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自2015年以來我國藥品審評審批制度改革不斷向縱深推進，逐步建立起與國際接軌的審評審批制度體系和工作程序[1]。隨著我國醫(yī)藥產業(yè)研發(fā)水平的提高，藥品審評審批工作更加注重問題和風險導向，審評審批工作質量和效率提升的特征愈發(fā)明顯。在此背景下，藥品注冊核查啟動工作從最初的“逢審必查”逐步過渡至“基于技術審評工作需要”和“基于風險”,實現(xiàn)了與國際先進監(jiān)管理念接軌[2]。為鞏固改革成果，2020年版《藥品注冊管理辦法》正式確立了在審評過程中基于風險啟動藥品注冊核查的工作模式[3]。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥品審評中心)圍繞審評審批制度改革要求，研究建立了基于審評需要和風險控制的核查啟動工作程序與標準，以適應我國醫(yī)藥產業(yè)快速發(fā)展的需求。本文基于我國監(jiān)管工作現(xiàn)狀和經驗，結合國外藥品監(jiān)管機構基于風險啟動藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(good clinical practice, GCP)檢查的情形和風險考慮因素，為科學評估藥品注冊臨床試驗現(xiàn)場核查風險、優(yōu)化核查啟動標準提供改進建議和參考。

1、 我國藥品注冊臨床試驗現(xiàn)場核查啟動模式

2020年版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定“藥品審評中心根據藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等，基于風險決定是否開展藥品注冊研制現(xiàn)場核查”[3]。“基于風險”的核查啟動模式是監(jiān)管機構根據當前產業(yè)發(fā)展實際，加之匹配有限注冊核查資源所采取的監(jiān)管方式。監(jiān)管力度與風險程度相適宜有利于提高注冊核查的針對性和效能，是藥品監(jiān)管科學研究成果在審評審批領域的一項重要應用。2021年12月，藥品審評中心基于《藥品注冊管理辦法》發(fā)布了配套文件《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》,對啟動藥物臨床試驗現(xiàn)場核查的風險等級判定原則進行了具體規(guī)定[4]。藥物本身的風險特征和藥物研究機構的合規(guī)情況是評估注冊核查風險的2個最關鍵因素，即綜合品種因素和研發(fā)生產主體合規(guī)因素。藥品審評中心將藥物臨床試驗現(xiàn)場啟動注冊核查的風險等級劃分為高、中、低3個等級，原則上以品種因素和研發(fā)生產主體合規(guī)因素風險情形較高者確定藥品注冊申請啟動注冊核查的風險等級。

藥品審評中心對不同風險等級的注冊申請按照不同比例啟動注冊核查，原則上高風險等級的注冊申請全部啟動核查，中、低風險等級的注冊申請啟動注冊核查的比例則根據注冊申請任務受理量、核查資源配置等情況動態(tài)調整和確定。按照《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》,在我國申請上市或通過補充申請形式遞交關鍵臨床試驗數(shù)據的創(chuàng)新藥、改良型新藥和生物制品均應接受上市前臨床試驗現(xiàn)場核查；對于關鍵多中心臨床試驗通常會因臨床試驗機構合規(guī)因素方面的考慮而啟動核查；評估為注冊核查中、低風險等級的化學藥仿制藥生物等效性試驗會按預設比例隨機抽選啟動核查。通常情況下，僅對關鍵支持性的臨床試驗研究啟動核查，如關鍵支持性的臨床試驗研究涉及多項，一般均會啟動注冊核查。

2、 國外藥品注冊GCP檢查的啟動因素概述

2.1 歐洲EMA對GCP檢查的啟動因素考慮

歐洲EMA于2013年開始實施基于風險的GCP檢查模式，以更加科學有效地利用檢查資源、提高檢查的針對性和效能。GCP檢查是臨床試驗監(jiān)管的重要手段，也是藥品上市的重要審評審批依據。檢查類型分為常規(guī)檢查和有因檢查，歐洲EMA通過文件公開了其啟動GCP檢查的考慮要點[5,6]。

