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● FDA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似，同時(shí)需要來自美國的原研藥作對照。

● FDA對中國及其他國家Biotech公司在美國申報(bào)的當(dāng)?shù)厝巳杭{入要求日益嚴(yán)格。

● FDA現(xiàn)場核查評價(jià)復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)體系在某些方面比許多美國公司還要完善。

 

日前，復(fù)宏漢霖研發(fā)生產(chǎn)的曲妥珠單抗生物類似藥HERCESSI™（中國商品名：漢曲優(yōu)）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。雖然該藥在美國的市場推廣是由復(fù)宏漢霖的合作伙伴Accord承擔(dān)，但據(jù)復(fù)宏漢霖執(zhí)行董事、首席執(zhí)行官兼首席財(cái)務(wù)官朱俊向研發(fā)客透露，漢曲優(yōu)上市關(guān)鍵的注冊申報(bào)工作均是由復(fù)宏漢霖自己的注冊團(tuán)隊(duì)完成的。

 

“FDA對生物類似藥的審評要求和指南是一個(gè)復(fù)雜、全面且嚴(yán)格的體系，對申報(bào)材料的審核和評估極為詳盡，為的是確保生物類似藥的安全性和有效性。這是我作為注冊人員，印象最深刻的事。”日前，研發(fā)客專訪了復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部總經(jīng)理李錦女士。她負(fù)責(zé)擬定復(fù)宏漢霖全球藥政事務(wù)戰(zhàn)略，統(tǒng)籌產(chǎn)品在國內(nèi)外市場的注冊申報(bào)。

 

FDA還要求提交美國數(shù)據(jù)

 

漢曲優(yōu)是首個(gè)在中國、歐盟、美國獲批的單抗生物類似藥，此前已于2020年7月及8月先后獲得歐盟委員會(huì)與中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

 

2020~2021年間，復(fù)宏漢霖啟動(dòng)了在美國的申報(bào)注冊工作。到了2023年2月，漢曲優(yōu)上市許可申請正式獲得FDA受理。對比其它市場，李錦說，F(xiàn)DA首先對生物相似性的數(shù)據(jù)要求非常高，需要對生物類似藥和參照藥進(jìn)行綜合比較，并對所發(fā)現(xiàn)的任何差異的影響進(jìn)行評估。

 

其次，F(xiàn)DA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似。此外，還需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性、穩(wěn)定性等方面的驗(yàn)證。

 

第三，F(xiàn)DA要求制造工藝和質(zhì)量控制措施與原研藥保持一定范圍內(nèi)的相似。申請人需要提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方案，并進(jìn)行合規(guī)性評估。

 

最初，復(fù)宏漢霖以歐洲的全套研究資料作為基礎(chǔ)向FDA提交申報(bào)。“我們認(rèn)為，如果歐洲EMA和中國藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)，或許可以用已有的研究數(shù)據(jù)向FDA遞交，但遭到FDA的拒絕。FDA在某些方面是非常堅(jiān)持的。”李錦說。

 

由于在CMC和PK研究及3期臨床研究中，復(fù)宏漢霖僅將漢曲優(yōu)與歐洲來源的原研藥進(jìn)行比較，沒有來自美國的原研藥，因此，相關(guān)研究設(shè)計(jì)受到FDA的挑戰(zhàn)。故此，復(fù)宏漢霖新增開展了一項(xiàng)漢曲優(yōu)對比美國市售曲妥珠單抗的CMC和PK研究，成功生產(chǎn)了3個(gè)批次的產(chǎn)品，進(jìn)一步驗(yàn)證了漢曲優(yōu)與不同國家來源的原研藥物的相似性。給李錦深刻印象的是，F(xiàn)DA對CMC和臨床方面提出的問題，總計(jì)多達(dá)上百項(xiàng)。舉例來說，F(xiàn)DA對CMC中的無菌操作和無菌方法制定有著極高要求。

 

另一個(gè)對FDA的深刻體會(huì)是 ，生物制品許可申請（BLA）的申請過程中，臨床研究報(bào)告（CSR）和臨床數(shù)據(jù)雖然很重要，但完成試驗(yàn)后，F(xiàn)DA的關(guān)注點(diǎn)更多轉(zhuǎn)向企業(yè)未來的生產(chǎn)。“FDA會(huì)探討質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，評估藥學(xué)數(shù)據(jù)是否足以支持多批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性和未來的生產(chǎn)體系是否健全。”她說。

