中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘  要 / Abstract

 

藥品上市許可持有人（MAH）與藥品生產(chǎn)者可以是不同主體，實行持證和生產(chǎn)分離管理，是MAH 制度的基本內(nèi)容。我國既往是實行持證和生產(chǎn)合一的管理制度，要求MAH 必須是該藥品的生產(chǎn)企業(yè)。隨著制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管科學的進步，持證和生產(chǎn)合一管理制度下生產(chǎn)設(shè)施重復(fù)建設(shè)、藥品主體責任落實不充分等問題日益突出，亟需建立和實施MAH 制度，以持續(xù)強化MAH 責任，合理調(diào)整實施持證和生產(chǎn)分離管理。本文著眼于行業(yè)需求反映突出的持證和生產(chǎn)問題，針對MAH 跨境持證和生產(chǎn)管理、境外MAH 的境內(nèi)代理人及其職責管理、MAH 與原料藥持證和生產(chǎn)管理3 個方面，分析當前監(jiān)管措施和行業(yè)需求，剖析監(jiān)管與需求之間的差異和難點，并針對這些差異和難點，對比分析了歐盟、美國、日本和我國的相關(guān)監(jiān)管措施及監(jiān)管特點、差異和成效，以期為完善我國MAH 制度提供參考與借鑒。

 

The marketing authorization holder (MAH) may or may not be the same as the drug manufacturer. The separation between the holder and the manufacturer is one of the essential aspects of the MAH system. Under the previous regulatory system in China, the holder-manufacturer-in-one restriction was implemented, requiring the MAH to hold the certificate of a drug product. With the development of the pharmaceutical industry and regulatory science, issues such as duplicate construction of production facilities and insufficient definition and enforcement of responsibilities of the drug holder under the holder-manufacturer-in-one system have become increasingly critical. It is necessary to establish the MAH system to strengthen the responsibilities of the MAH and the separation between the holder and the manufacturer. This article focuses on the key issues of certificate holding and product manufacturing reflected by industry demand, especially the current regulatory approaches and industry expectations on cross-border certificate holding and product manufacturing under an MAH. It also examines the foreign MAH-delegated local agent and its roles and responsibilities, as well as the relationship among the MAH, drug substance holder, and drug substance manufacturer. The gaps between supervision and demand, as well as challenges, are analyzed. To explore the reference for the implementation of China's MAH system, this article compares key points, differences, and performance of various regulatory measures in Europe, United States, Japan and China.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

藥品上市許可持有人；上市許可；生產(chǎn)許可；持證和生產(chǎn)

 

marketing authorization holder; marketing authorization; manufacturing authorization; certificate holding and product manufacturing

 

藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度是歐洲、美國、日本等國家和地區(qū)藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行做法[1]。盡管各國和地區(qū)的藥品監(jiān)管制度設(shè)計及實施有所不同，但歐盟、美國、日本藥品監(jiān)管均以MAH 承擔藥品全過程、全生命周期主體責任為基礎(chǔ)，持有藥品上市許可證明文件的權(quán)責與藥品生產(chǎn)許可下的藥品生產(chǎn)活動（以下簡稱持證和生產(chǎn)）可以由不同主體承擔，即實行持證和生產(chǎn)分離管理。在MAH 制度下，MAH 作為藥品質(zhì)量安全的責任主體，可優(yōu)化資源利用，將藥品生產(chǎn)交由自有生產(chǎn)場地或受托藥品生產(chǎn)企業(yè)完成，以提高新藥研發(fā)效率和保障上市藥品持續(xù)供應(yīng)。

 

我國既往要求MAH 必須是該藥品的生產(chǎn)企業(yè)，即持證和生產(chǎn)合一管理。在當時的行業(yè)狀況和監(jiān)管制度下，持證和生產(chǎn)合一是藥品質(zhì)量安全監(jiān)管的風險底線，即藥品生產(chǎn)企業(yè)具備一定的質(zhì)量管理體系、具有履行管理職能的人員組織基礎(chǔ)及可追責對象。但隨著制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，持證和生產(chǎn)合一管理下的生產(chǎn)重復(fù)建設(shè)問題日益凸顯。一方面制藥產(chǎn)能大量閑置，現(xiàn)有生產(chǎn)資源得不到充分利用；另一方面新藥研制企業(yè)又需為了自有生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備而重復(fù)建設(shè)，占用了大量資金和資源。同時，隨著藥品監(jiān)管科學的不斷進步，以藥品生產(chǎn)許可為風險底線的做法，也不足以充分落實藥品全過程、全生命周期主體責任。

