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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-11 08:32
摘要
1995年，生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System，BCS)的引入，為描述藥物的生物藥劑學(xué)行為提供了一種簡單的方法。溶解度和滲透性是其主要參數(shù)之一，它們決定了藥物吸收的量，也決定了藥物的生物利用度。本綜述的目的是總結(jié)溶解度和溶出度介質(zhì)的演變，以及如何將其用于現(xiàn)代藥物開發(fā)。多年來，為更好地預(yù)測藥物的體內(nèi)溶解度和溶出度，引入了生理相關(guān)介質(zhì)和緩沖液。對水、緩沖液、藥典介質(zhì)、膠束增溶介質(zhì)和生理相關(guān)介質(zhì)進行了綜述，目前，仍無通用的介質(zhì)評估每種藥物的溶解度或藥品的體內(nèi)溶出行為。為優(yōu)化體內(nèi)的可預(yù)測性，對介質(zhì)進行了許多改進；例如，目前緩沖液中的磷酸鹽濃度似乎太高，無法關(guān)聯(lián)體內(nèi)的碳酸鹽緩沖液濃度。改進后的介質(zhì)與人類腸道液體的組成更相似。BCS作為一種風(fēng)險管理工具被引入監(jiān)管科學(xué)，在特定條件下可用于豁免生物等效性研究。目前不同的指南對劑量-溶解度比的定義不同。如阿莫西林那樣，可能會給全球運營公司帶來更多的困惑。所以，統(tǒng)一BCS指南是非常必要的。
關(guān)鍵字：生物藥劑學(xué)分類；溶出度；體內(nèi)外相關(guān)性；溶解度。
引言
1995年，生物藥劑學(xué)藥物分類系統(tǒng)（BCS）的引入，為描述藥物的生物藥劑學(xué)行為提供了一種簡單的方法。溶解性和滲透性是其主要參數(shù)之一，它們決定了藥物吸收的劑量，從而決定了其生物利用度。此處溶解度是指水溶性。監(jiān)管指南根據(jù)活性成分（API）在水中的溶解度對其進行分類。然而，人體胃腸道的生理結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，會對藥物的體內(nèi)溶解度產(chǎn)生很大影響。在過去的幾十年里，為了更好地預(yù)測藥物的體內(nèi)溶解度，引入了生理相關(guān)介質(zhì)和緩沖液。同樣，溶出度方法最初是作為質(zhì)量控制方法開發(fā)的，與體內(nèi)的相關(guān)性不高，有時甚至沒有相關(guān)性。然而，現(xiàn)今的監(jiān)管機構(gòu)希望看到更多的體內(nèi)相關(guān)的溶出度規(guī)范和有區(qū)分力的溶出度方法，可以檢測到藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化。只有利用BCS的基本原理以及體內(nèi)相關(guān)檢測和預(yù)測才能以質(zhì)量源于設(shè)計的方式開發(fā)產(chǎn)品。這突出了BCS監(jiān)管分類和基于預(yù)測API體內(nèi)行為/體內(nèi)溶解所需的BCS原理的科學(xué)機制信息之間的差距。
本綜述的目的是總結(jié)溶解度和溶出度介質(zhì)的演變，以及如何將其用于現(xiàn)代藥物開發(fā)。其文獻檢索是在2014年9月使用四個數(shù)據(jù)庫進行的，分別為ISI Web of Science、SciFinder、Scopus和Google Scholar。經(jīng)過仔細篩選，除了科學(xué)期刊上發(fā)表的原始研究外，還有報告、學(xué)位論文和會議投稿，檢索時沒有日期或語言限制。隨后在2016年7月進行了檢索更新。關(guān)鍵詞如下：BCS、生理相關(guān)介質(zhì)、溶解度、空腹?fàn)顟B(tài)、進食狀態(tài)、藥物溶解性、固有溶解性、模擬腸液、模擬胃液、緩沖溶解介質(zhì)、表觀溶解度和溶解速率。本綜述共納入51項研究，其中一些同時使用了搖瓶法和溶出度測試法，而46項僅使用搖瓶法，20項僅使用了溶出度測試法。
將每種介質(zhì)組成及藥物溶解度數(shù)據(jù)制成表格。介質(zhì)組成的相關(guān)信息摘自官方指南：歐洲藥品管理局（EMA）、食品和藥物管理局（FDA）、加拿大衛(wèi)生部、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）以及巴西、歐洲和美國藥典。
水中的溶解度
從生物藥劑學(xué)角度，水溶性是藥物的一個重要的理化性質(zhì)。溶解度是指在恒定溫度和壓力下溶解到溶劑中以達到飽和溶液的藥物的量。溶解度以溶解在一定體積或質(zhì)量的溶劑中的溶質(zhì)的最大體積或質(zhì)量表示（1）。