 

第三個(gè)對FDA深刻的體會(huì)是，即使是一家對FDA零經(jīng)驗(yàn)的中國Biotech公司，也能按照FDA的指導(dǎo)逐步完成所有項(xiàng)目。而FDA的指導(dǎo)不會(huì)過于寬泛，企業(yè)也可以學(xué)會(huì)在溝通中，有針對性地提出專業(yè)問題。此外，在特定情況下，F(xiàn)DA也非常靈活，企業(yè)能與FDA在合理范圍內(nèi)溝通。

 

松江基地迎接核查的過程

 

復(fù)宏漢霖的松江基地(一)位于上海市松江區(qū)松江工業(yè)區(qū)。2022年，松江基地(一)24,000升產(chǎn)能正式投入漢曲優(yōu)商業(yè)化生產(chǎn)。自漢曲優(yōu)申報(bào)FDA以來，基地便投身于FDA GMP檢查的全面準(zhǔn)備工作中。

 

2023年7月底至8月初，該基地接受了FDA對漢曲優(yōu)的上市許可前檢查。

 

為此，復(fù)宏漢霖內(nèi)部前期進(jìn)行了數(shù)十次模擬檢查，嚴(yán)格按照FDA檢查的條款，對生產(chǎn)體系、流程、實(shí)際操作、倉儲(chǔ)及質(zhì)量體系進(jìn)行逐項(xiàng)梳理，確保各項(xiàng)流程和操作符合FDA標(biāo)準(zhǔn)。期間還邀請了具有FDA檢查經(jīng)驗(yàn)的外部第三方核查員，從各個(gè)角度對基地進(jìn)行了細(xì)致入微的評估。

 

與歐盟、巴西等地監(jiān)管部門一周的檢查周期相比，F(xiàn)DA的檢查時(shí)間更長。FDA的檢查團(tuán)隊(duì)在松江基地(一)逗留了整整兩周，對基地進(jìn)行了全面檢查。

 

FDA檢查員在訪問該基地之前，第一項(xiàng)工作是要求復(fù)宏漢霖準(zhǔn)備GMP相關(guān)文件。他們事先深入研究并標(biāo)記關(guān)鍵文檔，隨后帶著厚厚一摞資料從馬里蘭州來到上海的基地，細(xì)致地進(jìn)行現(xiàn)場檢查。李錦回憶道，F(xiàn)DA第一天的工作主要圍繞文檔展開，確保資料完整，之后他們會(huì)針對關(guān)注的問題咨詢質(zhì)量負(fù)責(zé)人，以獲取詳細(xì)信息。

 

為了滿足FDA對資料和咨詢的要求，復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)和質(zhì)量部門組建了一支專項(xiàng)團(tuán)隊(duì)，他們迅速在厚重的資料中定位到與FDA所提問題相對應(yīng)的章節(jié)并呈現(xiàn)給FDA檢查員。此外，公司具有眾多熟練使用英語的國際化人才，確?，F(xiàn)場問詢的順利推進(jìn)并針對性回復(fù)FDA提出的問題。

 

李錦說，F(xiàn)DA的詢問極具針對性。例如，針對某一批次的生產(chǎn)過程，F(xiàn)DA會(huì)詳細(xì)審閱批記錄，對覺得有疑問的數(shù)據(jù)和書寫記錄進(jìn)行進(jìn)一步詢問。若出現(xiàn)偏差，復(fù)宏漢霖需要闡述其處理方式，只要能提供合理解釋，F(xiàn)DA通常會(huì)予以認(rèn)可。

 

那段時(shí)間，復(fù)宏漢霖松江基地(一)所有相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人都住在公司附近，以便隨時(shí)解答FDA的問題。而FDA的檢查人員則從每天早上8點(diǎn)開始進(jìn)場，查閱大量資料，提出各種問題，一直忙碌到晚上8點(diǎn)，工作時(shí)間長，強(qiáng)度也非常大。

 