 

為適應(yīng)藥品行業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管制度的完善，我國亟需建立實施MAH 制度，在持續(xù)強化MAH責任的同時，合理調(diào)整、實施持證和生產(chǎn)的分離管理。2015 年，《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》發(fā)布，決定在部分?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）開展MAH 制度試點工作[2]。經(jīng)過幾年的試點工作及相關(guān)經(jīng)驗的積累，2019 年新修訂的《藥品管理法》發(fā)布，我國全面實行MAH 制度[3]，并明確了MAH 可以自行生產(chǎn)也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。持證和生產(chǎn)分離管理，對鼓勵醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新，促進產(chǎn)業(yè)資源優(yōu)化配置，落實各方責任方面均起到積極的作用。

 

在處理持證和生產(chǎn)相互關(guān)系方面，我國MAH 制度的相關(guān)法律法規(guī)明確了在提交境內(nèi)生產(chǎn)藥品的上市許可申請、上市后生產(chǎn)場地變更的補充申請、上市后MAH 變更的補充申請時，申請人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證[4-5] ；明確了境內(nèi)MAH 和境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)均需獲得藥品生產(chǎn)許可證[6]。這些監(jiān)管措施的確定和調(diào)整充分考慮了與既往制度的銜接，理順了相關(guān)行政流程和行政許可要求。但仍存在涉及持證和生產(chǎn)的關(guān)鍵問題有待解決，包括跨境問題、多生產(chǎn)場地分段生產(chǎn)問題等，在此基礎(chǔ)上又產(chǎn)生了新的關(guān)鍵問題，例如境外MAH 的境內(nèi)代理問題、MAH 藥品生產(chǎn)許可證管理問題、MAH 與原料藥持證和生產(chǎn)管理問題等。在探索和研究上述問題的解決辦法時，其他國家和地區(qū)的成熟經(jīng)驗具有重要參考價值。本文就歐盟、美國、日本的相關(guān)經(jīng)驗對我國MAH 制度實施中涉及持證和生產(chǎn)的一些關(guān)鍵問題的啟示與借鑒進行了探討。

 

1、MAH 與藥品生產(chǎn)場地分屬境內(nèi)外的管理

 

我國全面實施MAH 后，MAH 可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，以實現(xiàn)持證和生產(chǎn)分離管理。但目前該分離管理僅適用于MAH 與藥品生產(chǎn)場地同屬境外或者同屬境內(nèi)的情形。當持證和生產(chǎn)分屬境內(nèi)外，即“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”或“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”時，現(xiàn)有制度中尚無可適用該情形的申報路徑。

 

我國對境內(nèi)生產(chǎn)藥品和境外生產(chǎn)藥品的監(jiān)管存在較多差異，本文進行了列舉，見表1。MAH和生產(chǎn)場地分屬境內(nèi)外時，會產(chǎn)生持證和生產(chǎn)的跨境交叉，而現(xiàn)有的監(jiān)管措施尚較難交叉適用。在現(xiàn)有的監(jiān)管框架下，除了境外生產(chǎn)的藥品待包裝制劑半成品在境內(nèi)生產(chǎn)場地分包裝按備案管理這一特殊情況外[7]，我國尚不接受其他情形的MAH 跨境持證和生產(chǎn)。

在歐盟、美國、日本的監(jiān)管制度下，MAH 持證要求不因藥品生產(chǎn)場地在境內(nèi)或境外而有所區(qū)別。本文對歐盟、美國、日本和我國的MAH 持證要求進行了比較，見表2。盡管在MAH 持證要求方面有差異，但歐盟、美國和日本接受跨境持證和生產(chǎn)，尤其是“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”情形。

 