Higuchi和Connors（2）提出的搖瓶法目前被廣泛用于藥物溶解度測定。它測定了藥物達到平衡后的熱力學(xué)溶解度。在特定溫度下將過量的藥物溶解到特定的介質(zhì)中。根據(jù)溶解速率和攪拌類型，可在數(shù)小時或數(shù)幾天達到平衡。平衡階段，藥物和飽和溶液可通過過濾或離心分離（3）。
美國藥典（USP）用更通俗的術(shù)語來描述溶解度，并將其定義為溶解1份重量固體或1份體積液體所需的溶劑的體積份數(shù)（4），如補充材料1中所述。
USP所描述的水溶性通常指室溫下水中的參考溶解度。大多情況下，介質(zhì)的pH和成分會影響藥物溶解度。如pH依賴性官能團可被電離，對溶解度影響很大（5）。
因此，水中溶解度并不代表胃腸道溶解度，特別是對于親脂性和難溶性的藥物。
水
文獻表明，不同等級的水用作測定藥物溶解度的介質(zhì)：雙蒸餾水（6-8）；雙去離子水（9），Milli-Q®純化水（10），18.2MΩ.cm/ 0. 22μm（11）；Milli-Q®超純水，電導(dǎo)率小于0.1μS c m（12，13）；超純水Elix® Millipore（14）；蒸餾水（5，15-21）去離子水（22-26）；蒸餾、去離子和過濾水（27）；純凈水（28-36）；去礦物質(zhì)水（37）。51項研究中19項（37%）未規(guī)定水的類型（38-56）。
如果用于質(zhì)量控制分析的分析級水沒有具體的藥典要求，它仍須滿足USP純凈水定義的要求。USP在其總章1231（4）中列出了以下水：蒸餾水、新鮮蒸餾水、去離子水、新鮮去離子水、去離子蒸餾水、過濾水、高純水、無氨水、無二氧化碳水、無氨和二氧化碳水、脫氣水、新近煮沸的水、無氧水、細菌內(nèi)毒素檢測用水、無有機水、無鉛水、無氯水和熱水。這些水中的每一種都具有特定檢測所需的特定屬性。如脫氣水不影響藥品的溶解度，但改變藥品的溶出率。在USP性能驗證測試時，如果溶出介質(zhì)未充分脫氣，氣泡會附著在潑尼松片的粉末和原料顆粒上，使其漂浮在介質(zhì)中，槳下發(fā)生的堆積較少，這增加了溶出率，測試可能不符合溶出規(guī)范。
緩沖液
該文獻綜述發(fā)現(xiàn)，32.6%將pH5.8-8.0的磷酸鹽緩沖液作為搖瓶法的介質(zhì)（46項研究中的15項）（8,11,19,31,32,37,41-43,45,46,48,51,57,58），40.0%將其作為溶出介質(zhì)（20項研究中的8項）（10,11,22,24,51-53,56）。醋酸鹽緩沖液的使用頻率較低，46項研究中有4項（8.7%）（41,42,45,49）將其作為搖瓶法的介質(zhì)，20項研究中有2項（10.0%）將其作為溶出介質(zhì)（52,56）。磷酸鹽和醋酸鹽緩沖液稱與生理液體有相似的滲透壓和離子強度，是測定溶解度的常用緩沖液（磷酸鹽緩沖液為27.3%，醋酸鹽緩沖液為9.1%）。
藥物的鹽溶解度不僅取決于藥物的濃度，還取決于反離子的濃度。緩沖液可以引入反離子，由于絡(luò)合物的溶解度較低，藥物可能會與之沉淀。另一方面，由于鹽析效應(yīng)，高濃度的反離子會降低鹽的溶解度。如Kambayashi所報道的，在中性或堿性溶液中，帶正電的堿性藥物會因pH的變化而以磷酸鹽的形式沉淀。Bergström報告了一組25種藥物的相似溶解度變化，并描述了在整個pH范圍內(nèi)觀察到的溶解度的變化很大。物質(zhì)的固有溶解度與不帶電和完全帶電的藥物種類和磷酸根離子有關(guān)（60）。Völgyi報道了鹽酸二丙諾啡、鹽酸可待因和磷酸鹽，以及鹽酸利多卡因和磷酸鹽的鹽溶度。在這項研究中，當(dāng)用鹽酸調(diào)節(jié)pH以降低緩沖液的pH時，除磷酸鹽離子，氯離子也引起了溶解度的變化（61）。
在這種條件下，藥物，特別是含有表面活性的藥物，可以形成二聚體、三聚體或更高級低聚物形式的膠束或自結(jié)合聚集體（62）。許多非甾體抗炎藥，如消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生，往往通過形成混合帶電膠束或膠束樣結(jié)構(gòu)而自結(jié)合（63）。在這樣的系統(tǒng)中，溶解度-pH曲線不能用Henderson-Hasselbalch方程（62）準確描述。Avdeef用pDISOL-X程序?qū)iguchi 在1953年（64）發(fā)表的數(shù)據(jù)進行重新評估發(fā)現(xiàn)，藥物分子的二聚體會導(dǎo)致Henderson-Hasselbalch方程的偏差。該方法是基于Volgyi發(fā)表的關(guān)于溶解度的預(yù)估，它與Henderson-Hasselbalch方程無關(guān)（19）。
本報告中，43項研究只有1項使用了改良Hank‘s緩沖液（10,48），是以碳酸氫鹽為基礎(chǔ)的緩沖液（表I），用于搖瓶法。Krebs緩沖液，一種以碳酸氫鹽為基礎(chǔ)的緩沖液，用于測定布洛芬的藥物溶解度（48），并作為美沙拉嗪包衣片的溶出介質(zhì)（65）。該緩沖液接近生理pH和滲透壓，常用于腸道吸收研究。Krebs緩沖液缺點是對儲存條件要求較高。需用5%的二氧化碳持續(xù)通氣，并在頂部加液體石蠟和/或用完全密封的裝置使緩沖液穩(wěn)定（65）。