常規(guī)檢查是指基于一系列風險因素隨機選擇一些申請進行檢查以實現(xiàn)對各種申報情形的監(jiān)管覆蓋。是否啟動檢查主要從申報資料的質量、產品類型、臨床試驗的參與方、臨床數(shù)據的情況、治療的領域及其目標人群來考慮。文件提及的重要風險因素有：① 文件缺失、資料前后不一致、同一申請人以往申報資料存在質量問題等申報資料質量差的注冊申請，如申報資料中缺少GCP聲明、稽查證書以及監(jiān)查過程的相關信息等。② 重組產品/單克隆抗體、細胞治療/基因治療、新化學實體、血液制品和孤兒藥等高風險產品的注冊申請。③ 臨床試驗參與方規(guī)模小、經驗不足、有重大商業(yè)變更、檢查歷史不明或存在重大缺陷以及申請人為非臨床試驗的申辦方等特殊情形的注冊申請。④ 涉及復雜的試驗方案、試驗設計的治療領域/適應證的注冊申請。⑤ 涉及兒童、危重和急診患者等目標人群的注冊申請。另外，還應綜合考慮臨床數(shù)據的類型(單一的關鍵性試驗、回顧性數(shù)據收集、案例分析、全球性研究、生物利用度/生物等效性研究等)、臨床終點的選擇以及臨床試驗開展的時間、國家或地域等因素。常規(guī)檢查通常會選擇關鍵性臨床試驗，如果關鍵性臨床試驗不止一項則需綜合考慮試驗的規(guī)模、試驗組織以及試驗設計的復雜性，如是否存在大量合同研究組織(CRO)、二級CRO和多個國家參加試驗等。

有因檢查通常是指歐洲EMA收到關鍵性臨床試驗資料后在審評過程中發(fā)起的檢查。其關注點有可能是實際發(fā)現(xiàn)的問題，也有可能是整個試驗或個別環(huán)節(jié)中存在具有潛在影響的GCP偏離。有因檢查的觸發(fā)風險因素主要包括倫理或受試者保護、研究者及研究管理、研究對象、結果評價以及研究計劃等幾個方面?？梢钥闯?，有因檢查考慮的風險因素與常規(guī)檢查存在部分重疊，但更多還是側重于技術審評過程中發(fā)現(xiàn)的具體問題。

2.2 美國FDA對GCP檢查的啟動因素考慮

美國FDA通過生物研究監(jiān)測項目(bioresearch monitoring program, BIMO)對臨床研究者、申辦方、CRO、倫理委員會以及生物樣本分析實驗室進行場地檢查，用于確保臨床試驗中受試者權益和安全得到保障，確認臨床試驗數(shù)據的可靠性[7]。雖然美國FDA沒有像歐洲EMA一樣對GCP檢查的啟動因素做較多公開，但從其發(fā)布的《基于風險的臨床試驗監(jiān)查方法》指導原則和問答指南中可以得到一些參考[8]。該指導原則強調申辦方應從試驗方案設計階段就評估臨床試驗的風險，并提供了需重點關注的臨床試驗風險因素，包括：① 試驗設計和終點指標。是否涉及復雜試驗設計，如適應性設計、分層設計、復合劑量遞增設計以及非盲設計等試驗。試驗終點是否具有較強主觀解釋性等。② 研究機構及研究者。關注研究者的研究經驗、研究機構承擔的工作量、研究機構的試驗條件、工作或監(jiān)查人員的離職率、研究協(xié)調員的經驗和資質、臨床研究者和申辦方合作的經驗等。③ 受試者。是否涉及臨床復雜的受試者群體，如患有嚴重疾病或易受到傷害，受試者是否會在多個地點收集數(shù)據。另外，受試者退出的情況也影響試驗指標的評價。④ 試驗藥物。是否為安全性風險高或者尚未有人用經驗的藥物。