總體而言，歐盟、美國、日本MAH 制度能夠接受跨境持證和生產(chǎn)，而不將其視為不受控的監(jiān)管風險，即基于其監(jiān)管體系能夠良好地落實MAH 主體責任，境外生產(chǎn)和境內(nèi)生產(chǎn)也都能夠受到嚴格的監(jiān)管，本文就其具體做法進行了介紹。

 

1. 歐盟

 

MAH 主體責任落實方面，在歐盟的成員國（ 以下簡稱成員國）境內(nèi)或境外生產(chǎn)的藥品，其MAH 都是成員國境內(nèi)的機構(gòu)，且無論藥品在成員國境外或者境內(nèi)生產(chǎn)，均要求MAH 授權(quán)符合歐盟資質(zhì)要求的質(zhì)量受權(quán)人（qualified person，QP） 負責藥品的上市放行[12]。生產(chǎn)監(jiān)管方面，成員國的藥品監(jiān)管部門應(yīng)確保本國轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)已獲得相應(yīng)生產(chǎn)許可（manufacturing authorisation）， 成員國之外生產(chǎn)的藥品則由MAH 向其所在成員國申請生產(chǎn)進口許可（manufacturing import authorisation，MIA），并受成員國監(jiān)管部門的GMP 監(jiān)管。歐盟的監(jiān)管措施與其監(jiān)管框架相適應(yīng)，充分利用歐盟委員會（European Commission，EC）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）和各成員國的監(jiān)管體系和資源。例如，EMA 和各成員國監(jiān)管部門對藥品上市及上市后監(jiān)管中，分別履職并采取相應(yīng)的監(jiān)管措施，以此控制藥品的全過程、全生命周期的監(jiān)管風險，見表3。

歐盟MAH 制度對我國具有一定的借鑒意義。例如， 規(guī)定MAH 必須是歐盟地區(qū)內(nèi)注冊的機構(gòu)，更有利于屬地MAH 承擔相關(guān)的主體責任，有利于責任界定，也有利于監(jiān)管部門對MAH 進行監(jiān)督的相互溝通。而歐盟監(jiān)管制度以各成員國的監(jiān)管體系及其相互協(xié)調(diào)為基礎(chǔ)，形成集中與分散并存的監(jiān)管機制。相較而言，我國省級藥品監(jiān)管部門在事權(quán)、資源、相互協(xié)調(diào)等方面尚顯不足，尤其在MAH 持證監(jiān)管和生產(chǎn)監(jiān)管方面，國家與省級之間、省級與省級之間的溝通和協(xié)調(diào)方面。可考慮部分借鑒歐盟的管理方式，加強省級藥品監(jiān)管部門的事權(quán)和職能，對跨境持證和生產(chǎn)的情形，建立國家藥品監(jiān)管部門集中管理、省級藥品監(jiān)管部門分散管理以實現(xiàn)相互支撐和協(xié)調(diào)。

 

2. 美國

 

在MAH 主體責任落實方面，美國的對應(yīng)主體一般稱為申請持有人（application holder）或證書持有人（license holder），美國《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）第355 條規(guī)定， 任何人均可提交有關(guān)任何藥品的上市申請。因此，美國境內(nèi)或境外的機構(gòu)均可成為MAH。在生產(chǎn)監(jiān)管方面，無論是境外還是境內(nèi)的生產(chǎn)場地，美國均實行生產(chǎn)設(shè)施登記制度（establishment registration）管理[14-15]，不頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證或GMP 證書。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在新藥上市許可審評期間，基于審評需求開展批準前檢查（pre-approval inspection，PAI 或者pre-license inspection，PLI）， 這些問題必須在批準申請之前解決。若未能通過PAI/PLI，或在檢查中發(fā)現(xiàn)不符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，將不予批準藥品上市許可申請。無論生產(chǎn)場地在美國境內(nèi)還是境外，F(xiàn)DA 均會對生產(chǎn)場地進行檢查。對于境外的生產(chǎn)設(shè)施，可由FDA 在境外國家和地區(qū)設(shè)立的辦公室工作人員（臨時工作人員或?qū)Ｂ毠ぷ魅藛T）進行檢查。此外，F(xiàn)DA 與歐盟、英國、瑞士等國家和地區(qū)達成互認協(xié)議（mutual recognition agreement，MRA），認可境外監(jiān)管部門就認可范圍內(nèi)的藥品開展的符合美國要求的檢查。目前，MRA 認可范圍不包括人用疫苗、人血液來源藥品、人血漿來源藥品、人組織器官來源藥品、先進治療藥品（advanced therapy medicinal products）、臨床試驗用藥等。此類藥品有待后續(xù)評估以決定是否擴展互認協(xié)議的認可范圍[16]。