每當(dāng)FDA檢查人員離開后，基地人員還會(huì)立即召開會(huì)議，及時(shí)復(fù)盤總結(jié)當(dāng)天的核查內(nèi)容。如果FDA提出需要緊急解決的問題，復(fù)宏漢霖的工作人員皆做到當(dāng)日問題當(dāng)日處理。翌日，F(xiàn)DA會(huì)再次回顧前一天的問題，若企業(yè)處理得當(dāng)并得到其認(rèn)可，便會(huì)繼續(xù)推進(jìn)下一個(gè)問題的審查。

 

除了審閱資料，F(xiàn)DA第二項(xiàng)工作是深入生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。FDA會(huì)詢問企業(yè)兩周內(nèi)的生產(chǎn)計(jì)劃，包括原液生產(chǎn)時(shí)間、制劑制造日程、質(zhì)檢安排及產(chǎn)品放行與清潔工作日期。根據(jù)時(shí)間表，F(xiàn)DA在企業(yè)人員的陪同下，每天對生產(chǎn)和質(zhì)量全流程進(jìn)行現(xiàn)場查看，觀察操作人員的每一步流程，并與申報(bào)資料中的描述進(jìn)行比對，確保兩者一致性。如果有任何與資料描述不符或違規(guī)操作的情況，都將被FDA記錄下來。

 

FDA第三個(gè)核查內(nèi)容為，從電腦各個(gè)文件和系統(tǒng)中查找原始數(shù)據(jù)和資料，以核實(shí)原始記錄與企業(yè)推演出的結(jié)果是否一致。若不一致，F(xiàn)DA會(huì)記錄并作為發(fā)現(xiàn)項(xiàng)。基于復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)基地?fù)碛型陚涞腉MP生產(chǎn)體系，管理嚴(yán)謹(jǐn)，在整個(gè)FDA現(xiàn)場檢查過程中，并未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的缺陷。

 

最終，松江基地(一)通過了FDA的檢查。FDA檢查員對復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)質(zhì)量體系給予了高度評價(jià)，他們評價(jià)復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)體系在某些方面比許多歐美公司還要完善。“通過FDA的嚴(yán)格檢查，松江基地(一)的整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系得到進(jìn)一步全面提升，不僅提升了基地的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，也確保了其符合FDA的高標(biāo)準(zhǔn)要求。”李錦說。

 

此后，復(fù)宏漢霖接受了歐盟和巴西的聯(lián)合檢查，“這兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)同樣認(rèn)為我們的廠區(qū)完備程度超越了眾多海外公司。”說到這里，李錦露出自豪的微笑。

 

從歐洲到新興市場的注冊策略

 

總結(jié)FDA注冊申報(bào)經(jīng)驗(yàn)時(shí)，李錦強(qiáng)調(diào)FDA高度的科學(xué)性與高標(biāo)準(zhǔn)。她認(rèn)為，近年來，F(xiàn)DA對MRCT的要求出現(xiàn)了三大變化：一是對中國及其他國家Biotech公司在美國申報(bào)的當(dāng)?shù)厝巳杭{入要求更為嚴(yán)格；二是強(qiáng)調(diào)美國試驗(yàn)中多種族人群樣本分配的合理性；三是對腫瘤藥2期前最佳劑量選擇實(shí)施新規(guī)，鼓勵(lì)更細(xì)致的爬坡試驗(yàn)，加強(qiáng)了劑量評估的嚴(yán)格性。

 

“這些變化無疑為中國公司帶來了新的挑戰(zhàn)和考驗(yàn)。中國公司在準(zhǔn)備FDA申報(bào)時(shí)，需要適應(yīng)這些變化。”李錦說。

 

她認(rèn)為，一家本地化公司若要走向國際，必須經(jīng)歷全方位鍛煉。舉例來說，盡管國內(nèi)公司實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、臨床研究和CMC等工作做得很出色，但將這些成果從實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為注冊文件時(shí)，中國公司仍需要轉(zhuǎn)變思維，確保能用符合國際注冊規(guī)范的方式，準(zhǔn)確、完整地呈現(xiàn)所有研究成果。

 

由于復(fù)宏漢霖全球藥政注冊團(tuán)隊(duì)深入了解不同國家和地區(qū)監(jiān)管審批路徑，截至目前，公司已有5款產(chǎn)品在中國上市，2款產(chǎn)品全球上市，19項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，觸達(dá)超過40個(gè)國家和地區(qū)，廣泛覆蓋亞洲、歐洲、拉丁美洲、北美洲和大洋洲。

 