表I.溶解度試驗中使用的磷酸鹽緩沖液（PB）和Hank緩沖液（改性碳酸氫鹽緩沖液）的組成
在pH 4.0-6.8范圍內(nèi)使用檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖體系的McIlvaine緩沖溶液（6.5%），46項研究中有3項用于搖瓶法（5,27,48），20項研究中有2項作為溶出介質(zhì)（10.0%）（5,27）。選擇馬來酸鹽（32）、Britton-Robinson通用型（19,25,39）和甘氨酸緩沖液（31）用于搖瓶法的比例分別為2.2%（46項研究中的1項）、6.5%（46項研究中的3項）和2.2%（46項研究中的1項）。
很明顯，溶解度測定有很多不同的緩沖液可選擇。是否可以將其中一種作為通用的首選介質(zhì)需要研究證明。磷酸鹽緩沖液是目前最常用的介質(zhì)，但其溶解能力不足，無法預(yù)測難溶性藥物的體內(nèi)溶解度（66,67）。
USP藥典介質(zhì)
根據(jù)FDA（68），含胃蛋白酶的模擬胃液（USP-SGF）和無酶緩沖液SGF（SGF空白）或含胰蛋白酶的模擬腸液（USP-SIF）和無酶緩沖液（SIF空白）較其他緩沖液更能反映胃和小腸的生理狀況。USP-SGF和USP-SIF的組成見補充材料2（4）。綜述發(fā)現(xiàn)，17.4%（46項研究中的8項）（13，15，17，21，26，40，41，49）和10.0%（20項研究中的2項）（13,17）使用SGF與搖瓶法進行溶出試驗，通常采用無酶緩沖液SGF進行。
Dressman等人（69）描述了空腹?fàn)顟B(tài)的模擬胃液，其含有牛黃膽酸鈉和卵磷脂可更好地模擬人類胃液成分。
這些介質(zhì)一般被稱為生理相關(guān)介質(zhì)，稍后將在消化道的腸段中討論。
在模擬腸液中，將pH由7.5改為USP25中要求的6.8(70)。若使用的pH大于7.5，應(yīng)提供科學(xué)的說明，因其超出了生理pH范圍 (9)。有些USP各論的pH為8.0甚至更高(71)。雙氯非那胺片、氯噻嗪片、依他尼片、甲基多巴和氯噻嗪片、利血平和氯噻嗪片以及熊去氧膽酸片，溶出介質(zhì)pH為8.0；康復(fù)龍片和格列本脲（微粉）片，溶出介質(zhì)pH為8.5；萘啶酸片，溶出介質(zhì)的pH為8.6；格列本脲（非微粉）片，溶出介質(zhì)的pH為9.5；而左旋甲狀腺素鈉片，溶出介質(zhì)的pH達10（71）。8.7%（或46項研究中的4項）（15,17,26,49）用SIF空白為溶出介質(zhì)，10.0%（20項研究中的2項）（17,24）用SIV空白為溶出介質(zhì)。
比較SIF空白和標準的pH6.8磷酸鹽緩沖液，如國際藥典（72）（表 II和表III），其組成可能存在差異。然而，正如Stippler等人所示，這些緩沖液具有類似的性質(zhì)，包括滲透壓、離子強度和緩沖容量（72）。在布洛芬、甲硝唑和吲哚美辛速釋固體口服制劑的溶出度試驗中，溶出介質(zhì)是可以互換的。研究認為，只有已知溶解度受陽離子影響的情況下，才需要關(guān)注這兩種陽離子相互取代。這與Almukainzi等人報告的結(jié)果一致(73)。使用鈉和鉀的緩沖液和SIF緩沖液使纖維素硬膠囊的崩解時間不同，從而導(dǎo)致不同的體外溶出行為。此外，Ropers等人（74）報告了鈉和鉀反離子對陰離子表面活性劑如烷基和十二烷基硫酸鹽的膠束形成的影響。據(jù)報道，反離子的結(jié)合以Na+>K+的順序減少。因此，使用鈉緩沖液而非鉀緩沖液可避免表面活性劑因反離子相互作用而沉淀。
表II. 空腹和進食狀態(tài)下模擬腸液的組成
FaSSIF空腹?fàn)顟B(tài)模擬腸液，F(xiàn)aSSIF-V2空腹?fàn)顟B(tài)模擬腸液（第二代），F(xiàn)eSSIF進食狀態(tài)模擬腸液，F(xiàn)eSSIF-V2進食狀態(tài)模擬第三版腸液（第二代）
表III.生理相關(guān)介質(zhì)和含水緩沖液在藥物溶解度方面的性能比較
本報告顯示，pH6.8的磷酸鹽緩沖液是溶出研究中最常用的介質(zhì)（35.0%）。含水緩沖液和藥典介質(zhì)模擬了胃或小腸中典型的pH、離子強度和滲透壓。它們并不代表胃腸道（GI）生理條件的所有情況（如粘度、表面張力）（75），通常只能提供與體內(nèi)數(shù)據(jù)的后驗相關(guān)性（76）。此外，磷酸鹽緩沖液不能在生物豁免中區(qū)分托拉塞米產(chǎn)品間的差異，根據(jù)BCS分類，托拉塞米是BCS I類藥物。在這種情況下，pH5.0介質(zhì)具有更好的區(qū)分力，優(yōu)于FDA推薦的介質(zhì)（75）。
最近，Krieg等人（77）比較了碳酸鹽緩沖液和磷酸鹽緩沖液。其結(jié)果將在碳酸氫鹽緩沖液中詳細討論。他們指出，緩沖液的濃度是體內(nèi)的相關(guān)性重要的因素。此外，上述介質(zhì)不能模擬食物對藥物釋放的影響。因此，開發(fā)適用于空腹和進食狀態(tài)的檢測介質(zhì)和方法來模擬特定的生理條件是顯而易見的。