2.3 英國藥品和健康產品局(Medicine and Health Product Regulatory Agency, MHRA)對GCP檢查的啟動因素考慮

MHRA從2009年開始實施基于風險的藥物GCP 檢查模式。檢查的范圍、頻率根據被檢查方遵守相關法律法規(guī)、GCP執(zhí)行水平而定。檢查頻次還根據臨床試驗和受試者的特點(如承擔的臨床試驗數(shù)量多、受試者數(shù)量多、受試者為弱勢人群等)和試驗用藥物(如生物制品和先進療法藥物)的風險進行調整。該模式鼓勵藥物臨床試驗相關機構(申辦者、CRO、研究者等)向MHRA 提交合規(guī)性報告，合規(guī)性報告的內容主要涉及機構在試驗中所承擔的職責、臨床試驗的類型和數(shù)量、受試者情況、藥物警戒信息等基本信息。MHRA通過對既往GCP 檢查情況、合規(guī)性報告、機構變更情況等合規(guī)信息進行綜合研判后確定該機構的風險等級。MHRA對合規(guī)性報告的填報不做強制要求，但不填報的機構將被提高風險等級[9]。

3、 可量化的檢查風險評估模型的探索

藥物臨床試驗啟動核查/檢查的最終風險等級應是不同風險因素累積疊加的結果，不應簡單理解為依據幾個指標的“是”或“否”即可做出是否啟動核查/檢查的決定。理想、科學細化的風險評估模型應當是可量化的，或至少能夠對風險范圍給出定性描述，能夠體現(xiàn)出風險因素的累積疊加甚至相互影響的最終效應。

本研究通過網站和文獻檢索，尚未發(fā)現(xiàn)國內外藥品監(jiān)管機構對啟動GCP檢查的風險評估模型進行公開，但在藥品生產質量管理規(guī)范(good manufacturing practice, GMP)檢查領域已有可量化的風險評估模型供參考。例如，美國FDA藥品審評與研究中心藥品質量辦公室于2018年發(fā)布了美國FDA基于風險的檢查場地選擇模型(site selection model, SSM)指南，該指南概述了美國FDA如何對藥品生產場地常規(guī)GMP檢查的優(yōu)先級進行排序[10]。美國FDA會在SSM中納入一系列風險因子，根據這些因子對場地賦予最終風險得分，得分較高的場地被檢查的頻率和力度都相應更高。這一模式取代了原先定期檢查(fixed minimum inspection interval)的做法。SSM風險因素的評分基于經驗證據或專家判斷，或者兩者結合。藥品質量辦公室通過征求商業(yè)伙伴的反饋和學界專家的評審意見，對風險模型予以持續(xù)改進。例如，美國FDA在SSM指南2023年修訂版中加入了生產場地的國家或地區(qū)作為風險考慮因素之一。SSM的更多細節(jié)未被公開。

歐洲EMA在2022年修訂版《歐盟檢查和信息交換程序匯編》中新提出了一種基于風險的藥品制造商檢查計劃模型，以規(guī)劃GMP檢查的優(yōu)先順序[11]。該模型對不同生產場地的風險評級從內在風險和合規(guī)風險兩方面入手，內在風險的評級又由場地關鍵性和產品復雜性兩方面因素等權重決定。通過對場地關鍵性、產品復雜性、合規(guī)風險分別賦予分值，按照預設規(guī)則經過風險矩陣計算生成最終的生產場地檢查風險評估矩陣。

4、 思考

基于風險啟動注冊核查是藥品監(jiān)管科學的重要組成部分，也是藥品審評審批制度改革的重要典型成果。我國藥品注冊臨床試驗現(xiàn)場核查基于風險啟動，在理念上已經與國際接軌，在風險因素的考慮方面也與藥品監(jiān)管發(fā)達國家類似[12]。核查啟動模式演變?yōu)?ldquo;基于風險”是藥品監(jiān)管主動適應產業(yè)發(fā)展的必然結果。當前，我國仍面臨著不斷增長的藥品注冊申請數(shù)量與有限的核查資源如何高效匹配的問題[13]。據統(tǒng)計，藥品審評中心于2021年和2022年分別啟動383和419件臨床試驗現(xiàn)場核查任務，高風險必查的任務占比達85%(328件)和89%(371件),這反映出GCP核查資源的利用已呈現(xiàn)出較為緊張的狀態(tài)。與此同時，藥物臨床試驗行業(yè)管理不嚴謹、不規(guī)范的現(xiàn)象值得高度警惕，一些臨床試驗機構和研究者承接項目過多，且部分研究者、申辦方及CRO履行臨床研究責任的意識和能力有待加強等。在上述背景下，進一步優(yōu)化藥品注冊臨床試驗核查啟動的風險評估模型及啟動標準[14],將有限的監(jiān)管資源更加精準科學地匹配到注冊環(huán)節(jié)不可控的風險，具有重要且急需的實際意義。結合國外藥品監(jiān)管機構啟動GCP檢查的風險考慮因素，本研究提出如下思考建議。