 

與歐盟集中- 分散并存互補的機制不同，美國的MAH 制度是由FDA 統(tǒng)一集中管理，其良好實施的基礎(chǔ)是FDA 強大的全球監(jiān)管延伸能力，無論境內(nèi)還是境外的MAH 和生產(chǎn)場地均受FDA的監(jiān)管檢查，以確保監(jiān)管的風險可控。FDA 在境外設(shè)立檢查辦公室開展境外檢查工作以及與其他國家和地區(qū)達成檢查互認等舉措，對我國加強MAH 持證和生產(chǎn)的監(jiān)管也具有一定的借鑒意義。

 

3. 日本

 

日本監(jiān)管部門從企業(yè)責任體系、藥品有效性安全性、藥品生產(chǎn)方法和管理體系3 個方面，建立了多維度的藥品審查體系[17]。企業(yè)責任體系方面， 申請人擬成為MAH 時，需提出生產(chǎn)銷售從業(yè)許可申請并獲得相應(yīng)許可，以確保MAH 有能力管理藥品的質(zhì)量和上市后安全。藥品有效性安全性方面，除了對臨床試驗申請、上市許可申請的審評批準外， 藥品從研發(fā)到上市的過程中以可靠性保證即藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（good laboratory practice，GLP） 調(diào)查、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）調(diào)查、上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范（good post-marketing study practice，GPSP） 調(diào)查確認其申請資料的可靠性， 以符合性調(diào)查即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）、再生醫(yī)療等制品制造管理和質(zhì)量管理規(guī)范 (good gene, cellular，and tissue-based products manufacturing practice，GCTP) 確定藥品生產(chǎn)合規(guī)[18]。藥品生產(chǎn)方法和管理體系方面，申請人自有生產(chǎn)場地或者委托生產(chǎn)企業(yè)均需提出生產(chǎn)從業(yè)許可申請并獲得許可，境外生產(chǎn)場地還應(yīng)遞交境外生產(chǎn)企業(yè)認定申請；在藥品上市申請審評過程中還需提出GMP 符合性檢查申請并通過書面或現(xiàn)場檢查。

 

日本MAH 制度的建立和實施情況對我國有更多借鑒之處。以2005 年修訂實施的《藥事法》為指引，日本將監(jiān)管制度調(diào)整為生產(chǎn)許可與上市銷售許可分離管理，持證的MAH 不必是該藥品的生產(chǎn)企業(yè)，該歷程與我國正在經(jīng)歷的MAH 制度建立情形相似。日本多維度的審查體系和流程、藥品開發(fā)上市全程可靠性保證與符合性調(diào)查等措施，對我國基于已有監(jiān)管基礎(chǔ)建立完善MAH 制度具有較多可借鑒之處。

 

2、境外MAH 的境內(nèi)代理人及其職責管理

 

如前所述，我國尚不接受跨境持證和生產(chǎn)，即境外生產(chǎn)的藥品必須由境外MAH 持有，境內(nèi)生產(chǎn)的藥品必須由境內(nèi)MAH 持有。境外MAH 應(yīng)當指定境內(nèi)企業(yè)法人，作為境內(nèi)履行MAH 義務(wù)、承擔MAH 連帶責任的主體[3]。但該境內(nèi)企業(yè)法人（即境外MAH的境內(nèi)代理人）與持證和生產(chǎn)的關(guān)系尚不夠清晰，境外MAH 和境內(nèi)代理人在境內(nèi)和境外的主體責任和連帶責任尚不夠明確，這也是MAH 不能實施跨境持證和生產(chǎn)的另一限制因素。

