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美國 FDA 正在探索模型主文件（Model Master File，MMF），以便申辦人能夠使用相同的建模方法代替臨床研究來支持可能來自不同申辦人的仿制藥開發(fā)項(xiàng)目。FDA 和復(fù)雜仿制藥研究中心（CRCG）于 5 月 2 到 3 日聯(lián)合主辦了 MMF 的注意事項(xiàng)和潛在監(jiān)管應(yīng)用的研討會(huì)。

FDA 官員在研討會(huì)上提供了新藥申請(qǐng)和仿制藥申請(qǐng)中使用的不同建模方法的最新信息。FDA 指出，MMF 是一個(gè)旨在模型共享和模型可重用性的框架。與藥物主文件（DMF）類似，MMF 可以被多個(gè)申請(qǐng)引用以實(shí)現(xiàn)類似的使用目的，從而提高模型共享、模型標(biāo)準(zhǔn)化以及監(jiān)管一致性和效率。

MMF 可用于容納可移植、可重用、可通用和可共享的模型，具有完整的模型驗(yàn)證和確認(rèn)（V&V）或擁有模型 V&V 專業(yè)知識(shí)，并且應(yīng)代表特定監(jiān)管環(huán)境中使用的最佳實(shí)踐。FDA 指出，MMF 可以被視為一種電子藥物主文件，作為電子通用技術(shù)文件（eCTD）提交。單個(gè) MMF 包（MMF 包可能包含多個(gè)文件），其標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)字段適合包含計(jì)算機(jī)方法和數(shù)據(jù)的監(jiān)管提交，可以作為 V 型 DMF（FDA 接受的引用信息）提交。

定量模型包括但不限于基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)模型、群體藥代動(dòng)力學(xué)模型和體外體內(nèi)相關(guān)性的機(jī)制，這些都可被開發(fā)為 MMF。MMF 的想法是在 2022 年 FDA/CRCG 在線公共研討會(huì)上提出的，MMF 可以使用任何類型的模型引導(dǎo)藥的藥物研發(fā)（MIDD）方法，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（RWE）、適合目的和基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型。據(jù) FDA 表示，MMF 可用于開發(fā)固體口服制劑、長效注射劑等。

在研討會(huì)上，F(xiàn)DA 藥品審評(píng)與研究中心（CDER）臨床藥理學(xué)辦公室（OCP）副主任 Shiew-Mei Huang 指出，MMF 的一些優(yōu)點(diǎn)是，如果不同的藥物研發(fā)過程不同，如果申辦人使用相同的藥物開發(fā)模型，MMF 可以簡(jiǎn)化藥物開發(fā)并且可以減少重復(fù)審評(píng)。缺點(diǎn)是申辦人可能不愿共享 MMF，此外，該模型可能不適用于高變異藥物。

OCP 定量藥理學(xué)處處長 Hao Zhu 指出了與 FDA 的“適合目的計(jì)劃（Fit-for-Purpose Initiative）”的相似之處。到目前為止，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)楊森、諾華、輝瑞等制藥商和其他研究者使用的四種模型作為藥物開發(fā)工具。其中三個(gè)工具涉及各種疾病的劑量探索研究，而一個(gè)是用于規(guī)劃阿爾茨海默病試驗(yàn)的模擬工具。

定量藥理學(xué)處小組負(fù)責(zé)人 Yuching Yang 表示，她目前不了解 PBPK 領(lǐng)域使用的 MMF，但她表示包含 PBPK 分析的 NDA 和 BLA 提交數(shù)量持續(xù)增長：包含這些要素的申請(qǐng)從 2011 年的 5 件增加到 2023 年的 33 件。她補(bǔ)充指出，該模型主要用于藥物相互作用研究。PBPK 分析使用結(jié)合生理學(xué)、群體、原料藥和產(chǎn)品特征的模型和模擬來描述特定藥品的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)行為；使用該技術(shù)背后的想法是其有助于預(yù)測(cè)口服藥品的全身藥物暴露。