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為確保藥品質(zhì)量和防止交叉污染，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。隨著 FDA 對(duì)清潔驗(yàn)證更加重視，驗(yàn)證中可能存在各種問(wèn)題和困難。文章將基于制藥企業(yè)的視角，討論清潔驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中需重視的問(wèn)題，以及需要采取的應(yīng)對(duì)策略。

 

1、清潔驗(yàn)證概述

 

清潔驗(yàn)證目的是證明生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)過(guò)清潔，將化學(xué)殘留、微生物殘留清潔至可接受限度，避免產(chǎn)生交叉污染。清潔驗(yàn)證全過(guò)程考慮其生命周期[1]，藥品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證且受控的設(shè)備清潔程序，制定合理的接受標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)清潔效果持續(xù)監(jiān)測(cè)，確保方法持續(xù)有效。

 

1.1清潔驗(yàn)證應(yīng)具備的條件

 

1.1.1 清潔方法的開發(fā)與建立

 

清潔方法開發(fā)與建立的內(nèi)容包括選擇合適的清洗劑、清潔方法的設(shè)計(jì)和可操作性等。

 

應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]來(lái)確定驗(yàn)證的水平及清潔規(guī)程的要求。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至少包括以下內(nèi)容：活性物質(zhì)，輔料和中間體的溶解度；劑量水平/毒性/藥效；設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造，包括產(chǎn)品直接/間接接觸的設(shè)備表面；專用/非專用設(shè)備；關(guān)鍵的設(shè)備部件；設(shè)備表面材料的吸附性；清潔的難點(diǎn)；清潔周期，特別是專用設(shè)備，用來(lái)預(yù)防分解物質(zhì)殘留的累積；微生物、內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)。

 

1.1.2 可接收標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的驗(yàn)證

 

可接收標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)設(shè)備存在化學(xué)物質(zhì) (活性藥物成分、輔料、洗滌劑、消毒劑)、微生物、內(nèi)毒素污染。這些污染物限度首先應(yīng)目視設(shè)備清潔無(wú)可見異物。

 

化學(xué)殘留可接收標(biāo)準(zhǔn)：采取以下三種計(jì)算方式進(jìn)行 MACO(允許最大殘留) 的計(jì)算，再依據(jù) MACO 計(jì)算可接受限度。第一種：據(jù)產(chǎn)品的 ADE(可接受日暴露值) 或 PDE(允許日接觸量)計(jì)算；第二種：根據(jù) TDD(日治療劑量) 計(jì)算；第三種：根據(jù)一般限度標(biāo)準(zhǔn) 10～1 000 mg/L 之間。對(duì)于毒性、過(guò)敏性、致畸性的產(chǎn)品限度應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定，通常規(guī)定為 10 mg/L。選擇這三種殘留最低限度作為清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

微生物可接收標(biāo)準(zhǔn)：接觸和擦拭法可根據(jù)環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程中相應(yīng)的表面微生物要求。淋洗法：根據(jù)最后所用淋洗水的微生物要求。

 

內(nèi)毒素可接收標(biāo)準(zhǔn)：有內(nèi)毒素要求的產(chǎn)品設(shè)備清潔后一般需考慮內(nèi)毒素殘留，如果已清潔設(shè)備后續(xù)還有去除內(nèi)毒素的方法，則不需要考慮內(nèi)毒素殘留。選擇產(chǎn)品內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)作為可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

分析方法驗(yàn)證：不同設(shè)備的材質(zhì)應(yīng)經(jīng)過(guò)回收率驗(yàn)證，樣品的回收率和重現(xiàn)性必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，按照不同的材料類型和表面處理情況來(lái)進(jìn)行取樣以表明設(shè)備表面的污染物具有重現(xiàn)性，擦拭取樣的回收率必須大于或等于 50%。分析方法應(yīng)考慮專屬性或非專屬性來(lái)顯示清潔方法的有效性。

 

1.1.3 強(qiáng)化人員培訓(xùn)

 

關(guān)鍵區(qū)域手動(dòng)清潔的設(shè)備，應(yīng)借助高壓噴頭的專用工具進(jìn)行清潔，這些特定設(shè)備有不同的清潔程序。人是最不確定因素，手動(dòng)清潔因操作人員不同而有差異性，為了證明清潔方法的可靠性，清潔驗(yàn)證時(shí)應(yīng)包括不同的員工，且由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員來(lái)執(zhí)行。

