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近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）公示文件表示，不予通過(guò)寧波健世科技經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換瓣膜LuX-Valve系統(tǒng)的注冊(cè)申請(qǐng)。

LuX-Valve是健世科技自主研發(fā)的，全球首款經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣瓣膜置換器械，曾備受青睞，被預(yù)言有望成為中國(guó)經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換市場(chǎng)的首款獲批產(chǎn)品，其第二代升級(jí)產(chǎn)品LuX-Valve Plus也廣受好評(píng)。

被寄予厚望的LuX-Valve（Plus）瓣膜

LuX-Valve瓣膜是健世科技主打的核心產(chǎn)品，專為重度三尖瓣返流及高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者設(shè)計(jì)。2019年1月，LuX-Valve獲國(guó)家藥監(jiān)局納入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查通道（即“綠色通道”），因此獲準(zhǔn)了快速審評(píng)審批資格。不僅如此，LuX-Valve瓣膜還被寫(xiě)入了《2021歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)瓣膜性心臟病管理指南》，并且榮獲多項(xiàng)國(guó)際大獎(jiǎng)。

圖源：美港股觀察社

2022年2月，公司完成了LuX-Valve確證性臨床試驗(yàn)6個(gè)月的隨訪，2022年8月完成1年的確證臨床試驗(yàn)隨訪。在當(dāng)時(shí)，LuX-Valve是第一款完成確證性臨床試驗(yàn)受試者入組的在研產(chǎn)品，因此業(yè)界都認(rèn)為L(zhǎng)uX-Valve可能會(huì)成為全球首批獲準(zhǔn)商業(yè)化的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換產(chǎn)品之一。

表現(xiàn)如此優(yōu)異的LuX-Valve瓣膜，究竟有哪些獨(dú)特的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)？LuX-Valve具有全球首創(chuàng)的“非徑向支撐力”和“室間隔錨定”設(shè)計(jì)，攻克了人工瓣膜難以固定在心腔內(nèi)的難題，擺脫了傳統(tǒng)徑向支撐力的固定理念，結(jié)合兩個(gè)“兔耳朵”形狀的夾持件結(jié)構(gòu)，使人工瓣膜的錨定更加穩(wěn)固。同時(shí)，配合自適應(yīng)編織環(huán)克服了三尖瓣反流患者瓣環(huán)易擴(kuò)張而引發(fā)的瓣周漏問(wèn)題，且對(duì)三尖瓣周圍自體組織無(wú)壓迫，有效避免術(shù)后傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。

LuX-Valve瓣膜系統(tǒng)

從手術(shù)技術(shù)層面分析，LuX-Valve同樣顯示出了顯著的優(yōu)勢(shì)。LuX-Valve操作簡(jiǎn)便，器械操作時(shí)間短，器械使用流暢度和容錯(cuò)率高，且瓣膜釋放過(guò)程中可實(shí)現(xiàn)回收；術(shù)中影像依賴程度低，簡(jiǎn)便的瓣葉夾持和錨定方式減少術(shù)中對(duì)超聲影像的依賴，使得術(shù)者能夠快速推進(jìn)手術(shù)進(jìn)程、降低患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；輸送器調(diào)彎性能好，術(shù)中可進(jìn)行五維調(diào)整，保證了人工瓣膜良好的同軸性，且能夠不受起搏器/植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器導(dǎo)線的影響。

LuX-Valve Plus系統(tǒng)是第二代創(chuàng)新型產(chǎn)品，與第一代相比其不僅延長(zhǎng)了輸送器，既能夠在水平方向進(jìn)行調(diào)彎，將瓣膜送至右心室，又可在垂直方向上調(diào)彎以調(diào)整瓣膜與瓣環(huán)的同軸性；轉(zhuǎn)動(dòng)旋轉(zhuǎn)控制按鈕，可控制瓣膜自身旋轉(zhuǎn)，有助于瓣膜錨定件與室間隔平行；具有較高精巧性的鞘輸送系統(tǒng)（33-F），可實(shí)現(xiàn)三平面運(yùn)動(dòng)同軸對(duì)準(zhǔn)和閥門(mén)方向調(diào)整，徑向力獨(dú)立錨定機(jī)制有助于確保瓣膜植入過(guò)程中的穩(wěn)定性和安全性。

LuX-Valve Plus瓣膜

LuX-Valve（Plus）確證性臨床試驗(yàn)