藥物膠束增溶作用
膠束體系可以提高難溶性藥物的溶解度并增加其生物利用度（78）。Zangenberg等人（79）開發(fā)了一個動態(tài)脂肪分解模型，其中甘油三酯的水解速度由加入的鈣離子控制。這個模型模擬了進食狀態(tài)脂類在體內(nèi)消化和吸收過程。
他們觀察到普羅布考和達那唑在脂解過程中的不同溶出曲線，并將其與親脂性聯(lián)系起來。普羅布考的log P超過10，達那唑的log P為4.5（79）。普羅布考在水中的溶解度取決于其在親脂相和親水相之間的分配。達那唑的溶出度取決于水的增溶能力。該模型提出并作為一種模擬進食狀態(tài)下，研究脂解過程中藥物從制劑中的溶出方法。
在最近的一項研究中，Ottaviani等人（80）研究了表面活性劑及其臨界膠體濃度（CMC）對藥物增溶關(guān)系。研究表明，在模擬空腹?fàn)顟B(tài)的腸液(FaSSIF)中，CMC比親脂性（LogD）能更好的預(yù)測藥物增溶情況。
Kaukonen等人（81）的比較了達那唑和其他四種模型藥物在空白緩沖液和不同甘油三酯組成的膠束中的溶解度。研究了消化酶對難溶性藥物（達那唑、灰黃霉素、地西泮、桂利嗪和鹵泛曲林）的增溶作用。補充材料3中列出的數(shù)據(jù)表明，與純膠束或緩沖液相比，當(dāng)甘油三酯被水解時，由單、雙和甘油三酯組成的混合膠束具有更高的增溶能力。據(jù)報道，其增溶能力灰黃霉素是10倍，地西泮是17倍，達那唑是178倍，桂利嗪是1600倍，而鹵泛曲林是10720倍。
這種消化緩沖體系可用來模擬脂質(zhì)與腸道環(huán)境對藥物溶解度的影響。然而，該體系仍然不能完全說明影響腸道溶解的因素。
生理相關(guān)介質(zhì)
在過去十年中，生理相關(guān)介質(zhì)被廣泛用于測定藥物溶解度和作為溶出介質(zhì)，尤其是對于BCS II類藥物（14項研究或25.0%）（8,9,13,22,27,33,35,42,44,45,47,51,54,55）以及BCS I類（4項研究或7.1%）（33,34,49,51）、III類（2或3.6%）（33,51）和IV類藥物（2或3.6%）（33，51）。如上所述，生理相關(guān)介質(zhì)通常含有可能存在于人體胃腸道中的成分，例如膽鹽和卵磷脂，旨在模擬胃腸道特定部分的生理條件。因此，在這些介質(zhì)中，pH、滲透壓和表面張力與生理值相似（75）。
1986年到1990年，Macheras和Koupparis等人研究了生理相關(guān)介質(zhì)的前體（82,83,84,85,86）。他們用牛奶評估了藥物產(chǎn)品的溶出情況。1986年，Macheras、Koupparis和Tsaporonis研究了呋喃妥因、吡羅昔康、吲哚美辛、潑尼松龍、地西泮、雙香豆素和灰黃霉素。該介質(zhì)的使用旨在模擬進食狀態(tài)的條件。Galia等人發(fā)表了第一代生理相關(guān)介質(zhì)FaSSIF和FeSSIF（進食狀態(tài)模擬腸道）（87）。這些作者于與Machera，Koupparis和Tsaprounis類似，評估了對乙酰氨基酚在牛奶中的溶出情況，證實了先前發(fā)表的研究結(jié)果。生理相關(guān)介質(zhì)FaSSIF和FeSSIF后來更新，現(xiàn)在被稱為FaSSIF-V2和FeSSIF-V2。FaSSIF與FaSSIF-V2之間的主要區(qū)別在于FaSSIF-V2中卵磷脂的含量比FaSSIF少（88）。FeSSIF和FeSSIF-V2的區(qū)別在于，第二代介質(zhì)包括兩種消化組分：單油酸甘油酯和油酸鈉。眾所周知，這兩種物質(zhì)都能提高難溶藥物的溶解度和溶出度。表II顯示了不同代的FaSSIF和FeSSIF的組成（87）。
與水相比，在FaSSIF-V2中，電離和親脂性對藥物的增溶起著重要作用。強堿性藥物在FaSSIF-V2中的溶解度增加，可能是由于與負電荷介質(zhì)具有良好靜電相互作用。電離的酸性藥物在FaSSIF-V2中的溶解度沒有增加（32）。
使用FaSSIF或FaSSIF-V2測定了甲芬那酸、酮康唑和撲熱息痛，以及美托洛爾和達那唑等代表性酸性、堿性和中性化合物的溶解度。對于堿性和中性藥物，F(xiàn)aSSIF-V2對藥物的增溶作用低于FaSSIF。對于在腸道中電離的酸性藥物，pH起著更重要的作用。FaSSIF和FaSSIF-V2，這兩種空腹?fàn)顟B(tài)介質(zhì)的使用為測定藥物溶解度提供了更廣泛的空間。市售FaSSIF-V2與文獻（88）中描述的用二氯甲烷制備的FaSSIF-V2的結(jié)果相同。
研究表明，由于難溶藥物的潤濕和/或膠束增溶作用增強(26，32，55，89-91)，藥物生理相關(guān)介質(zhì)中的溶解度比在水中更高(表III)。Yazdanian及其合作者（2004年）研究了非甾體抗炎藥（NSAID），結(jié)果表明，當(dāng)用FeSSIF和FaSSIF代替緩沖液0.1 N HCl（pH 1.2）、0.02 M檸檬酸（pH 5.0）和0.02 M Na2HPO4以及0.02 M NaH2PO4（pH 7.4）時，藥物溶解度增加（90）。Rinaki等人開發(fā)了動態(tài)腸道吸收模型，并表明生理相關(guān)介質(zhì)中的溶解度數(shù)據(jù)可用于處方開發(fā)階段的指導(dǎo)（92）。
