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在目視檢查中，對(duì)容器缺陷品的定義和分類相當(dāng)重要，每個(gè)方法/設(shè)備對(duì)缺陷品的識(shí)別能力不同，所以在設(shè)備確認(rèn)中，應(yīng)基于缺陷品的測(cè)試組對(duì)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。

 

以下內(nèi)容為對(duì)目視檢查缺陷品的分類建議/指導(dǎo)。

 

缺陷等級(jí)分類

 

應(yīng)至少定義兩個(gè)基于產(chǎn)品的缺陷項(xiàng)目（關(guān)鍵缺陷和主要缺陷）。定義更多的缺陷項(xiàng)目可能是合適的，例如:

 

關(guān)鍵缺陷：可能破壞無菌性、容器完整性或?qū)颊咴斐蓚?/span>

 

主要缺陷：可能改變產(chǎn)品的內(nèi)容或功能

 

進(jìn)一步的缺陷類可以是:

 

次要缺陷：不影響患者健康或產(chǎn)品功能的缺陷

 

備注：如果一家公司對(duì)打算投放到文化敏感市場(chǎng)的產(chǎn)品進(jìn)行額外的外觀缺陷的目視檢查，建議不將其納入GMP缺陷分類。

 

分析缺陷類型和趨勢(shì)

 

在對(duì)生產(chǎn)過程趨勢(shì)分析的基礎(chǔ)上，為每一類缺陷定義一個(gè)接受限度。對(duì)于單個(gè)缺陷數(shù)量和所有缺陷的總和數(shù)量進(jìn)行規(guī)定，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)量。

 

針對(duì)不同缺陷類型，典型的行動(dòng)限如下:

 

關(guān)鍵缺陷: 0.5%至1% *

 

主要缺陷: 1% - 3%

 

次要缺陷： 3% - 5%

 

*存在關(guān)鍵缺陷(如渾濁)，可接受限度為0。

 

典型的限度值也可以設(shè)定由特定缺陷（如顆粒）替代關(guān)鍵、主要和次要的分類。

 

根據(jù)ASTM E2587-2（在統(tǒng)計(jì)過程控制中使用控制圖的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施規(guī)程），趨勢(shì)的控制限值應(yīng)基于于工藝數(shù)據(jù)的計(jì)算，而不是基于固定的規(guī)格限值。應(yīng)以30個(gè)具有工藝代表性的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估。這就要求在根據(jù)測(cè)量數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行首次計(jì)算之前，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定初步的控制限。

 

對(duì)于超過這些限制的批次，應(yīng)預(yù)先確定采取措施。對(duì)違反限量的批次應(yīng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。在某些情況下，根據(jù)缺陷檢出率的不同，在首次檢查中使用的檢驗(yàn)方法可能不適用于復(fù)檢。采用何種復(fù)驗(yàn)方法必須由適當(dāng)?shù)氖跈?quán)和合格的人員進(jìn)行確定。

 

應(yīng)對(duì)超限原因進(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行評(píng)估。例如：當(dāng)出現(xiàn)超過接受限制的一個(gè)批次時(shí)，應(yīng)觸發(fā)不合格調(diào)查。超過接受限制兩個(gè)批次時(shí)，應(yīng)進(jìn)行額外的100%復(fù)檢。復(fù)檢應(yīng)在調(diào)查超過限制的原因結(jié)束后進(jìn)行。復(fù)檢應(yīng)采用不同于首次使用的技術(shù)（手動(dòng)、半自動(dòng)或自動(dòng)目視檢驗(yàn)）進(jìn)行，不應(yīng)超過2次復(fù)檢。檢查系統(tǒng)的局限性也應(yīng)考慮在內(nèi)，如自動(dòng)化系統(tǒng)在第一次運(yùn)行中無法識(shí)別某些缺陷，那么在第二次運(yùn)行中也可能失敗。

 

不建議對(duì)剔廢盒內(nèi)的容器進(jìn)行復(fù)檢。在沒有充分調(diào)查的情況下，不得進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。

 

全自動(dòng)測(cè)查系統(tǒng)的灰色通道的使用

 

全自動(dòng)檢查系統(tǒng)的“灰色通道”：在自動(dòng)檢查中定義“灰色通道“對(duì)于分離檢查結(jié)果不明確的容器可能是有用的。從技術(shù)角度來看，“灰色通道”也是有意義的，例如，當(dāng)機(jī)器停止時(shí)，不確定小瓶是否已被完全檢查。

 

灰色通道的例子:

 

1：氣泡：氣泡可能是導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不清的原因。攝像系統(tǒng)無法區(qū)分顆粒物質(zhì)和氣泡。因此，為了減少氣泡，當(dāng)產(chǎn)品經(jīng)過一定時(shí)間的靜置后進(jìn)行重新檢查，但執(zhí)行不應(yīng)超過一次。

 