此外，公司有50余個(gè)上市注冊申請獲中國、歐盟、加拿大、新加坡、泰國等多個(gè)國家和地區(qū)藥品監(jiān)管部門受理。同時(shí)，公司已在中國、美國、歐盟、澳大利亞等多個(gè)國家或地區(qū)共計(jì)獲得70多項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可。迄今為止，復(fù)宏漢霖通過“生物類似藥+創(chuàng)新藥”雙輪并進(jìn)的模式成功從Biotech快速轉(zhuǎn)變?yōu)锽iopharma，2023年全年?duì)I收同比大幅增長67.8%，更是相比2022年扭虧為盈實(shí)現(xiàn)5.46億元凈利潤。

 

總結(jié)這些國家的臨床和注冊戰(zhàn)略時(shí)，李錦指出，如何最大程度地依據(jù)同一套資料對不同國家進(jìn)行調(diào)整和申報(bào)，制定各國不同的注冊戰(zhàn)略是最大挑戰(zhàn)。針對漢曲優(yōu)來說，復(fù)宏漢霖首先選擇歐洲和中國作為首批上市國家，隨后在澳洲、美國、南美洲、東南亞國家推進(jìn)遞交上市申請。

 

在申報(bào)過程中，除了中國外，其他國家注冊申報(bào)資料主要以歐洲為基礎(chǔ)?？傮w上，各國監(jiān)管要求大框架一致，但細(xì)節(jié)和技術(shù)問題上，各國存在各自的差異。企業(yè)在進(jìn)行跨國注冊時(shí)，需要靈活調(diào)整申報(bào)策略。

 

多年注冊人之感悟

 

李錦在研發(fā)和注冊領(lǐng)域耕耘了幾十年，見證了中國藥政改革和CDE的成長。她深切感受到CDE審評體系已逐步與國際接軌。近年來，中國Biotech公司蓬勃發(fā)展，CDE積極制定各項(xiàng)研發(fā)指南，與企業(yè)溝通，尤其在ADC、細(xì)胞治療等新技術(shù)領(lǐng)域期望共同學(xué)習(xí)。此外， CDE審評能力的日，從科學(xué)層面對注冊人員提出了更高的要求，促使他們不斷提升專業(yè)素養(yǎng)和溝通能力。

 

注冊人肩負(fù)著巨大的壓力，這是因?yàn)樗帉W(xué)、臨床前及臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)均已取得成果，此時(shí)，最后一棒重任落在了注冊人的肩上，他們需要與各國最嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行深入交流和博弈。早年李錦在本土企業(yè)從研發(fā)再到注冊部門，后來有機(jī)會(huì)加入制藥外企，全面學(xué)習(xí)了跨國公司的流程。隨著中國藥政改革，她當(dāng)年作為注冊人員的主要任務(wù)之一是系統(tǒng)的向外企總部解釋中國法規(guī)的內(nèi)涵及背后的邏輯，以及為了對應(yīng)法規(guī)，企業(yè)的策略應(yīng)該如何制定。

 

李錦在長期的注冊工作中形成了獨(dú)特的思維。她認(rèn)為，注冊人員不僅需要傳遞信息，更要深入理解研發(fā)與監(jiān)管要求，成為企業(yè)內(nèi)部與外部監(jiān)管間的橋梁，而不是簡單的“傳聲筒”。他們需掌握大量研發(fā)知識，對申報(bào)時(shí)機(jī)和審批前景有清晰判斷，同時(shí)有效溝通企業(yè)想法給CDE，以達(dá)成審批目標(biāo)。

 

談及復(fù)宏漢霖未來在全球的注冊布局和規(guī)劃，李錦表示，公司將緊密配合整體的國際化戰(zhàn)略，不排除未來在海外更多區(qū)域設(shè)立專職的注冊人員的可能。

 

此外，復(fù)宏漢霖還將致力于建立穩(wěn)定高效的供應(yīng)鏈體系，以保障產(chǎn)品的穩(wěn)定供貨。同時(shí)，公司還將關(guān)注產(chǎn)品上市后的變更管理，與生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)緊密合作，共同搭建和維護(hù)一個(gè)高效、穩(wěn)健的生產(chǎn)與供貨體系。

 

“作為一名多年的藥品注冊人，我深感自豪，我也深愛這一職業(yè)。”她最后表達(dá)道。