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摘    要：目的:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查大灣區(qū)分中心依據(jù)職能開展大灣區(qū)區(qū)域內(nèi)藥品審評(píng)事前事中溝通指導(dǎo)工作，通過分析接收的一般性技術(shù)問題并提出建議，以期幫助藥品注冊(cè)申請(qǐng)人優(yōu)化溝通交流。方法:從系統(tǒng)中收集2021年5月—2023年2月申請(qǐng)人提交的一般性技術(shù)問題咨詢，歸納分析選取常見咨詢問題，供申請(qǐng)人參考。結(jié)果:共接收到625個(gè)一般性技術(shù)問題，將其按照藥品注冊(cè)類型中藥、化學(xué)藥品、生物制品和原料藥初步分類；分析歸納問題咨詢類型，如技術(shù)研發(fā)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)等并給出建議。結(jié)論:建議申請(qǐng)人充分學(xué)習(xí)現(xiàn)行政策法規(guī)與技術(shù)指南，利用好一般性技術(shù)問題的咨詢渠道，合理有效地提出相應(yīng)問題，解決注冊(cè)申報(bào)研發(fā)的實(shí)際困難，提高研發(fā)效率。

 

為了深入貫徹落實(shí)習(xí)近平總書記關(guān)于粵港澳大灣區(qū)建設(shè)的重要指示精神，堅(jiān)持新發(fā)展理念，深入推進(jìn)“放管服”改革，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查大灣區(qū)分中心(以下簡(jiǎn)稱藥品大灣區(qū)分中心)協(xié)助國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱藥審中心)開展粵港澳大灣區(qū)區(qū)域內(nèi)藥品審評(píng)事前事中溝通指導(dǎo)工作，以期進(jìn)一步加強(qiáng)藥品技術(shù)審評(píng)咨詢工作執(zhí)行力，提高藥品審評(píng)技術(shù)咨詢服務(wù)質(zhì)量和效率，并在2021年5月1日正式啟動(dòng)一般性技術(shù)問題解答工作[1]。

一般性技術(shù)問題是指在申請(qǐng)人藥品受理、研發(fā)、審評(píng)審批過程中遇到的相關(guān)問題，此類咨詢通常不包含技術(shù)研發(fā)過程中的重大決策性問題。早在2017年，藥審中心發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品審評(píng)技術(shù)咨詢服務(wù)工作的公告》,為貫徹《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國(guó)發(fā)[2015]44號(hào))精神，優(yōu)化技術(shù)咨詢程序，開通了網(wǎng)絡(luò)咨詢平臺(tái)，申請(qǐng)人可通過藥審中心網(wǎng)站“申請(qǐng)人之窗”提出一般性技術(shù)問題咨詢。近年來隨著藥品審評(píng)審批制度的深化改革，一般性技術(shù)問題咨詢已成為藥品審評(píng)咨詢通道的重要途徑之一。

一般性技術(shù)問題咨詢通常不就技術(shù)審評(píng)過程中的重大決策性問題進(jìn)行討論，其反饋意見是基于當(dāng)前法律法規(guī)規(guī)章等規(guī)范性文件和技術(shù)要求，可能會(huì)隨相關(guān)政策文件或技術(shù)要求的變化而變化。藥品大灣區(qū)分中心堅(jiān)持寓監(jiān)管于服務(wù)之中，通過鼓勵(lì)創(chuàng)新提高服務(wù)質(zhì)量，切實(shí)便利區(qū)域內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)。

 

1、 處理原則

根據(jù)“統(tǒng)一流程、標(biāo)準(zhǔn)和尺度”的目標(biāo)要求，對(duì)于大灣區(qū)的一般性技術(shù)問題咨詢，藥品大灣區(qū)分中心的處理方式參考藥審中心發(fā)布的《藥品注冊(cè)審評(píng)一般性技術(shù)問題咨詢管理規(guī)范》[2]。同時(shí)，分中心對(duì)于提交的一般性技術(shù)問題原則上在10個(gè)工作日內(nèi)予以答復(fù)，比藥審中心的時(shí)限少5個(gè)工作日。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，自啟動(dòng)一般性技術(shù)問題答復(fù)以來，分中心平均用時(shí)為4.5個(gè)工作日，時(shí)限內(nèi)答復(fù)率達(dá)到99%。

 

2、 數(shù)據(jù)縱覽

藥品大灣區(qū)分中心啟動(dòng)一般性問題解答以來，截至2023年2月末，分中心共接收到625個(gè)一般性技術(shù)問題。按照藥品的注冊(cè)分類，問題涉及化學(xué)藥、治療用生物制品、中藥等。其中，以化學(xué)藥品問題為主，有449條，占比71.84%,生物制品有116條，占比18.56%。

