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無菌制劑的無菌性是確保用藥安全的重要手段，這里介紹常見的制藥無菌工藝，以及如何評價(jià)無菌性。

1、無菌工藝-Sterile和Aseptic區(qū)別

注射劑無菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗(yàn)證后的滅菌(無菌)生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：

終端滅菌工藝(terminal sterilization process)， 一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑的滅菌。

無菌生產(chǎn)工藝(aseptic processing) 是指以防止污染為目的，在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。

無菌生產(chǎn)工藝和終端滅菌工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果，這是由于無菌生產(chǎn)工藝對環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。

這里Sterile指滅菌，而Aseptic是無菌。前者代表更高的無菌保障水平。

2、無菌性Sterility

EMA定義：無菌性是指不存在活性微生物，其定義為無菌保證水平（Sterility Assurance Level， SAL）等于或小于10^-6。

歐洲藥典：任何一個(gè)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)絕對的無菌，是不可能的，也無法證明。

美國藥典：按照最嚴(yán)格的無菌定義，只有當(dāng)物品中完全不存在活的微生物時(shí)，才能被稱為是無菌的。

然而，這一書面定義無法應(yīng)用于實(shí)際標(biāo)識(shí)為無菌的物品，因?yàn)闊o菌檢查的局限性無法消除，即: 不對每個(gè)物品均進(jìn)行破壞性檢查就無法證明物品絕對無菌。

使用無菌保障（Sterility Assurance）來表示對標(biāo)識(shí)為無菌的物品安全性的確認(rèn)。產(chǎn)品的無菌性以概率的方式定義。

3、無菌保障水平

Sterility Assurance Level

無菌保障水平，為產(chǎn)品經(jīng)滅菌(除菌)后微生物殘存的概率。SAL是評價(jià)滅菌(無菌)工藝的效果的重要指標(biāo)。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。

為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL，不得大于10的(-6次方)，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一;而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品,其SAL一般只能達(dá)到10的(-3次方)，可見非終端滅菌制劑存在微生物的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于終端滅菌制劑，故僅限于臨床必須注射給藥而確實(shí)無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。

4、SAL測量和估算

無菌保障水平，為產(chǎn)品經(jīng)滅菌( 除菌)后微生物殘存的概率。可以采用生物指示劑來對其進(jìn)行估算，通過殺滅一定孢子數(shù)的生物指示劑，例如>10^6個(gè)孢子數(shù)微生物。而實(shí)現(xiàn)10^-6，則需要根據(jù)生物指示劑特性，進(jìn)行外推達(dá)到SAL≤10^-6。

估算方式，利用微生物在各種滅菌介質(zhì)/條件下，微生物死亡速率符合或者近似一級動(dòng)力學(xué)方程。其中微生物殺滅90%的時(shí)間為D值，是分析滅菌工藝效果的重要生物學(xué)參數(shù)。

D值(Decimal reduction time)：就是在一定的處理環(huán)境中和在一定的熱力致死溫度條件下某細(xì)菌數(shù)群中每殺死90%原有殘存活菌數(shù)時(shí)所需要的時(shí)間。

5、SAL來源和合理值

SAL的定義最早來源于食品行業(yè)，是瑞典國家衛(wèi)生委員會(huì)于1965年提出，10^-6的無菌保障水平（SAL）。

據(jù)說該值是一個(gè)任意建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無任何臨床相關(guān)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。大家可以想想在醫(yī)院靜脈輸液時(shí)，護(hù)士處理針頭等的隨意性，和SAL10^-6無法匹配。

需要根據(jù)不同的應(yīng)用場景定義合理的無菌保障水平，達(dá)到微生物水平，滿足產(chǎn)品特定的設(shè)計(jì)要求。例如終端滅菌的注射液要求SAL 10^-6，而熱敏感的器械產(chǎn)品要求10^-3。

無菌保障對生物制品至關(guān)重要，不僅關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和合規(guī)性，還關(guān)乎企業(yè)的聲譽(yù)和市場競爭力。生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中應(yīng)高度重視無菌保障措施的落實(shí)。