 

2、制藥企業(yè)需要重視的問(wèn)題與應(yīng)對(duì)

 

2.1忽視法律法規(guī)對(duì)設(shè)備清潔的要求

 

設(shè)備清潔是一個(gè)非常重要的內(nèi)容，有很多公司都忽視了法律法規(guī)中對(duì)設(shè)備清潔的要求，曾經(jīng)收到過(guò)“警告信”。圖 1 中列出了從 2002 年到 2006 年 5 年間發(fā)生的 483 缺陷的統(tǒng)計(jì)情況。值得注意的是，將近 95% 的“警告信”都是因企業(yè)沒有制訂出有效防止?jié)撛诮徊嫖廴镜脑O(shè)備清潔程序而產(chǎn)生的。沒有定期對(duì)設(shè)備和器具進(jìn)行清潔與維護(hù)，有可能造成交叉污染，并對(duì)藥品的安全性、鑒別特性、濃度/效價(jià)、質(zhì)量和純度造成影響，違反聯(lián)邦法規(guī) 21 第 211.67a。

圖1 2002年到2006年483缺陷的統(tǒng)計(jì)

生產(chǎn)中所用設(shè)備 (包括器具) 的清潔維護(hù)沒有建立適當(dāng)?shù)囊?guī)程。違反聯(lián)邦法規(guī) 21 第 211.67b。

 

沒有保存藥品生產(chǎn)中所用設(shè)備的維護(hù)、清潔、消毒和檢查的記錄，無(wú)設(shè)備清潔、維護(hù)、使用的記錄，包括日期及使用時(shí)間。違反聯(lián)邦法規(guī) 21 第 211.67c。

 

清潔驗(yàn)證中產(chǎn)品接觸的表面材質(zhì)如不銹鋼、搪玻璃、硅膠、有機(jī)玻璃、聚四氟乙烯驗(yàn)證沒有涵蓋全面，擦拭面積、擦拭方法沒有與驗(yàn)證一致等。

 

2.2化學(xué)殘留限度很低及應(yīng)對(duì)

 

當(dāng)計(jì)算所得的化學(xué)殘留限度低于標(biāo)準(zhǔn)限度時(shí)，有以下方法應(yīng)對(duì)：

 

(1) 使用靈敏度高的檢驗(yàn)方法。分析方法多種多樣，有特定的分析方法 ( 如：HPLC、UPLC 等 )、非特定的分析方法 (如：TOC、UV、電導(dǎo)率或 pH等)，多功能車間精制步驟一般選擇特定的分析方法。檢測(cè)清潔劑可以采用選擇性的方法或者非選擇性的方法，例如 TOC。

 

(2) 提高清潔驗(yàn)證時(shí)的取樣樣品濃度或其他辦法，更改取樣參數(shù)。例如擦拭取樣中，通過(guò)增大取樣面積或者減少拭子萃取的溶劑量。

 

(3) 提高清潔驗(yàn)證時(shí)的取樣樣品濃度或其他辦法。

 

(4) 減少淋洗量。

 

(5) 增大后續(xù)產(chǎn)品的最小批量會(huì)提高限度。

 

(6) 限制生產(chǎn)順序，如果已清潔的產(chǎn)品殘留限度較低，則下一生產(chǎn)產(chǎn)品不能為限度更低的產(chǎn)品。

 

(7) 利用“ICH M7 基因毒性雜質(zhì)限度確定”提高 TTC。

 

2.3取樣不具代表性及應(yīng)對(duì)

 

清潔驗(yàn)證中常見的取樣僅為淋洗液或僅為擦拭法。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。淋洗的優(yōu)點(diǎn)是它能測(cè)量整個(gè)設(shè)備的表面區(qū)域。然而，選擇的溶劑必須確保污染物的高回收率。但弱點(diǎn)是污染物可能不會(huì)溶解或可能遇到稀釋問(wèn)題，因此不能確保檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

 

擦拭法的優(yōu)點(diǎn)是提供了一個(gè)表面的直接處理方法，但它不適用在大型設(shè)備的完整表面取樣，所以必須選取有代表性的取樣部位。這個(gè)方法也有技術(shù)局限性，不適用于那些無(wú)法取樣的設(shè)備。擦拭適用于無(wú)法進(jìn)行淋洗取樣或回流溶劑時(shí)的取樣，如：打粉和篩網(wǎng)、包裝袋、托盤干燥器。