Wei和Löbenberg（55）及Okumu等人（89）的研究表明，卵磷脂和膽鹽的純度影響藥物溶解度，如格列本脲（補充材料4）和孟魯司特鈉（補充材料5）（55，89）。當(dāng)卵磷脂和膽鹽的純度較低時，格列本脲的溶解度較高，而當(dāng)使用95%以上的卵磷脂和?；悄懰徕c時，孟魯司特鈉的溶解度較高。
最近，F(xiàn)uchs和Dressman（2014）（93）對生理相關(guān)介質(zhì)和人體腸液（HIF）的組成和理化性質(zhì)進行了綜述。報告指出，必須考慮用于組成生理相關(guān)介質(zhì)的磷脂和膽鹽的類型。作者建議應(yīng)加入游離脂肪酸作為卵磷脂的脂肪分解產(chǎn)物。加入低濃度的膽固醇也可以。
Khoshakhlagh等人（94）發(fā)表了此類媒體的一個例子。他們的結(jié)論是，在FaSSIF中加入膽固醇會產(chǎn)生生理適應(yīng)的模型流體FaSSIF-C，增加了難溶性藥物的溶解度。FaSSIF-C的成分可根據(jù)性別調(diào)整。
目前，有許多生理相關(guān)介質(zhì)可代表胃腸道的不同部分。其范圍從胃到結(jié)腸。
將空腹和進食狀態(tài)的模擬胃液作為生理相關(guān)介質(zhì)，模擬藥物的溶出行為，使藥物在進食或不進食時均可在胃內(nèi)溶解。這些介質(zhì)的組成見表IV（95）。
表IV. 空腹和進食狀態(tài)下的模擬胃液
Fotaki等人（96）和Chen等人（97）發(fā)表了模擬結(jié)腸液（SCoF）的研究（表V）。區(qū)別在于緩沖體系。SCoF1采用磷酸鹽緩沖液，而SCoF2采用乙酸緩沖液。
表V. 模擬結(jié)腸液1（SCoF1）和模擬結(jié)腸液2（SCoF2）的組成
最近一項研究，比較了17種模型藥物（補充材料6）在模擬生理相關(guān)介質(zhì)和真實人體腸道液體中的溶解度。該研究分別比較了空腹HIF，進食狀態(tài)含空白FaSSIF和FeSSIF的人體腸液(HIF)，F(xiàn)aSSIF和FeSSIF（33）。用粗(劣質(zhì))牛磺膽酸鹽制備FaSSIF和FeSSIF。比較表明，模擬介質(zhì)是用于腸道溶解度評估的生理相關(guān)介質(zhì)，在評估難溶性藥物時，與簡單緩沖液相比，模擬介質(zhì)可更好的評估。他們還在磷酸鹽緩沖液中測試了不同濃度的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS）。相關(guān)性不如FaSSIF和FeSSIF（33）。
目前的文獻綜述中，56項研究中有12項研究使用了生理相關(guān)介質(zhì)（21.4%）。選擇的生理相關(guān)介質(zhì)如下：FaSSIF（21，29，30，33，36，40，44，48，54，57）；FeSSIF（21、29、33、40、48、54）；空腹和進食HIF（33）；LQ FaSSIF（55）；以及FaSSIF-V2（32）。
其他研究，與模擬胃液相比，使用含有不同脂肪含量、蛋白質(zhì)、碳水化合物和氨基酸的牛奶為介質(zhì)模擬消化的食物，并添加膽汁成分，以提高伊曲康唑溶解度（26）。
正如所見，不同的生理相關(guān)介質(zhì)可用于評估藥物在胃腸道不同部分的溶解度。然而，它們的純度和批次間的一致性存在差異。高純度的膽鹽價格昂貴。此外，由于其復(fù)雜的組成，處理耗時較長和步驟復(fù)雜，對分析構(gòu)成了挑戰(zhàn)（98）。然而，生理相關(guān)介質(zhì)似乎是評估難溶藥物體內(nèi)溶解度和體內(nèi)釋放行為的最佳起點。
藥物溶出度
1897年，Noyes和Whitney發(fā)現(xiàn)，固體物質(zhì)在其自身溶液中的溶解程度與該溶液的濃度和飽和溶液的濃度之差成正比（99）。如今，溶出度測試被用于藥品性能測試，以確定藥物從某個劑量（如片劑）中釋放的速度和程度。因此，介質(zhì)的選擇必須以科學(xué)知識和經(jīng)驗為基礎(chǔ)（100）。在這篇綜述中，我們重點介紹溶出度測試中的介質(zhì)演變。
水
根據(jù)USP第711章(101)，當(dāng)以純水作為溶出介質(zhì)而不用作溶劑來測定藥物溶解度時，需要對其進行處理以減少溶解的空氣。USP第1092章（102）中提到了脫氧水，建議的脫氧方法包括將溶出介質(zhì)加熱到41℃，然后通過0.45μm微孔濾膜真空過濾，并在保持真空的同時用力攪拌濾液。該綜述顯示，20項研究中的6項（9,14,16,22,23,34）以水為溶出介質(zhì)。只有1項研究提到了脫氣（14）。