2：灰色通道中的其他缺陷：從技術(shù)角度來看，如果相機(jī)系統(tǒng)無法檢測(cè)到缺陷，則應(yīng)該手動(dòng)重新檢查一些小缺陷（例如小劃痕）。在驗(yàn)證過程中，應(yīng)驗(yàn)證該方法的可行性。

 

注意：灰色通道中的容器只能復(fù)檢一次。

 

在線全自動(dòng)檢查系統(tǒng)還應(yīng)對(duì)設(shè)備的生產(chǎn)過程進(jìn)行趨勢(shì)分析。由于在線過程和相機(jī)系統(tǒng)無法對(duì)缺陷類別進(jìn)行趨勢(shì)分析，因此必須建立技術(shù)層面的趨勢(shì)分析系統(tǒng)，如瓶身缺陷、軋蓋缺陷、瓶肩缺陷等。設(shè)備攝像機(jī)的極限及其檢查范圍必須根據(jù)ASTM E2587-2標(biāo)準(zhǔn)建立，并為在線控制過程的過程能力指數(shù)（CpK）計(jì)算提供參考。

 

當(dāng)批量生產(chǎn)過程中超過控制線應(yīng)采取預(yù)先確定的措施，并在生產(chǎn)過程中采取行動(dòng)。由于立即采取了糾正措施，因此不需要對(duì)該批次進(jìn)行復(fù)檢。

 

不建議對(duì)剔廢盒中的產(chǎn)品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，并且在未進(jìn)行調(diào)查之前不得進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。

 

批次釋放

 

對(duì)于發(fā)批次釋放，需要評(píng)估兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn):

 

1. 100%批次檢查的趨勢(shì)分析

 

2. 進(jìn)行AQL人工檢查的結(jié)果

 

100%檢查的檢查結(jié)果，作為生產(chǎn)過程的一部分，是批記錄的組成部分，描述了缺陷類型（纖維，渾濁，裂紋等）以及缺陷的分類（如關(guān)鍵，主要或次要）。

 

對(duì)于自動(dòng)在線檢查，這些分類需要在技術(shù)層面上進(jìn)行（瓶身缺陷、軋蓋缺陷…），不能使用諸如關(guān)鍵，主要或次要的分類進(jìn)行定義。

 

對(duì)于AQL的人工檢查，應(yīng)根據(jù)預(yù)先確定的AQL程序?qū)?00%檢查的批次進(jìn)行隨機(jī)抽樣。AQL人工檢查可由生產(chǎn)人員在質(zhì)量監(jiān)督下進(jìn)行。

 

批放行時(shí)，最低AQL應(yīng)為

 

關(guān)鍵： 0

 

主要： ≤0.65 AQL

 

次要： ≤4.0 AQL

 

如果超過AQL限度，整批可重新100%檢查，然后進(jìn)行第二次AQL人工檢查。該過程可以重復(fù)，但必須有調(diào)查進(jìn)行證明，并且最多不應(yīng)超過2次。建議對(duì)重復(fù)的AQL測(cè)試有更嚴(yán)格的AQL限度。

 

通過兩種方式可以收緊AQL限度：

 

保持AQL樣本量并使用下一個(gè)（更嚴(yán)格的）AQL限度或

 

保持AQL限度并使用下一個(gè)（更高的）AQL樣本量。

 

根據(jù)USP<790>，在AQL人工檢查中允許顆粒被檢出。這與AQL對(duì)大于0.01的顆粒的限制有關(guān)，因?yàn)锳QL手動(dòng)檢查只是一種“統(tǒng)計(jì)工具”，不能100%保證批次中沒有可見顆粒。但在USP中沒有給出關(guān)于粒子臨界性的聲明。所以我們應(yīng)該研究檢查中發(fā)現(xiàn)的粒子。在AQL人工檢查中發(fā)現(xiàn)的任何顆粒缺陷都必須進(jìn)行評(píng)估，以確定顆粒是否是由灌裝工藝導(dǎo)致的。該評(píng)估應(yīng)包括產(chǎn)品顆粒的性質(zhì)、大小和檢出率。如果顆粒缺陷不是灌裝工藝特有的，則可能導(dǎo)致AQL失效。如果顆粒缺陷在可見的邊緣，具有低和局部定義的檢出率，則可能不需要對(duì)受影響批次進(jìn)行復(fù)檢。

 

AQL人工檢查的步驟數(shù)量應(yīng)在批文件中進(jìn)行明確。并且AQL人工檢查可在單獨(dú)區(qū)域進(jìn)行，目視檢查人員不受時(shí)間限制。

 

100%燈檢的結(jié)果和AQL測(cè)試結(jié)果是產(chǎn)品評(píng)估的一部分，應(yīng)包括該批次的所有相關(guān)因素。應(yīng)經(jīng)質(zhì)量控制或質(zhì)量保證部門評(píng)估，這些數(shù)據(jù)應(yīng)以易于閱讀的格式提供給負(fù)責(zé)批次放行的人員。

 

參考文件：Visual Inspection of Medicinal Products for Parenterals Use, V4.0, ECA, Mar,2024