4.1 充分借鑒“風險管理”的理念與工具，加強核查啟動風險評估的全面性和深入性

風險管理被有效應用于很多商業(yè)及政務領域(包括制藥行業(yè)),其基本原則之一是風險管理的程度要與風險水平相適宜[15]。風險評估是風險管理體系中最開始和最根本的環(huán)節(jié)，包括風險識別、風險分析和風險評價3個子過程。風險評估通常可遵循一套定義風險問題、列舉風險因素、給風險因素定性定量、計算整體風險等級的流程以比較和確定風險優(yōu)先級。具體到GCP核查啟動的風險評估，可以將其理解為GCP注冊核查風險管理體系的起始環(huán)節(jié)，其重點難點在于如何列舉囊括藥品注冊臨床研究的各種關鍵風險因素并分析潛在危害程度和發(fā)生概率，以此賦予該因素與風險相匹配的權重。全面深入的風險評估是根本，科學簡明的權重賦值是關鍵。筆者認為，可以借鑒風險評估中的風險矩陣法、魚骨圖法、流程分析法等常用工具方法。風險評估不能只從理論出發(fā)，還必須結合核查發(fā)現(xiàn)的實際問題，要做好核查啟動工作“回頭看”,匯總分析GCP注冊核查中發(fā)現(xiàn)的典型問題、突出問題、共性問題，剖析問題與品種特點、臨床試驗特點、試驗參與方的內在相關性，以此強化對風險因素的識別、分析和評價。

4.2 在全面深入評估風險的基礎上，優(yōu)化提升核查啟動模型與標準

《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》中的GCP核查風險評估與啟動標準具有清晰簡明、易于操作、監(jiān)管嚴格的優(yōu)勢特點，但對于風險的分級仍不夠精細，模型的優(yōu)化提升是必然。目前的風險評估模型主要關注點是品種藥學風險(藥物創(chuàng)新程度)和機構合規(guī)風險(檢查歷史),筆者認為，可以嘗試再納入臨床試驗復雜性(試驗類型、試驗設計、受試者人群等)這一風險維度，并對風險因素賦予不同權重，用風險矩陣法將量化的品種藥學風險和臨床試驗復雜性風險相乘得到臨床試驗的內在風險，再將臨床試驗內在風險與機構合規(guī)風險相乘得到最終的核查啟動風險等級。另外，可嘗試根據既往檢查發(fā)現(xiàn)問題的嚴重程度、問題發(fā)生頻率、被檢查次數(shù)、是否存在明顯GCP質量體系缺陷、是否被要求整改等因素，用風險相加的算法對機構的合規(guī)風險等級進行更加細致的分層。

4.3 鼓勵藥物臨床試驗相關機構主動形成合規(guī)性報告并遞交監(jiān)管機構

此舉一方面可拓寬合規(guī)信息來源，利于監(jiān)管機構更加全面地掌握臨床試驗機構合規(guī)風險；另一方面可促進臨床試驗相關機構提升質量和合規(guī)意識，促進社會共治的局面形成。合規(guī)性報告可包括如下內容：① 機構基本信息、資質證明信息、人力資源信息。② 既往和目前開展研究項目的總體情況。③ 在本品種臨床研發(fā)中承擔的主要職責。④ 接受國內外藥品監(jiān)管機構核查檢查的情況。⑤ 對檢查發(fā)現(xiàn)問題的整改情況。⑥ GCP質量管理體系建設運行情況等。