水作為溶出介質(zhì)有一些缺點。例如，由于原料或輔料的影響，其性質(zhì)在試驗過程中會發(fā)生變化。此外，水不能為難溶藥物提供漏槽條件。漏槽條件定義為獲得被測藥物劑量的飽和溶液所需體積的至少三倍（103）。制藥行業(yè)，溶出度測定歷來被用作批間藥物釋放的質(zhì)量控制方法和評估不同處方的開發(fā)工具（104）。
碳酸氫鹽緩沖液
最近，由于碳酸氫鹽緩沖液與生理緩沖體系的相似性，碳酸氫鹽緩沖液的使用引起了人們的興趣。所用的pH6.8生理性碳酸氫鹽緩沖液由Hank’s緩沖液衍生和改性而來，可以區(qū)分片劑的腸溶包衣。與藥典磷酸鹽緩沖液中快速的體外釋放相比，碳酸鹽緩沖液可區(qū)分不同包衣材料之間藥物釋放的顯著差異，這與崩解結(jié)果相關(guān)（105）。
Varum等人（106）引入了一種碳酸氫鹽緩沖液，它是基于Hank’s的緩沖液。pH 5.6的緩沖液很不穩(wěn)定，必須由Auto pH™系統(tǒng)來維持。該緩沖液是模仿近端小腸的條件。研究表明，該緩沖液可預(yù)測不同包衣制劑的體外溶出行為，而磷酸鹽緩沖液則不能（補充材料7）。
同樣，美沙拉嗪腸溶片的溶出行為表明，與藥典磷酸鹽緩沖液相比，碳酸氫鹽緩沖液可以提高預(yù)測能力（107）。Boni等人（108）強調(diào)，碳酸氫鹽緩沖液必須是新制備的，才能產(chǎn)生可重復(fù)的溶出曲線。這可能是由于碳酸氫鹽和碳酸的濃度、溶出和溶解的二氧化碳量以及環(huán)境中的二氧化碳分壓之間復(fù)雜而動態(tài)的相互作用。這些性質(zhì)可在生理范圍內(nèi)模擬管腔內(nèi)pH的動態(tài)變化。這通過單個實驗完成，不需要通過自動系統(tǒng)改變?nèi)芤旱碾x子強度（109）。
如前所述，Krieg等人（77）比較了碳酸鹽和磷酸鹽緩沖液及其對弱酸和弱堿體外溶出的相關(guān)性。得出結(jié)論：可能低濃度磷酸鹽緩沖液（1-25mM）往往更具生理學(xué)意義，更好地模擬碳酸氫鹽緩沖液對弱酸性藥物溶出的影響。弱堿藥物需要極低的磷酸鹽緩沖液濃度（<2 mM）來模擬生理相關(guān)的碳酸氫鹽緩沖液。他們指出，目前使用的磷酸鹽緩沖液的鹽濃度太高，與體內(nèi)存在的碳酸鹽緩沖強度不相關(guān)。作者建議遵循低緩沖濃度，以更好地了解磷酸鹽緩沖強度對溶出的影響。
生理相關(guān)介質(zhì)
生理相關(guān)介質(zhì)不僅用于確定藥物的溶解度，還用于進行溶出度試驗。然而，其性質(zhì)、價格和成分的可變性使其不能用作常規(guī)質(zhì)量控制介質(zhì)。研究表明，與其他介質(zhì)相比，用生理相關(guān)介質(zhì)對難溶性藥物進行溶出試驗似乎能夠更好地模擬體內(nèi)溶出度（55，85，110–112）。如果體外溶出度與體內(nèi)溶出度相關(guān)，則計算機模擬可能會使用溶出曲線作為藥代動力學(xué)模型的輸入函數(shù)。這首先應(yīng)該考慮建立體外/體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC）。Jantraid等人（110）發(fā)表了動態(tài)溶解條件和生理相關(guān)介質(zhì)與軟件應(yīng)用相結(jié)合的體內(nèi)外相關(guān)性的例子。他們用FaSSIF和FeSSIF確定了食物對雙氯芬酸鈉緩釋微丸的影響。此外，若使用流通池，吸收的劑量與溶解劑量之間的相關(guān)性更好。
Wei和Löbenberg（55）表明，生理相關(guān)介質(zhì)中pH動態(tài)變化會影響格列本脲片的溶出行為，將溶出數(shù)據(jù)用作模擬軟件的輸入函數(shù)時，得到了類似的結(jié)果。溶出度數(shù)據(jù)可用GasterPlus™軟件預(yù)測體內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)™, 該軟件使用先進的間隔吸收和轉(zhuǎn)運模型。Sunesen等人（111）使用生理相關(guān)介質(zhì)研究了達那唑在空腹和進食條件下的行為，發(fā)現(xiàn)使用流通池溶出法，可實現(xiàn)體內(nèi)外相關(guān)性。Okumo等人（89）表明，溶出介質(zhì)的動態(tài)pH變化引起了孟魯司特鈉片的釋放曲線的變化，將其用作GastroPlus軟件的輸入函數(shù)時，可預(yù)測體內(nèi)的藥代動力學(xué)。Fang等人（113）對動態(tài)溶出方案進行了微調(diào)，并將其應(yīng)用于食物效應(yīng)研究，作為早期藥物開發(fā)的篩選工具。
然而，F(xiàn)aSSIF和FeSSIF并不總是具有預(yù)測性。例如，這些介質(zhì)并未預(yù)測出灰黃霉素的吸收和體內(nèi)行為（54）。為了更好地模擬難溶藥物的體內(nèi)溶出行為，提出了一種新的體外釋放介質(zhì)MREVID2。與FaSSIF相比，該介質(zhì)中?；悄懰徕c和磷脂酰膽堿的含量高出7.5倍?；尹S霉素在FaSSIF中的最大藥物濃度為9.15μg/ml，是MREVID-2的3.8倍(35.42μg/m L)(54)。
表面活性劑