 

在境外MAH 代理人承責履職方面，現(xiàn)有法律法規(guī)中明確規(guī)定由境外MAH 指定的境內(nèi)代理人負責的事務(wù)包括：①履行醫(yī)藥代表備案和管理責任[19] ；②履行年度報告義務(wù)[20] ；③代為填報短缺藥品生產(chǎn)供應(yīng)及停產(chǎn)報告信息，并在線提交至境內(nèi)代理人所在地省級藥品監(jiān)管部門[21] ；④按規(guī)定組織實施在境內(nèi)的藥品召回[22] ；⑤具體承擔進口藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、評價、風險控制等工作[23] ；⑥向進口口岸所在地省級藥品監(jiān)管部門報告進口疫苗在流通管理過程中發(fā)現(xiàn)的可能影響疫苗產(chǎn)品質(zhì)量的重大偏差或重大質(zhì)量問題[24] ；⑦辦理批簽發(fā)[25] ；⑧代為撰寫疫苗質(zhì)量年度報告[26] ；⑨協(xié)助藥品監(jiān)管部門開展對產(chǎn)品境外研制、生產(chǎn)場地的檢查和違法違規(guī)行為的查處等[11]。但對于境外MAH指定的境內(nèi)代理人準入資質(zhì)、指定程序、承責履職及其監(jiān)督管理等，我國尚未制定發(fā)布專門的監(jiān)管規(guī)章予以系統(tǒng)完整的規(guī)定。

 

與我國一樣， 歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)對境內(nèi)MAH均不設(shè)代理人，責任界定明確，即境內(nèi)MAH 是藥品全過程、全生命周期的單一責任主體。但在是否準許境外機構(gòu)作為MAH 以及其境內(nèi)代理人的管理方面，歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)各有不同規(guī)定，見表4。相較而言，我國與日本的監(jiān)管要求更為相似。

 

1. 歐盟

 

歐盟只接受在其成員國境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)成為MAH，不存在成員國境外MAH 的境內(nèi)代理人情形。值得關(guān)注的是，歐盟的MAH為單一主體，其規(guī)定若有歐盟成員國內(nèi)的多個申請人屬于相同母公司或集團，且這些申請人就相關(guān)藥品的市場投放已達成協(xié)議或開展協(xié)同行動的， 須視為同一MAH[27]。該項規(guī)定對我國處理集團公司下多個主體申請藥品上市情形的責任界定和監(jiān)督管理具有借鑒意義。

 

2. 美國

 

美國境外或境內(nèi)的任何人均可提交有關(guān)任何藥品的上市申請并成為該藥品的MAH。境外主體擔任MAH 時， 境外MAH 必須指定單一的境內(nèi)代理人（United States agent）， 作為主要和（或）默認聯(lián)系人負責與FDA 聯(lián)絡(luò)。值得關(guān)注的是， 該境內(nèi)代理人不承擔境外MAH 的連帶責任。MAH 對藥品負有第一責任，F(xiàn)DA 會審查MAH 的境內(nèi)代理人的相關(guān)責任，具體責任界定取決于境內(nèi)代理人與MAH 之間達成的協(xié)議規(guī)定的職責劃分。美國《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulation） 第21 條207.69 規(guī)定，境內(nèi)代理人必須在美國境內(nèi)居住或維持營業(yè)場所，不得是郵箱、答錄機或服務(wù)機構(gòu)，也不得是該代理人實際不在場的其他場所。代理人負責：①審查、傳播、傳遞信息和回應(yīng)FDA 與境外申請人的所有溝通，包括緊急溝通；②回答有關(guān)進口或提供進口到美國藥品的問題；③協(xié)助FDA 安排檢查；④如果FDA 無法直接或迅速聯(lián)系境外申請人，F(xiàn)DA 可能會要求其在美國的代理人提供信息和（或）文件，F(xiàn)DA 向美國代理人提供信息和（或）文件等同于向境外申請人提供相同的信息和（或）文件[28]。無論是境內(nèi)MAH還是境外MAH，都是其在美國上市藥品的單一責任主體。