 

擦拭法應(yīng)對(duì)取樣部位最難清潔[3] 的部位進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)驗(yàn)證證明哪個(gè)部位最難清洗，取樣點(diǎn)選取應(yīng)堅(jiān)持以下原則：最有代表性的部位、關(guān)鍵部位、各類最差點(diǎn) (難清潔的部位)、與產(chǎn)品直接接觸的表面、氣流型導(dǎo)致的最差點(diǎn)、活動(dòng)頻繁的地方、靠近產(chǎn)品的地方、結(jié)構(gòu)材料不同的部位、取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性。

 

2.4取樣污染及應(yīng)對(duì)

 

取樣時(shí)先取空白棉簽，空白棉簽先用相應(yīng)的溶劑潤(rùn)洗，與樣品隔離；同一個(gè)取樣點(diǎn)應(yīng)該先取微生物，再取化學(xué)殘留，取微生物時(shí)不能在同一點(diǎn)取化學(xué)殘留的樣品，但必須在同等水平的點(diǎn)上取樣，微生物取樣后應(yīng)清潔該取樣點(diǎn)；取樣容器如用于微生物殘留測(cè)定，應(yīng)選用已經(jīng)過(guò)滅菌的取樣瓶；如用于化學(xué)殘留，應(yīng)確保取樣容器的清潔；對(duì)于所有清潔驗(yàn)證的設(shè)備如反應(yīng)釜，過(guò)濾器和干燥器等應(yīng)在淋洗之后取擦拭樣；如果僅擦拭樣或僅淋洗取樣，需要給出充分的理由，證明取樣具有有效性和代表性；取樣擦拭方法應(yīng)與驗(yàn)證方法一致。

 

2.5手動(dòng)清潔的差異及應(yīng)對(duì)

 

對(duì)手動(dòng)清潔的設(shè)備建議每年進(jìn)行一次隨機(jī)檢查。由車間啟動(dòng)隨機(jī)檢查，由質(zhì)管部批準(zhǔn)。在檢查過(guò)程中，最好檢查被認(rèn)為是“難以清潔”設(shè)備的部分，必要時(shí)檢測(cè)化學(xué)殘留或微生物殘留，每年年初初次驗(yàn)證時(shí)和有新員工參與時(shí)，可用產(chǎn)品進(jìn)行模擬污染、模擬清洗。

 

3、實(shí)施成功的清潔驗(yàn)證總策略

 

在設(shè)備方面，確認(rèn)設(shè)備不存在清洗死角，具備合適的噴淋、干燥功能，CIP 程序等。

 

在確認(rèn)清潔方法方面，確認(rèn)清潔方法合理，具有重復(fù)性、可操作性，若設(shè)備共線，應(yīng)確認(rèn)最難清洗產(chǎn)品、最差條件 (如：溶解性、毒性)，確認(rèn)下一產(chǎn)品劑量最大、批量最小。

 

在文件準(zhǔn)備方面，查閱清潔驗(yàn)證 SOP，計(jì)算面積、統(tǒng)計(jì)材質(zhì)、計(jì)算限度、分析方法開發(fā)和分析方法驗(yàn)證。

 

4、結(jié)語(yǔ)

 

清潔驗(yàn)證既是保證患者用藥安全的一個(gè)重要要素，通常也是 FDA 檢查中的關(guān)鍵項(xiàng)。本文闡述了清潔驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中遇到的常見問(wèn)題，制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身情況采取相應(yīng)策略，不斷完善和改進(jìn)清潔驗(yàn)證工作。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] 翟鐵偉. 藥品生產(chǎn)中清潔驗(yàn)證的生命周期探討[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019, 50(11): 1341-1347.

[2] 姜斌. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在非無(wú)菌原料藥清潔驗(yàn)證評(píng)估中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)藥師，2017, 20(12): 2281-2285.

[3] 高歌，張會(huì)云，尤春玲，等. 制藥企業(yè)共線生產(chǎn)產(chǎn)品清潔驗(yàn)證[J]. 質(zhì)量探索，2016, 138(4): 46-47.

本文作者丁婷婷，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，來(lái)源于化工管理，僅供交流學(xué)習(xí)。