目前，像很多監(jiān)管機構(gòu)，如FDA 2015（114），要求產(chǎn)品規(guī)格注重臨床相關(guān)性，包括溶出規(guī)格。但由于生理相關(guān)介質(zhì)的性質(zhì)，它們在常規(guī)質(zhì)量控制中并不實用，必須考慮其他表面活性劑。表面活性劑的選擇和類型基于它們能促進藥物溶解，并增加體內(nèi)的可預(yù)測性。
表面活性劑的理化特性、介質(zhì)的離子強度和緩沖體系的性質(zhì)取決于研究的藥物類型，例如甲芬那酸。當(dāng)使用十二烷基硫酸鈉（SLS）時，該藥物的溶解度受離子強度變化的影響。而使用十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）則無影響。CTAB、SLS和聚山梨醇酯80是常用的陽離子、陰離子和非離子表面活性劑（表VI）（115）。
表VI. 溶出度測試中常用的表面活性劑
Crison等人（116）描述了用一個簡單的相加模型估算吡羅昔康(PX)的溶出度和溶解度的實驗，該模型考察了pH和表面活性劑SLS 0.5、1.0和2.0(w/v%)的影響。溶出速率與載藥膠束的擴散率成正比，膠束形成的任何變化都會影響溶出過程。藥物的總?cè)芙舛扔筛鹘M分的和決定，即Px、Px−和[Px]膠束。該模型能夠預(yù)測可電離的難溶性藥物的溶出度和溶解度隨pH和表面活性劑濃度的變化（5）。此外，還必須研究表面活性劑的純度，因為它對膠束的大小和載藥能力有很大影響，這會導(dǎo)致溶解度和溶出速率的變化（117）。
由此可見，表面活性劑的純度是獲得可重復(fù)結(jié)果的重要質(zhì)量屬性。通常，聚山梨醇酯80每分子含有約20個聚氧乙烯（POE）。然而，其合成過程不僅產(chǎn)生單酯，還產(chǎn)生一些副產(chǎn)物。對聚山梨醇酯80進行了反相高效液相色譜和質(zhì)譜分析，結(jié)果表明聚山梨醇酯80是一種含有POE基團的復(fù)雜的聚合物混合物。該表面活性劑不僅含有聚氧乙烯山梨醇單油酸酯（PSM），還含有許多POE中間體，如聚氧乙烯山梨醇（PS）、聚氧乙烯山梨醇二油酸酯（PSD）、聚氧乙烯山梨醇三油酸酯（PStri）和聚氧乙烯山梨醇四油酸酯（PSTetra）（118）。此外，脂肪酸組成為約70%的油酸和其他幾種脂肪酸，其純度也并不總是相同的。因此，應(yīng)考慮使用純度更高、成分控制更好的其他表面活性劑進行溶出度測試。
聚氧乙二醇十二烷基醚，商業(yè)上稱為Brij 35，在一些研究中用作溶出度測試的表面活性劑（95）。該表面活性劑的疏水段與聚山梨醇酯的疏水段具有相似的大小和結(jié)構(gòu)，但Brij 35具有非支化的親水PEO鏈，并只有一個單個長鏈脂肪酸。通過選擇（OE）基團的數(shù)量與碳氫鏈的長度，可找出溶出方法開發(fā)中表面活性劑性質(zhì)。避免使用聚山梨醇酯表面活性劑帶來的溶出不可重復(fù)性（119）。
在預(yù)測溶出測試中，表面活性劑組成的膠束模擬了小腸中的膽酸聚集體。表面活性劑促進了溶質(zhì)向溶劑的擴散和運輸。由于溶出是溶解性和擴散性的綜合效應(yīng)，當(dāng)使用不同的表面活性劑時，膠束大小將影響分子的溶出速率（120）。
生物藥劑學(xué)系統(tǒng)和溶解度的監(jiān)管觀點
生物藥劑學(xué)系統(tǒng)（BCS）確定特定藥物劑量在胃腸道pH范圍內(nèi)在250ml介質(zhì)中的溶解度。250ml是指口服給藥時同劑型服用的水的體積（121）。
BCS假設(shè)，如果某一劑量的藥物在生理pH范圍內(nèi)溶于250ml或更少的水中，該藥物是高度溶解的。給藥后，藥物將立即溶解（122，123）。
不同的FDA指導(dǎo)文件使用不同的pH范圍來確定藥物的溶解度：2000年的生物豁免指南確定了在37±1°C（124）下pH范圍為1–7.5時，最高劑量濃度在250 ml或更少的水性介質(zhì)中的溶解度，而1997年的CEDER指南使用pH1.0–8.0（69），2015年FDA關(guān)于含BCS 1類和3類藥物的速釋固體口服制劑的溶出測試和規(guī)范標準的指南草案使用pH范圍為1-6.8（113）。
其他全球指導(dǎo)文件，如巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）和加拿大衛(wèi)生部指導(dǎo)使用pH范圍為1.2-6.8（125，126）。多年來，該pH范圍被公認為最合適的pH范圍，最能反映胃腸道體內(nèi)情況?，F(xiàn)今不同指導(dǎo)文件使均用250ml介質(zhì)，但不幸的是，定義測試的劑量不同。
2000年FDA指南（124）和2015年指南草案（127）規(guī)定最高（劑量）規(guī)格在250 ml水中的溶解度（67，111，119，120）。EMA指南文件（128）、世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告（2015）（129）和加拿大衛(wèi)生部（126）要求也規(guī)定了最高單劑量給藥的溶解度，特定情況下，最高單劑量可以是250ml中的兩個或多個劑量單位（115）。這將許多藥物歸入“難溶性”藥物。
