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研究背景

人無(wú)遠(yuǎn)慮，必有近憂。對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō)，何嘗不想知道如何正確的制定研發(fā)策略，穩(wěn)步推進(jìn)項(xiàng)目向前發(fā)展，但是現(xiàn)實(shí)是新藥開(kāi)發(fā)之漫長(zhǎng)與艱難，“百死千死一生”。有的時(shí)候，對(duì)于具體的項(xiàng)目，痛快的生，痛快的死，也是一種幸事。畢竟越往后花錢越多，越過(guò)二期的死亡之谷，三期仍然存在失敗的可能性，甚至已經(jīng)上市的產(chǎn)品，上市后因?yàn)殚_(kāi)發(fā)不徹底等原因，很快退市仍舊多有發(fā)生。但是，面對(duì)高昂的回報(bào)，入局藥物研發(fā)者仍然不絕于耳。

對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)，尤其是first in class創(chuàng)新藥，每往前一步都是巨大的跨越。第一次苗頭化合物的篩選，第一次先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化，第一次確定了候選化合物，第一次開(kāi)啟了臨床前研究，第一次申報(bào)IND，第一次進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)......存在諸多第一次，同時(shí)每一個(gè)步調(diào)到下一個(gè)步調(diào)之間，還面臨著諸多的決策。

對(duì)于制劑開(kāi)發(fā)工作者，如何確定制劑處方開(kāi)發(fā)的方向尤為重要。為了幫助科學(xué)家評(píng)估特定候選藥物的口服吸收風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了三個(gè)分類系統(tǒng)：生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）、可開(kāi)發(fā)性分類系統(tǒng)（DCS）和精細(xì)可開(kāi)發(fā)性分類系統(tǒng)（rDCS）。BCS作為監(jiān)管指南，與早期評(píng)估候選藥物在藥物發(fā)現(xiàn)中口服給藥的適用性以區(qū)分和選擇臨床候選藥物的需要之間存在差距。

DCS于2010年發(fā)布，旨在縮小這一差距。DCS應(yīng)用禁食狀態(tài)模擬腸液中的溶解度來(lái)估計(jì)腸道溶解度，評(píng)估口服吸收過(guò)程中滲透性和溶解度的補(bǔ)償性質(zhì)，并提供了一種估計(jì)臨界粒徑的方法，在該方法下，溶出可能成為口服吸收的速率限制。

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)候選藥物和配方方法的務(wù)實(shí)比較，2018年推出了DCS的改進(jìn)版本rDCS。rDCS是一種分兩步進(jìn)行的方法，在該方法中，典型分類系統(tǒng)中使用的標(biāo)準(zhǔn)研究首先進(jìn)行，然后進(jìn)行定制調(diào)查，以獲得更深入的了解。這些研究通?；诖_定與pH依賴性溶解度相關(guān)的溶出、過(guò)飽和和/或沉淀的影響，目的是確定克服不良或不一致吸收的配方策略。

總結(jié)三個(gè)分類系統(tǒng)的共同點(diǎn)不外乎都是基于藥物的溶解性和滲透性為基點(diǎn)，評(píng)估藥物分子體內(nèi)吸收的風(fēng)險(xiǎn)，可見(jiàn)藥物溶解性和滲透性這兩個(gè)藥物的基本理化性質(zhì)對(duì)于藥物研發(fā)的重要性作用。其實(shí)在前面推薦的幾篇文章也無(wú)不涉及以上概念。

為什么在文章中去引入和強(qiáng)調(diào)各種分類系統(tǒng)，其實(shí)無(wú)論分類系統(tǒng)也好，決策樹(shù)也罷，基本也是殊途同歸，致力于通過(guò)處方前或者體外實(shí)驗(yàn)，對(duì)藥物體內(nèi)的吸收進(jìn)行預(yù)測(cè)，一來(lái)評(píng)估后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)難以程度，二來(lái)找到后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，三來(lái)對(duì)于后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)提供方向。此篇文章我們?nèi)チ私庖幌聫?qiáng)生的一些觀點(diǎn)和思路。

