼液在生產(chǎn)上更多地考慮無(wú)菌工藝。在某些情況下，會(huì)考慮對(duì)最終產(chǎn)品采用輻照（γ射線）滅菌。

混懸滴眼液的無(wú)菌工藝一般都較為復(fù)雜，比較常規(guī)的工藝可能是將藥液的可溶性部分經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾輸送到最終的無(wú)菌罐；再將無(wú)菌原料藥經(jīng)過(guò)無(wú)菌隔離器投入；在無(wú)菌罐中，不溶的無(wú)菌原料經(jīng)過(guò)均質(zhì)攪拌均勻分散在藥液中。最后在持續(xù)的攪拌過(guò)程中，藥液分裝在塑料瓶中。

在多劑量的滴眼液一般都會(huì)添加防腐劑，混懸滴眼液也不例外。合適的防腐劑包括季銨化合物、氯丁醇、氯己定、有機(jī)汞、對(duì)羥基苯甲酸酯等。與普通的溶液型滴眼液不同的是，有的防腐劑會(huì)被懸浮的顆粒吸附，并導(dǎo)致其部分失活。

D.晶體生長(zhǎng)

晶體生長(zhǎng)和混懸液中的多態(tài)變化一直是制劑研究者的擔(dān)憂來(lái)源?；鞈乙号渲坪煤蟛痪?，或慢慢且不知不覺(jué)中晶體大小和形狀發(fā)生了變化，簡(jiǎn)直就像被施了黑魔法。這樣一來(lái)，無(wú)論將分散相調(diào)整到多么精確的粒徑，都成了一場(chǎng)空。

晶體結(jié)構(gòu)在儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致晶體大小增加（或減少）以及混懸液特性的改變：由此引起的溶解性變化可能會(huì)反映在生物可用性的變化上。眾所周知，某些藥物具有形成多態(tài)體或偽多態(tài)體的特性，并且當(dāng)懸浮在水介質(zhì)中時(shí)，會(huì)進(jìn)行較快或較慢的轉(zhuǎn)變，形成新的晶體。

如上圖所示，同樣物質(zhì)，針狀的（needle）晶體比起片狀的（plate）的晶體，具有更大的比表面積，因而在同樣的粒徑下具有更高的溶解度。

有研究顯示，約100種類固醇中有60%左右是多態(tài)的，并形成晶體溶劑化物，其中水合物始終是最穩(wěn)定的形式。如果使用不穩(wěn)定的、微米化的藥物多態(tài)體來(lái)制備懸浮液，那么轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的形式將不可避免，這將導(dǎo)致晶體生長(zhǎng)以及潛在的結(jié)塊和聚集物的形成。晶體生長(zhǎng)主要是由多態(tài)轉(zhuǎn)變引起的：晶格能、吸濕熱和不同晶體形態(tài)的溶解被指示為控制速率的因素。制劑技術(shù)的進(jìn)步和仔細(xì)選擇輔料，可以完全或在很大程度上避免與混懸液中的晶體生長(zhǎng)的相關(guān)問(wèn)題。

在探討混懸滴眼液的多個(gè)關(guān)鍵研究要點(diǎn)之后，我們可以得出結(jié)論：優(yōu)化粒度控制和提高再分散性是提升這類藥物制劑效果的核心。通過(guò)精確調(diào)整顆粒大小和形狀，不僅可以減少對(duì)眼睛的刺激，還可以增強(qiáng)藥物的生物可用性和療效。同時(shí)，制劑的設(shè)計(jì)必須確?；颊吣軌虮憬莸厥褂茫ê?jiǎn)化搖晃過(guò)程和改進(jìn)包裝設(shè)計(jì)，以增強(qiáng)患者的依從性。此外，確保混懸滴眼液的無(wú)菌狀態(tài)和儲(chǔ)存穩(wěn)定性是至關(guān)重要的，適當(dāng)?shù)臏缇椒ê蛢?chǔ)存條件可以保護(hù)藥物免受微生物污染，確保其在整個(gè)有效期內(nèi)的安全性。最后，關(guān)注晶體的生長(zhǎng)和多態(tài)變化也同樣重要，因?yàn)檫@些因素會(huì)直接影響藥物的穩(wěn)定性和生物可用性。隨著制劑技術(shù)的不斷進(jìn)步和更深入的生物等效性研究，混懸滴眼液將更好地滿足臨床需求，為眼科治療提供更有效、更安全的解決方案。

參考文獻(xiàn)：Franc?oise Nielloud, Gilberte Marti-Mestres，《Pharmaceutical emulsions and suspensions》，2000