 

在美國的制度下，一家境外MAH 與FDA 聯(lián)絡(luò)，指定單一境內(nèi)代理人是恰當合理的。但在我國MAH 制度要求下，境內(nèi)代理人負責履行MAH 上市藥品的各項義務(wù)，若是一家境外MAH 持有多款藥品且各藥品的市場準入環(huán)境、商業(yè)和經(jīng)營合作方式等差異巨大，則按有關(guān)法律法規(guī)及相關(guān)草案[29] 擬指定單一境內(nèi)代理人， 履行規(guī)定的責任可能存在困難。

 

3. 日本

 

無論生產(chǎn)場地在日本境外還是境內(nèi)，通常情況下，MAH 都應(yīng)為在日本境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)。特例情形下，非日本設(shè)立的機構(gòu)可成為境外特例MAH，則需指定日本境內(nèi)擁有同類藥品生產(chǎn)銷售許可證的指定代理MAH 實現(xiàn)藥品在日本的上市，并接受監(jiān)管部門的監(jiān)管，承擔藥品上市責任[13]。代理MAH 必須具備質(zhì)量管理和藥物警戒管理的人員、組織和履職履責能力，且不能委托給他人。日本的MAH 制度對境外MAH指定的境內(nèi)代理MAH 按照許可證管理，由境內(nèi)代理MAH 實際履行MAH 責任，最大程度確保藥品開發(fā)和上市相關(guān)責任由具有相應(yīng)資質(zhì)并受日本監(jiān)管部門完整監(jiān)管的境內(nèi)企業(yè)承擔，對我國建立完善境外MAH 的境內(nèi)代理人管理體系更具參考意義。

 

3、MAH 與原料藥的持證和生產(chǎn)管理

 

我國MAH 制度下，MAH 與原料藥持證和生產(chǎn)關(guān)系的問題也有待解決。在MAH 試點時，曾將原料藥納入MAH 試點范圍[30]，即原料藥注冊證書持有者可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。但隨著原料藥管理由注冊制度調(diào)整為登記及關(guān)聯(lián)審評審批制度，不再發(fā)放原料藥批準文號[31]，不再單獨受理原料藥注冊申請[32]，原料藥由持有相應(yīng)藥品生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)企業(yè)登記且不得委托生產(chǎn)[6]，意味著在原料藥的管理方面，持證（化學原料藥批準通知書）[4] 與生產(chǎn)不能分離。然而隨著專業(yè)化、分工化、跨地域資源協(xié)作整合的生產(chǎn)模式日趨發(fā)展成熟，與其他制造領(lǐng)域一樣，醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)ιa(chǎn)資源的靈活利用有強烈需求。相關(guān)企業(yè)也希望通過委托生產(chǎn)等方式，將產(chǎn)品生產(chǎn)活動分配于多個生產(chǎn)場地，以最大程度實現(xiàn)生產(chǎn)運營。

 

現(xiàn)行監(jiān)管措施下，若不能自產(chǎn)自供原料藥，則MAH 必須對外部供應(yīng)的原料藥質(zhì)量承擔責任[31]，但又不能持有該原料藥的行政許可，對于創(chuàng)新藥品的原料藥研制生產(chǎn)而言，管理困難和產(chǎn)權(quán)擔憂更為突出。雖然MAH 擁有原料藥的知識產(chǎn)權(quán)，但自產(chǎn)自供原料藥的資源投入大、研制進展慢、利用效率低，通常需要委托外部生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)原料藥。限于原料藥必須由原料藥生產(chǎn)企業(yè)登記和持有，MAH 只能通過協(xié)議與原料藥生產(chǎn)企業(yè)約定供應(yīng)等事項，存在較大的商業(yè)風險；并且不同于仿制藥品，創(chuàng)新藥品沒有更多可供選擇的原料藥商業(yè)供應(yīng)來源，持續(xù)供應(yīng)的風險更高；當MAH擬變更原料藥生產(chǎn)企業(yè)時，不但需要重新登記原料藥并等待原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)審評審批，也缺乏行政途徑收回由原先的生產(chǎn)企業(yè)持有的原料藥行政許可。因此，該領(lǐng)域迫切希望靈活利用外部生產(chǎn)資源生產(chǎn)原料藥的同時，MAH也能夠持有原料藥行政許可，以充分保護自身權(quán)益，降低風險。