強(qiáng)生制劑決策觀點(diǎn)

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，溶解度和滲透性是決定藥物在胃腸道（GI）中被吸收能力的主要因素，從而影響口服生物利用度。滲透性較低的分子趨勢(shì)可以通過(guò)產(chǎn)生具有更高分子量和/或增加氫鍵計(jì)數(shù)的先導(dǎo)化合物的藥物發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)來(lái)解釋。幾種體外模型可用于評(píng)估發(fā)現(xiàn)階段新候選藥物的滲透性。Caco-2系統(tǒng)常用于評(píng)估新候選藥物的滲透性，然后將結(jié)果與不同的FDA滲透性參考藥物進(jìn)行比較。滲透性問(wèn)題可以通過(guò)使用不同的滲透性增強(qiáng)劑來(lái)克服，但它們的毒性通常是一個(gè)限制因素。由于配方技術(shù)不太可能解決滲透性差的問(wèn)題，在制劑開(kāi)發(fā)中不太容易開(kāi)發(fā)生物利用度主要受滲透性限制的情況。

近年來(lái)，許多技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以克服新分子日益增加的溶解度問(wèn)題。了解溶解度差的根本原因是選擇最合適的溶解度的關(guān)鍵因素。在評(píng)估溶解度對(duì)口服生物利用度的影響時(shí)，應(yīng)考慮重要的一點(diǎn)。事實(shí)上，溶解度和生物利用度之間的關(guān)系并不系統(tǒng)。這意味著我們可以看到一些水溶性差的分子，但仍然具有很高的生物利用度。這可以解釋為胃腸道環(huán)境是一種動(dòng)態(tài)介質(zhì)，其中酶等生理因素和高滲透性的補(bǔ)償影響足以糾正溶解度差。

這就引出了作者經(jīng)常從他的藥物化學(xué)同事那里收到的一個(gè)重要問(wèn)題，當(dāng)時(shí)正在討論最近合成的難溶性分子：“我們能否通過(guò)增加水溶性來(lái)提高這種分子的生物利用度？真正的潛在問(wèn)題應(yīng)該是：“這種分子溶解度的生物利用度是否有限？為了簡(jiǎn)單回答這個(gè)問(wèn)題，強(qiáng)生科學(xué)家建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的決策樹(shù)，用于處理生物利用度差的不同情況（圖1）。

圖1評(píng)估溶解度對(duì)化合物生物利用度（BA）的影響。2

該決策樹(shù)在先導(dǎo)物優(yōu)化過(guò)程中利用了通?？捎玫乃幋鷦?dòng)力學(xué)（PK）研究信息。在開(kāi)始一項(xiàng)漫長(zhǎng)而昂貴的處方研究以提高溶解度之前，應(yīng)明確確定口服生物利用度與特定化合物的溶解度之間的關(guān)系。進(jìn)一步預(yù)測(cè)人類相對(duì)生物利用度（F相對(duì)），基于F相對(duì)大鼠數(shù)據(jù)，顯示大致F相對(duì)大鼠>50%轉(zhuǎn)化為F相對(duì)人類>90%。

圖1決策樹(shù)通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)生物利用的研究，明確難溶性藥物體內(nèi)吸收的限速步驟：溶解性/溶出、首過(guò)效應(yīng)還是因?yàn)樗幬镌谖改c道的穩(wěn)定性問(wèn)題。

圖2臨床前制劑的決策樹(shù)2

圖2 臨床前制劑的決策樹(shù)作為決策樹(shù)1的補(bǔ)充，很好的將判斷難溶之因與解決辦法進(jìn)行銜接。在表征NCE之后，測(cè)試這是簡(jiǎn)單水溶液/混懸液制備的生物利用度是邏輯起點(diǎn)。為了驗(yàn)證生物利用度是否受溶解度限制，并可以獲取分子的體內(nèi)生物利用度數(shù)值。