LuX-Valve確證性臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心的單臂研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院胡盛壽院士、潘湘斌教授為主要研究者團(tuán)隊(duì)，包括阜外醫(yī)院、安貞醫(yī)院等在內(nèi)的中國(guó)九家頂級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了該臨床試驗(yàn)。共納入126例重度三尖瓣反流患者，主要終點(diǎn)為術(shù)后一年累積全因死亡率。

1年隨訪數(shù)據(jù)顯示，99.1%的患者三尖瓣反流得到改善，94.4%的患者三尖瓣反流分級(jí)降至輕度及以下，75.7%的患者恢復(fù)至無(wú)/微量反流。一年全因死亡率為10.32%；Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或需要安裝永久性起搏器發(fā)生率僅為1.6%，卒中2.4%，肺梗塞和瓣膜支架斷裂發(fā)生率均為0。

LuX-Valve確證性臨床研究一年期結(jié)果顯示出該產(chǎn)品優(yōu)異的療效和安全性，顯著改善患者的三尖瓣反流癥狀，同時(shí)大幅提高患者術(shù)后的身體狀態(tài)和生活質(zhì)量。目前，第二代產(chǎn)品LuX-Valve Plus也已經(jīng)完成了NMPA確證性臨床試驗(yàn)（TRAVELⅡ）的1個(gè)月的隨訪工作，數(shù)據(jù)亦進(jìn)一步證實(shí)了該產(chǎn)品的優(yōu)異性能和治療效果。

TRAVELⅡ是一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂臨床試驗(yàn)，由葛均波院士作為PI，聯(lián)合中國(guó)15家醫(yī)院共同完成，最終納入96例患者。主要終點(diǎn)為術(shù)后30天復(fù)合事件發(fā)生率。

30天有效性結(jié)果顯示，100%患者三尖瓣反流降低至輕度及以下，97.81%患者顯示無(wú)/微量瓣周漏?；颊咝墓δ芎蜕钯|(zhì)量明顯改善。安全性方面，全因死亡率為1.08%，心梗、卒中、使用ECMO或IABP、危及生命的大出血事件等發(fā)生率均為0。

單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)或?yàn)槲催^(guò)審原因

這樣一款近乎完美的三尖瓣器械，為何沒(méi)能通過(guò)注冊(cè)審批？

2020年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心批準(zhǔn)健世科技開(kāi)展經(jīng)導(dǎo)管人工三尖瓣瓣膜臨床試驗(yàn)?？梢钥吹剑瑹o(wú)論是LuX-Valve還是LuX-Valve Plus，臨床試驗(yàn)均為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)分別設(shè)定為一年內(nèi)累計(jì)死亡率、術(shù)后30天復(fù)合事件發(fā)生率。

關(guān)于該產(chǎn)品注冊(cè)未獲通過(guò)的原因，有業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)：現(xiàn)在藥監(jiān)局要求所有三尖瓣產(chǎn)品都要和藥物進(jìn)行對(duì)照研究。

根據(jù)之前的報(bào)道，在近期一次面向投資者的專題交流會(huì)上，健世科技公司透露，LuX-Valve由于臨床試驗(yàn)中未設(shè)置對(duì)照組，未能通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的注冊(cè)審批。

健世科技發(fā)布公告，公司將繼續(xù)評(píng)估本次國(guó)家藥監(jiān)局決定的影響并推進(jìn)LuX-Valve系列產(chǎn)品的全球商業(yè)化進(jìn)程，包括但不限于盡快取得LuX-Valve Plus的國(guó)家藥監(jiān)局上市注冊(cè)批準(zhǔn)、推進(jìn)完成CECertificate注冊(cè)臨床試驗(yàn)與上市注冊(cè)批準(zhǔn)、推進(jìn)完成美國(guó)早期可行性臨床研究及后續(xù)臨床研究和上市注冊(cè)批準(zhǔn)。

單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，還能開(kāi)展嗎？

說(shuō)到單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心曾發(fā)布文件指出，隨機(jī)、設(shè)盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，應(yīng)當(dāng)被優(yōu)先考慮；單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)僅在有限條件下被允許，例如設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行。

顱內(nèi)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管不符合單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的基本原則，不能開(kāi)展單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)，建議選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前允許開(kāi)展單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)領(lǐng)域包括TAVR、退行性二尖瓣夾、ECMO，對(duì)冠狀動(dòng)脈沖擊波球囊的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求現(xiàn)在并不明確。賽禾醫(yī)療冠狀動(dòng)脈沖擊波球囊的注冊(cè)試驗(yàn)采用的是單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，產(chǎn)品已獲批，是我國(guó)首個(gè)獲批上市的冠脈沖擊波球囊產(chǎn)品。后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品是否仍能采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)猶未可知。