 

現(xiàn)行制度下的另一較為突出問題，體現(xiàn)在原料藥登記持證范圍僅限于化學原料藥，而化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體、生物制品原料藥/ 原液沒有單獨登記持證的實施途徑。具體限制性要求體現(xiàn)為：①化學原料藥全部生產(chǎn)過程在同一生產(chǎn)場地完成；②化學藥品制劑全部生產(chǎn)過程在同一生產(chǎn)場地完成；③生物制品從原液至制劑的全部生產(chǎn)過程在同一生產(chǎn)場地完成。不能以委托生產(chǎn)方式將化學原料藥、化學藥品制劑、生物制品的各段生產(chǎn)分配于不同生產(chǎn)場地。

 

歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)未對化學原料藥采取單獨的行政許可，但有非強制的單獨管理方式。化學原料藥所有權(quán)人可以選擇相應(yīng)的單獨管理，也可以選擇由MAH 將化學原料藥資料納入藥品注冊資料中提交。本文總結(jié)了歐盟、美國、日本和我國對藥品分段生產(chǎn)以及原料藥等單獨管理的監(jiān)管情況，見表5?？梢钥闯觯瑲W盟、美國、日本的藥品注冊接受MAH 以委托生產(chǎn)方式將化學原料藥生產(chǎn)交由其他生產(chǎn)企業(yè)，并在藥品注冊資料中列明。此外，歐盟、美國、日本接受化學原料藥、化學藥品制劑、生物制品的各段生產(chǎn)分配于不同生產(chǎn)場地，并且美國和日本對化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體、生物制品原料藥/ 原液等也有單獨管理的方式。

 

1. 歐盟

 

在歐盟，化學原料藥的資料可以納入制劑的注冊資料中一并提交，也可以按照歐洲藥典適用性證書（certificate of suitability to monograph of European pharmacopoeia，CEP） 認證或按照活性物質(zhì)主文件（active substance master file，ASMF）注冊以形成原料藥資料的單獨管理；若化學原料藥涉及多個生產(chǎn)場地的分段生產(chǎn)，需在原料藥的資料中列明各中間體的所有生產(chǎn)場地。CEP 證書和ASMF 注冊均不適用于生物制品原液，歐盟的監(jiān)管體系也不對化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體、生物制品原料藥/ 原液進行單獨管理，由MAH 對藥品生產(chǎn)的全過程包括分段生產(chǎn)及其產(chǎn)物負責。

 

2. 美國

 

美國建立了藥物主文件（drug master file，DMF）制度，該制度的實施對象廣泛，化學原料藥、化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體等均納入DMF歸檔的范圍。值得注意的是，生物制品原料藥/ 原液等分段生產(chǎn)產(chǎn)物不在DMF 歸檔范圍內(nèi)。在特定情況下，不同MAH 的生產(chǎn)企業(yè)以合作生產(chǎn)的方式分段生產(chǎn)生物制品，則采取注冊批準制度進行管理。例如，甲公司生產(chǎn)的生物制品原料藥/ 原液、中間體用于乙公司的后續(xù)生產(chǎn)的，甲公司提出生物制品許可申請（biologic license application，BLA），獲得批準且在“適應(yīng)癥（indication）”項下注明“ 用于乙公司后續(xù)生產(chǎn)（for further manufacturing use）”，使之能用于乙公司的后續(xù)生產(chǎn)，并以此形成對生物制品分段生產(chǎn)產(chǎn)物的單獨管理[33]。

 

3. 日本

 