決策樹(shù)2從簡(jiǎn)單的溶液或混懸液制劑處方開(kāi)始，如果需要提高溶解度，評(píng)估成鹽的可能性是第一個(gè)推薦的方法（開(kāi)發(fā)藥物中絕大多數(shù)為可電離分子）。然后每當(dāng)制備混懸液時(shí)，也強(qiáng)烈建議使用微粉化化合物。這是為了提高溶出速率，并有助于在未獲得完全溶解時(shí)獲得均勻的混懸液，如果問(wèn)題未獲得解決，再轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的技術(shù)，如API微粉化和潛溶劑/表面活性劑的使用。如果這些方法不能充分提高溶解度，則需要轉(zhuǎn)向“新型配方”，例如納米混懸液或固體分散體。應(yīng)確定親脂性和/或晶格力對(duì)溶解度差的貢獻(xiàn)。

對(duì)于log P高、熔點(diǎn)低的分子，提高潤(rùn)濕性可增強(qiáng)吸收。這可以通過(guò)使用表面活性劑、脂質(zhì)載體或脂質(zhì)表面活性劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于具有挑戰(zhàn)性的分子，可以評(píng)估先進(jìn)的脂質(zhì)制劑，如自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS）和自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（SMEDDS）。

對(duì)于低log P和高熔點(diǎn)的分子，應(yīng)首先評(píng)估在潛溶劑中的溶解度。由于溶質(zhì)在胃腸道液中稀釋后有以對(duì)數(shù)比例沉淀的風(fēng)險(xiǎn)，因此添加表面活性劑有助于將化合物保持為混懸液；如果溶解度的提高還不夠，則需要納米顆?；蚬腆w分散劑來(lái)克服晶格力。

對(duì)于同時(shí)具有高熔點(diǎn)和高log P的分子，潛溶劑不允許充分暴露，應(yīng)考慮固體分散體、脂質(zhì)制劑和納米顆粒等技術(shù)。

雖然沒(méi)有普遍確定高log P和高熔點(diǎn)的明確分類，但在這個(gè)配方策略的范圍內(nèi)log P≥2-3和熔點(diǎn)≥160°C可以被認(rèn)為是高的。很多資料中更多的認(rèn)為log P在5/6以上，熔點(diǎn)在200℃以上，認(rèn)為其數(shù)值處于高位。

開(kāi)發(fā)案例

Telaprevir是一種在丙型肝炎病毒中發(fā)現(xiàn)的NS3:4a蛋白酶的小分子擬肽抑制劑。Telaprevir競(jìng)爭(zhēng)性地作用于NS3:4a，通過(guò)以高親和力結(jié)合蛋白酶的活性位點(diǎn)。僅基于結(jié)合親和力，它作為抑制劑可能表現(xiàn)良好。然而，NS3:4a的活性位點(diǎn)主要是非極性的；因此，只有其他非極性化合物可能與它緊密結(jié)合。非極性-非極性相互作用的穩(wěn)定性是由于它們的低相互作用自由能，無(wú)論機(jī)制如何，非極性靶點(diǎn)都是一個(gè)難題。非極性配體可能能夠與靶位點(diǎn)緊密結(jié)合，但可能不高度溶于水或生理相關(guān)的水性介質(zhì)中。Telaprevir具有高度疏水性，因此顯示出非常低的水溶性。在水中，它的溶解度低于大理石。

Telaprevir化合物難溶的原因不是厭水，而是晶格的強(qiáng)度，由化合物L(fēng)ogP為2.8，熔點(diǎn)在246℃也可以得到確證。因此，破壞這種晶格可以增加整體溶解度。因此，一旦消除了作為障礙的晶格強(qiáng)度，Telaprevir的溶解度可以數(shù)量級(jí)提高，據(jù)圖3也可以得出制備分散體，化合物體內(nèi)吸收獲得極大的提高。

圖3 Telaprevir不同處方生物利用度統(tǒng)計(jì)4

參考文獻(xiàn)

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2.Rational formulation strategy from drug discovery profiling to human proof of concept

3.Leveraging the use of in vitro and computational methods to support the development of enabling oral drug products: An InPharma commentary

4.Discovery and development of telaprevir: an NS3-4A protease inhibitor for treating genotype 1 chronic hepatitis C virus