在化學(xué)藥品中，以仿制藥(3類、4類)問題為主，占全部問題的63.25%,企業(yè)針對(duì)化學(xué)創(chuàng)新藥也提出了60多條相關(guān)問題，綜合分析認(rèn)為，大灣區(qū)化學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀為“仿制為主，仿創(chuàng)結(jié)合，創(chuàng)新起步階段”。藥品大灣區(qū)分中心一般性技術(shù)問題的注冊(cè)類別統(tǒng)計(jì)見圖1。

對(duì)于咨詢問題的區(qū)域分布，轄區(qū)內(nèi)各地市企業(yè)提交的一般性技術(shù)問題占比見圖2,其中廣州和深圳的一般性問題咨詢條目較多，占比分別為38.56%和28.00%。廣州問題咨詢的企業(yè)主要是廣州玻思韜控釋藥業(yè)有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司和廣州龍沙制藥有限公司，深圳主要是深圳奧薩制藥有限公司和華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，珠海以麗珠集團(tuán)的咨詢?yōu)橹?，東莞以東陽光公司的咨詢?yōu)橹鳌?/span>

 

3、 問題淺析

基于藥品大灣區(qū)分中心接收到的一般性技術(shù)問題，本文首先從中藥、化學(xué)藥、生物制品等不同產(chǎn)品注冊(cè)類型進(jìn)行初步分類，之后分析歸納問題咨詢的種類，如技術(shù)研發(fā)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)等并給出建議。通過分析區(qū)域內(nèi)研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)申報(bào)中遇到的難點(diǎn)和痛點(diǎn)問題，為其他企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)提供參考，讓企業(yè)少走彎路。對(duì)于區(qū)域內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)，可重點(diǎn)關(guān)注“技術(shù)研發(fā)和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)”的相關(guān)問題類型，關(guān)注相關(guān)現(xiàn)行技術(shù)指南要求，助力研發(fā)進(jìn)程。

3.1 中藥相關(guān)的一般性技術(shù)問題

大灣區(qū)作為中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的熱土，具有得天獨(dú)厚的中醫(yī)藥資源優(yōu)勢(shì)和文化優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)根據(jù)接收到的中藥一般性問題，對(duì)技術(shù)研發(fā)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)作出簡(jiǎn)要分析，不同類型統(tǒng)計(jì)見表1。通過提供技術(shù)問題涉及相關(guān)法規(guī)指南為申請(qǐng)人提供參考，為推進(jìn)大灣區(qū)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展作出積極貢獻(xiàn)。中藥涉及一般性技術(shù)問題建議的參考文件見表2。

 

 

3.1.1 技術(shù)研發(fā)相關(guān)問題

主要咨詢新藥毒理和藥效學(xué)研究的問題，建議參考《中藥新藥毒理研究用樣品研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[3]、《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.1.2 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢具體品種申報(bào)資料的撰寫問題，建議參考《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》[4]、《中藥注冊(cè)受理審查指南(試行)》、《中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)。

3.1.3 上市申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢具體品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問題，建議參考《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[5]、《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)。

3.1.4 補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢包裝材料和容器、生產(chǎn)場(chǎng)地變更的相關(guān)問題，建議參考《藥品上市后變更管理辦法》、《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》、《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.2 化學(xué)藥相關(guān)的一般性技術(shù)問題

化學(xué)藥品一般性技術(shù)問題占據(jù)了大部分大灣區(qū)分中心一般性技術(shù)問題業(yè)務(wù)，接收的問題也很多，主要從技術(shù)研發(fā)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)方面分析，不同類型統(tǒng)計(jì)見表3。化學(xué)藥涉及一般性技術(shù)問題建議的參考文件見表4。

 

 

3.2.1 技術(shù)研發(fā)相關(guān)問題

主要咨詢注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模和豁免生物等效性試驗(yàn)的問題，建議參考《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求(試行)》、《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.2.2 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢注冊(cè)分類、申報(bào)資料和溝通交流的問題，建議參考《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》[6]、《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南(試行)》[7]、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》等相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)。

3.2.3 臨床試驗(yàn)相關(guān)問題

主要咨詢藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)的問題，建議參考《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.2.4 上市申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢參比制劑的選擇和電子申報(bào)的問題，建議參考《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》、《關(guān)于藥品注冊(cè)申請(qǐng)電子申報(bào)有關(guān)要求的通知》[8]等相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)。

3.2.5 補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢藥品工藝變更和規(guī)格變更的問題，建議參考《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.2.6 一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)相關(guān)問題

主要咨詢不同劑型的參比制劑要求的問題，建議參考《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行)》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求》等相關(guān)要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.3 生物制品相關(guān)的一般性技術(shù)問題