Sediq等人（130）使用新的劑量定義評估了27種藥物的劑量-溶解度比（D/S）（以體積ml表示）對BCS分類的影響。國際制藥聯(lián)合會（FIP）在2015年之前已出版了生物豁免專論，因此需要對某些藥物進行重新分類。FIP匯編目前包含40多個專論（131）。對其中22種藥物，標準的改變并沒有改變其BCS分類及生物豁免建議。然而，對于乙酰唑胺、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸維拉帕米、潑尼松龍和強的松等藥物，其最高單次給藥劑量如下：500mg（D/S=406ml）、20mg（D/S=472 ml）、240 mg（D/S=500 ml）、100 mg（D/S=412 ml）和100 mg（D/S=752 ml）。溶解劑量所需的體積大于250ml。這些結(jié)果改變了這些藥物的BCS分類，也改變了其生物豁免的資格。作者的結(jié)論是，對于接近溶解度極限（250ml）的藥物，需要逐案分析。使用EMA標準可能會將I類藥物的分類改為II類，將III類藥物的分類改為IV類，使其不符合生物豁免要求（130）。生物等效性研究通常不是比較最高給藥劑量，而是比較最大規(guī)格。
因此，Daousani和Macheras（132）建議在EMA的《產(chǎn)品特性摘要》（133）中推薦給藥的最高單次口服劑量。由于溶出動力學(xué)是劑量依賴的，所以溶出度要求（在指定時間內(nèi)溶解的百分比）可能與FDA和EMA使用的劑量概念不同（132）。作者認為，以實際使用的劑量進行溶出度試驗，以指導(dǎo)生物等效性研究的劑量選擇標準，在科學(xué)上是可以接受的。
2015年修改后的WHO標準（134）認為，最高單次治療劑量在37±1°C下，在pH為1.2–6.8的250 ml或更少的水介質(zhì)中可溶時，即為高溶性藥物。根據(jù)這份新報告，符合生物豁免的藥物必須以最高的上市規(guī)格進行體內(nèi)生物等效性研究。
另一方面，Yazdanian等人（90）認為，F(xiàn)DA對弱酸的溶解度標準過于嚴格，因為酸在胃中溶解度不高，但在腸道中溶解度很高，而腸道是藥物吸收的場所。根據(jù)其研究，采用pH 1.2-7.4的溶解度標準，18種酸性非甾體抗炎藥中的15種會被歸入2類化合物。僅采用pH7.4的溶解度標準，有15種藥物被歸為1類藥物。作者建議，根據(jù)BCS（90）對乙酸化合物進行分類時，pH溶解度范圍應(yīng)在5.0–7.4之間。這項研究的基本原理已納入2006年WHO的生物豁免指南（129），該指南允許對弱酸進行生物豁免。遺憾的是，這一點在2015年的指南中被刪除（134）。
溶解度標準是BCS對藥物進行分類的兩個參數(shù)之一。目前，根據(jù)WHO的基本藥物清單，阿莫西林是BCS I類藥物（135,136）。由于最高劑量標準，EMA將其列為BCS 2類藥物，而由于滲透性標準的不同，F(xiàn)DA將其列為BCS 4類藥物。
總的來說，BCS是一種口服生物利用度的科學(xué)方法，并作為一種科學(xué)風(fēng)險管理工具引入監(jiān)管科學(xué)，在某些條件下豁免生物等效性研究，如FDA SUPAC指南(137)首次所做的那樣。不幸的是，從那時起，不同的指南引入了不同的定義。如阿莫西林那樣，這給全球運營公司帶來更多的困惑。
正如所述，不同的指導(dǎo)文件之間有統(tǒng)一的空間，以便為全球藥物制定相同的BCS類別，因為溶解度不會因為在不同國家確定而改變。
最后的考慮
本文介紹了測定藥物溶出度的介質(zhì)和緩沖液的發(fā)展，以及預(yù)測溶出介質(zhì)的發(fā)展趨勢。作為生理相關(guān)介質(zhì)的潛在替代品的表面活性劑的類型必須仔細考慮。此時，沒有通用的介質(zhì)可以用來檢測藥物的溶解度或藥物在體內(nèi)的溶出行為。然而，為了優(yōu)化溶出介質(zhì)的體內(nèi)可預(yù)測性，已對其進行了許多改進。正確選擇溶出介質(zhì)來預(yù)測臨床相關(guān)劑型屬性仍然是在個案的基礎(chǔ)上進行。此外，溶出裝置也會對溶出度曲線的形狀產(chǎn)生影響；然而，這不是本次綜述的部分。雖然幾年前，為每個藥物分子建立體內(nèi)外相關(guān)性似乎是不可能的，但目前在介質(zhì)組成、溶出裝置設(shè)計和計算機模擬方面的所有發(fā)展都表明，這在未來是可能的。過去已經(jīng)發(fā)布了此類綜合軟件指導(dǎo)方法的例子（55,85,110,138）。然而，對體外和體內(nèi)溶出過程的精確機制理解對于制定臨床相關(guān)溶出規(guī)范并將體外溶出與臨床結(jié)果聯(lián)系起來至關(guān)重要。
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來源：溶出之家
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