2005 年，日本《藥事法》修訂后，在引入和實施MAH 制度的同時，建立了日本的原料藥等登記制度[34]，該制度近似于歐盟ASMF 和美國DMF 的融合，整體上更趨近于DMF 管理，但其可登記范圍則相較美國DMF 更為廣泛。不僅可登記化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體、生物制品原料藥/ 原液（例如肝素鈉、胰島素、胰高血糖素、透明質(zhì)酸酶、依庫珠單抗等）[35]，還可登記生產(chǎn)再生醫(yī)療制品所用原材料（例如細胞、培養(yǎng)基、培養(yǎng)基添加物、細胞加工用物料等）。日本的原料藥等登記制度與美國DMF 制度都更多地從有利于保護物料供應(yīng)商的商業(yè)秘密角度，允許單獨/ 分段生產(chǎn)這些物料的供應(yīng)商將技術(shù)資料直接提供給監(jiān)管部門，用于支持使用該物料的藥品注冊申請。

 

由上可見，盡管歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)的原料藥管理方式有所不同，但均支持化學原料藥的委托生產(chǎn)，也支持化學原料藥、化學藥品制劑、生物制品的各段生產(chǎn)分配于不同生產(chǎn)場地。對分段生產(chǎn)的產(chǎn)物（化學原料藥中間體、化學藥品制劑中間體、生物制品原料藥/ 原液等）是否單獨管理，歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)有各自考慮和做法。鑒于我國已有對化學原料藥采取單獨管理（登記及關(guān)聯(lián)審評審批的行政許可）的經(jīng)驗和基礎(chǔ)，筆者認為美國和日本對分段生產(chǎn)產(chǎn)物單獨管理的措施更具借鑒意義，若能將單獨管理的范圍擴展到藥品分段生產(chǎn)的產(chǎn)物，對于降低監(jiān)管風險以及接受各種方式的藥品分段生產(chǎn)具有積極意義。

 

4、結(jié)    語

 

持證和生產(chǎn)問題，是制定和實施我國MAH 制度的初始動力之一，也是調(diào)整和完善MAH 制度的難點之一。推進持證（藥品上市許可）和生產(chǎn)（藥品生產(chǎn)許可）分離管理，需要在既有監(jiān)管基礎(chǔ)上，進一步解決境外生產(chǎn)藥品和境內(nèi)生產(chǎn)藥品的監(jiān)管差異，以適應(yīng)制藥行業(yè)全球化和監(jiān)管科學國際協(xié)調(diào)的發(fā)展需求；落實MAH的責任履職要求并采取對應(yīng)的監(jiān)管措施，以保障持證和生產(chǎn)分離管理下的藥品質(zhì)量安全；結(jié)合我國監(jiān)管特點例如化學原料藥按藥品管理等情形，充分實現(xiàn)持證和生產(chǎn)的分離管理。

 

通過對歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)監(jiān)管情況進行分析，對比各國和地區(qū)實現(xiàn)持證和生產(chǎn)分離管理的制度基礎(chǔ)、監(jiān)管歷程、具體措施及其成效，能為我國MAH 制度的持續(xù)完善和難點突破，提供具有借鑒意義的工作經(jīng)驗和研判依據(jù)。例如，在藥品MAH 持有藥品生產(chǎn)許可證方面，日本對MAH 的企業(yè)責任體系的生產(chǎn)銷售從業(yè)認證可能更具參考價值；在MAH 跨境持證和生產(chǎn)方面，歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)基于自身監(jiān)管基礎(chǔ)采取的不同措施，對我國探索與既有監(jiān)管基礎(chǔ)相適應(yīng)的做法提供了思路；在原料藥及分段生產(chǎn)產(chǎn)物的單獨管理方面，美國和日本的經(jīng)驗可為我國原料藥登記和關(guān)聯(lián)審評審批制度的拓展提供參考；在監(jiān)管事權(quán)劃分方面，歐盟集中程序下EMA 和各成員國藥品監(jiān)管部門的事權(quán)，對調(diào)整我國國家和省級藥品監(jiān)管事權(quán)更具探討意義。

 

歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)的MAH 制度，雖然都較好地處理了持證和生產(chǎn)分離管理等問題，但具體的解決措施做法各有不同。在充分調(diào)研借鑒其他國家和地區(qū)的成功經(jīng)驗同時，我國也需基于行業(yè)狀況和監(jiān)管特點，制定和實施最適合我國國情的MAH 制度，以保障公眾用藥安全。