生物制品一直是大灣區(qū)多個(gè)城市發(fā)展的重心，大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)呈明顯的梯度分布格局，已形成“雙核多中心”的產(chǎn)業(yè)格局。關(guān)于大灣區(qū)分中心接收的一般性技術(shù)問題，以下主要從技術(shù)研發(fā)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)方面分析，不同類型統(tǒng)計(jì)見表5,其中“技術(shù)研發(fā)和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)”的咨詢問題占比過半，顯示出大灣區(qū)生物制品的創(chuàng)新研發(fā)充滿活力。生物制品涉及一般性技術(shù)問題建議的參考文件見表6。

 

 

3.3.1 技術(shù)研發(fā)相關(guān)問題

主要咨詢細(xì)胞主庫、工作庫的病毒污染風(fēng)險(xiǎn)的問題。建議參考《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)要求開展研究。

3.3.2 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)問題

主要咨詢注冊(cè)分類和申報(bào)資料的問題。建議參考《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》[9]、《生物制品注冊(cè)受理審查指南》、《藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》等要求進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)。

3.3.3 臨床試驗(yàn)相關(guān)問題

主要咨詢具體品種的臨床方案設(shè)計(jì)的問題。建議參考《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)要求開展研究。

3.3.4 上市申請(qǐng)受理

主要咨詢現(xiàn)場(chǎng)核查和委托生產(chǎn)的問題。建議參考《藥品注冊(cè)核查工作程序(試行)》[10]、《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范(試行)》[11]、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等要求進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)。

3.3.5 補(bǔ)充申請(qǐng)受理

主要咨詢變更規(guī)格及用法用量、場(chǎng)地變更的問題。建議參考《已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》[12]、《已上市藥品變更管理辦法》、《生物制品變更受理審查指南》等要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.4 原料藥相關(guān)的一般性技術(shù)問題

原料藥是影響產(chǎn)品質(zhì)量的首要環(huán)節(jié)，在接收的一般性技術(shù)問題中，也有不少原料藥的相關(guān)問題，以下從原料藥新藥和仿制藥兩方面分析，類型統(tǒng)計(jì)見表7。原料藥涉及一般性技術(shù)問題建議參考的文件見表8。

 

 

3.4.1 原料藥新藥相關(guān)問題

主要咨詢?cè)o包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的問題，建議參考ICH Q11、《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》、《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》等要求進(jìn)行申請(qǐng)。

3.4.2 原料藥仿制藥相關(guān)問題

主要咨詢說明書和穩(wěn)定性的問題，建議參考《化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》[13]、《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求進(jìn)行申請(qǐng)。

 

4、 問題提交路徑

藥品大灣區(qū)分中心轄區(qū)內(nèi)申請(qǐng)人可通過分中心官網(wǎng)(https: //www.gbacdei.org.cn/)業(yè)務(wù)工作——一般性技術(shù)問題模塊，轉(zhuǎn)接登錄國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心網(wǎng)站申請(qǐng)人之窗，選擇“大灣區(qū)分中心”通道提交一般性技術(shù)問題；也可通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心網(wǎng)站首頁“大灣區(qū)一般性技術(shù)問題”按鈕提交一般性技術(shù)問題。

 

5、 小結(jié)

隨著藥品審評(píng)審批制度的深化改革，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已與申請(qǐng)人構(gòu)建了多渠道、多層次的溝通交流機(jī)制，一般性技術(shù)問題咨詢的反饋意見主要是基于當(dāng)前政策法律法規(guī)規(guī)章等規(guī)范性文件和技術(shù)要求做出，給申請(qǐng)人提供相應(yīng)指導(dǎo)。從分中心接收到的一般性技術(shù)問題中分析也發(fā)現(xiàn)很多不足，申請(qǐng)人往往對(duì)已發(fā)布的政策法規(guī)與技術(shù)指南文件重視不足，未充分學(xué)習(xí)理解，導(dǎo)致對(duì)已有明確要求的問題重復(fù)提問。對(duì)此，建議申請(qǐng)人充分學(xué)習(xí)政策法規(guī)與技術(shù)指南，提高研發(fā)效率，對(duì)于問題咨詢可以更有效地提出，解決注冊(cè)申報(bào)研發(fā)困難。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將及時(shí)回應(yīng)申請(qǐng)人的疑問，對(duì)于一般性技術(shù)問題中法規(guī)和技術(shù)指南已經(jīng)明確的問題及時(shí)反饋，對(duì)于提問較多的共性問題及時(shí)梳理并進(jìn)行公布；同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將進(jìn)一步加大對(duì)創(chuàng)新研發(fā)的支持力度，完善審評(píng)交流機(jī)制，拓展溝通交流方式和渠道，強(qiáng)化對(duì)申請(qǐng)人的指導(dǎo)和服務(wù)。