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在經(jīng)歷了長達數(shù)年的空窗期之后，隨著2022年 Amylyx 的 Relyvrio 和2023年Biogen 的Ionis' Qalsody 的批準，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）領(lǐng)域的進展開始加速。

但現(xiàn)在，這一進展似乎已經(jīng)停滯不前。本月早些時候，在III期試驗失敗后，Amylyx宣布將 Relyvrio從市場上撤出，并密切關(guān)注來自Seelos Therapeutics， Sanofi和Denali Therapeutics的臨床試驗，他們的最近錯過了主要終點。

“我們從很多試驗到突然之間，現(xiàn)在沒有那么多，或者它們很小或很早，”馬薩諸塞州總醫(yī)院神經(jīng)病學系主任、領(lǐng)先的ALS研究人員Merit Cudkowicz表示。

在2023年10月撤回細胞療法NurOwn的生物制品許可申請后，BrainStorm Cell Therapeutics 已經(jīng)達成協(xié)議與FDA合作設(shè)計IIIb期試驗。與此同時，Cleene預(yù)計將于今年啟動其研究性金納米晶體懸浮液CNM-Au8的III期試驗。

但是，盡管后期ALS管線可能已經(jīng)枯竭，但仍有超過100名在研候選人處于臨床開發(fā)的各個階段。最終，Cudkowicz說，“我們需要更多地關(guān)注生物學。這就是阻礙我們前進的原因。它不了解什么是最好的目標。

她說，現(xiàn)在有一個很大的推動力，即發(fā)現(xiàn)更多的生物標志物，以更好地了解如何對患者進行分層以獲得最佳臨床結(jié)果。

小編總結(jié)針對ALS病理學各個方面的五種中期療法。

Denali Therapeutics的DNL343

幸運的是Denali這家總部位于加利福尼亞州南舊金山的公司在其研究療法的箭袋中還有另一支箭。Denali目前正在招募DNL343的IIb/III期試驗，DNL343是真核起始因子2B（eIF2B）的小分子激活劑。1月，Denali宣布完成該試驗的入組是2024年的關(guān)鍵里程碑。

DNL343旨在通過干擾應(yīng)激顆粒形成和TDP-43聚集來抑制細胞綜合應(yīng)激反應(yīng)并預(yù)防或減緩疾病進展，這幾乎存在于所有ALS患者中。

2023年4月，Denali來自一項Ib期試驗數(shù)據(jù)顯示DNL343“在表現(xiàn)出對與綜合應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的生物標志物的強大抑制的劑量下通常耐受性良好。

Calico Life Sciences的ABBV-CLS-7262

比如DNL343，Calico Life Sciences的藥物（與Abbvie合作開發(fā)）是一種針對綜合應(yīng)力響應(yīng)途徑的EIF2B激活劑。ABBV-CLS-7262是2014年Abbvie和Google支持的Calico之間達成的一項交易的果實，以開發(fā)與年齡相關(guān)疾病的新型治療方法。

ABBV-CLS-7262目前正在Healey ALS平臺試驗中進行評估，Cudkowicz是該試驗的首席研究員。II/III期雙盲試驗包括約300名患者，將持續(xù)六個月，隨后是治療延長期。Cudkowicz說，招募現(xiàn)已完成，試驗預(yù)計將于今年10月結(jié)束。

NeuroSense Therapeutics的PrimeC

本月早些時候，在美國神經(jīng)病學學會（American Academy of Neurology）的年會上，NeuroSense Therapeutics（神經(jīng)感知治療學）公布來自IIb期 PARADIGM 試驗PrimeC的數(shù)據(jù)，一種FDA批準的兩種藥物環(huán)丙沙星和塞來昔布的新配方。PrimeC旨在通過調(diào)節(jié)microRNA合成、減少神經(jīng)炎癥和影響鐵積累來治療ALS。

Cudkowicz是該試驗的首席研究員之一，他表示，在功能，呼吸和神經(jīng)絲生物標志物水平方面，結(jié)果“朝著正確的方向發(fā)展”。

2023年12月，NeuroSense從為期六個月的雙盲試驗中公布的營收結(jié)果表明PrimeC達到了該研究的主要安全性和耐受性終點，并且還達到了次要臨床療效終點。接受研究藥物治療的患者在ALS功能評定量表修訂版中看到了“有意義的疾病進展減緩”，與安慰劑相比，數(shù)據(jù)支持PrimeC的比例為29%。2月，公司報告了更多數(shù)據(jù)表明該藥物對生活質(zhì)量和無并發(fā)癥生存期具有臨床意義。

PTC Therapeutics的Utreloxastat

2022年12月PTC Therapeutics報道I期試驗，其ALS候選藥物utreloxastat（PTC857）的結(jié)果表明，該藥物“在健康人群中是安全的，耐受性良好，并顯示出有希望的藥理學特性”。

PTC857是一種小分子，可抑制 15-脂氧合酶以減少氧化應(yīng)激（ALS 疾病進展中廣泛認可的因素），旨在防止谷胱甘肽的消耗，谷胱甘肽是一種保護性抗氧化劑，研究表明可能減少在ALS患者的運動皮層中。

PTC857目前正在II期CardinALS試驗，預(yù)計頂線數(shù)據(jù)將在2024年第四季度公布。

Coya Therapeutics 的 COYA 302

Coya Therapeutics牽頭計劃，COYA 302型，是一種調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）靶向療法，正在開發(fā)中，用于ALS，額顳葉癡呆，帕金森病和阿爾茨海默病。目前，它正處于ALS的II期試驗中。

COYA 302是一種生物聯(lián)合療法，具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用機制，旨在增強Tregs的抗炎功能，抑制活化的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥。它由低劑量白細胞介素-2和CTLA-4 Ig 組成。

2023 年2月，總部位于休斯頓的Coya來自一項概念驗證研究公布的結(jié)果，其中一小群 ALS 患者接受了為期48周的雙機制免疫治療。該研究評估了安全性和耐受性、Treg功能、氧化應(yīng)激和炎癥的血清生物標志物以及通過ALSFRS-R量表測量的臨床功能。Coya報告說，該療法耐受性良好，最常見的不良事件是輕微的注射部位反應(yīng)。沒有停藥或死亡。

來源：https://www.biospace.com/