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美國 FDA 生物制品審評與研究中心（CBER）于 4 月 30 日發(fā)布了兩篇與細胞和基因治療產(chǎn)品檢測相關(guān)的指南草案：一篇涉及擴增用于細胞產(chǎn)品的人類同種異體細胞的安全性檢測；另一篇涉及在細胞和基因治療以及組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（tissue-engineered medical products，TEMP）的生產(chǎn)中使用人源和動物源材料。

這兩篇指南定稿后將補充之前發(fā)布的兩篇定稿指南：2020 年 1 月的《人類基因療法研究用新藥申請（INDs）的化學、生產(chǎn)和控制（CMC）信息》指南，以及 2008 年 4 月的《人類體細胞療法研究用新藥申請（INDs）的化學、生產(chǎn)和控制（CMC）信息的內(nèi)容和審評》指南。

同種異體細胞的安全性檢測

安全性檢測指南旨在幫助同種異體細胞治療產(chǎn)品的申辦人制定適當?shù)募毎踩珯z測策略，以支持研究性新藥申請（IND）或生物制品許可申請（BLA）。該指南適用于培養(yǎng)的同種異體細胞，包括細胞庫和組合產(chǎn)品，不包括用于非細胞產(chǎn)品（例如病毒、基因治療載體或重組蛋白）的宿主細胞。

指南指出，“所有基于細胞的醫(yī)藥產(chǎn)品都存在潛在風險，尤其是在生產(chǎn)過程中廣泛培養(yǎng)細胞時。源細胞中可能存在污染，或者細胞在生產(chǎn)過程中可能被外來因子污染。此外，在廣泛培養(yǎng)過程中可能會發(fā)生導致致瘤細胞的基因組變化。”

FDA 建議申辦人描述他們?nèi)绾卧u估外來物質(zhì)潛在污染的風險。這些評估應(yīng)與 IND 或 BLA 申報電子通用技術(shù)文件（eCTD）第 3.2.A.2 節(jié)“外源因子安全性評估”保持一致。

申報材料還應(yīng)包括供體篩查和檢測；對于 IND ，申辦人應(yīng)提供生產(chǎn)中使用的所有物料的清單，包括這些物料的質(zhì)量或等級。此類信息將有助于 FDA 確定擬議的細胞安全性檢測是否足以確保研究性產(chǎn)品的安全性。

對于高度擴增的細胞，指南建議申辦人按照美國藥典（USP）<71>的規(guī)定或使用其它經(jīng)過適當確認和驗證的方法進行細菌和真菌的無菌檢測。

FDA 還建議申辦人按照 USP<63>的規(guī)定進行支原體檢測。申辦人可使用替代測定法來檢測支原體，但應(yīng)證明測定方法與藥典方法一樣靈敏。

FDA 在指南中還警告指出，如果申請不包括足夠的 CMC 信息來評估安全性風險，可能會暫停 IND 的臨床研究。

細胞、基因和組織產(chǎn)品中使用的人源和動物源材料檢測

該指南闡明了 FDA 對用于生產(chǎn)細胞和基因治療產(chǎn)品以及組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（tissue-engineered medical products，TEMP）的人源和動物源材料的安全性和質(zhì)量檢測的期望。指南還提供了在使用人源和動物源材料的研究性新藥申請（IND）中提交的化學、生產(chǎn)和控制（CMC）信息。指南涵蓋了這些產(chǎn)品的供體篩選和檢測、外源因子檢測和篩選、風險評估以及物料管理。

人源和動物源材料的一些例子包括人類或動物血液、動物雜交瘤細胞血清中產(chǎn)生的抗體以及昆蟲細胞系中產(chǎn)生的細胞因子。指南指出，監(jiān)管申報材料應(yīng)證明這些材料的生產(chǎn)方法如何去除外源因子。

FDA 表示，“使用人源和動物源材料來生產(chǎn)細胞和基因治療產(chǎn)品以及 TEMP，提出了幾個需要考慮的關(guān)鍵問題，包括外源因子的傳播、物料批間一致性、物料鑒別以及一般性物料確認的考慮因素。”FDA 指出，對于所有材料，F(xiàn)DA 建議使用可獲得的最高質(zhì)量的材料，包括在適用條件下的經(jīng) FDA 許可、批準或授權(quán)使用的材料?；蛘?，企業(yè)可能希望考慮使用不含人源或動物源蛋白質(zhì)的材料，可能具有較少的安全性風險并且組成可變性較小，從而避免供體之間的變異性，并避免此類蛋白質(zhì)如何影響細胞或組織生長和性質(zhì)的變異性。

對于 IND，申辦人必須向 FDA 提供用于生產(chǎn)產(chǎn)品的所有物料的清單以及這些物料的質(zhì)量和等級的描述；清單應(yīng)采用表格格式。